CN100358574C - 一种治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物及其制备方法与应用。该药物由下列组分按重量百分比组成：香附提取物20%～80%和干姜提取物20%～80%。该药物的制备方法，包括：将香附、干姜清洗干净，烘干，粉碎，超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，得到香附超临界提取物和干姜提取物；香附超临界提取物进一步采用分子蒸馏装置精制，得香附提取物；合并香附提取物和干姜提取物即得。该药物在制备用于抗炎、利胆、镇痛、解痉、解热或抑菌的药物中有着重要的应用。本发明的提取效率高，工艺简单，效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及中医药领域，具体地说涉及一种以中草药为原料制备地中成药，治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物，本发明还涉及该药物的制备方法与应用。
背景技术
胆石症是胆道系统的常见病，约占其发病率的60％。它与胆管先天性异常、感染、损伤等疾病都有密切关系。现代医学按其结石所在部位分为胆囊结石、肝外胆管结石和肝内胆管结石；按胆石所含成份分为胆固醇结石、胆色素结石及混合结石。胆石症属中医学之胆胀、结胸发黄、胁痛、肝胀、郁症、黄疸等范畴。目前胆石症的治疗仍以手术治疗为主，但术后残石率及复发率高，尤其是肝内胆管结石，再次手术难度及风险度将成倍加大，且部分病人因为多方面原因不能进行手术治疗。因此非手术治疗仍是胆石症治疗的重要治疗手段。
由于中药的低副作用和非损伤性治疗，又可在溶石排石同时疏肝利胆、改善胆囊收缩功能、进行全身的综合调理，对于中药治疗胆结石的作用已经得到普遍的认可。目前纯中药制剂治疗急慢性胆囊炎、胆石症的使用方式，最多的是水煎煮法和水提醇沉法，得到的药液直接使用或加工成所需剂型，原料药的活性成分中易挥发部位或水溶性部位则很难保留，也就是说原料中的活性成分难以最大程度的提取和保留。
发明内容
本发明的目的是针对现有胆石症治疗存在的问题，提供一种提取效率高、疗效显著的治疗急慢性胆囊炎、胆石症的纯中药制剂。
本发明的另一个目的是提供上述药物的软胶囊制剂的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述药物在制备用于抗炎、利胆、镇痛、解痉、解热或抑菌药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的解决方案是基于祖国医学对急慢性胆囊炎、胆石症的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，从祖国医药宝库中，筛选出行气解郁，活血止痛的中药香附，及温中散寒，回阳通脉，燥湿消痰的中药干姜，在传统中医药理论指导下，采用现代生物医药技术，最大限度的提取中药材(香附和干姜)的有效活性成分，并经过最佳配比的筛选，制成纯中药制剂，治疗急慢性胆囊炎、胆石症，具有良好的效果。
一种治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物，由下列组分按重量百分比组成：
香附提取物20％～80％ 干姜提取物20％～80％。
上述治疗急慢性胆囊炎、胆石症药物的优选重量百分比是：
香附提取物50％～70％ 干姜提取物30％～50％。
上述治疗急慢性胆囊炎、胆石症药物的最佳重量百分比是：
香附提取物60％ 干姜提取物40％。
上述香附提取物是由如下步骤制备而成：
(1)将香附清洗干净；
(2)将香附在40～60℃下烘干；
(3)将烘干后的香附粉碎；
(4)将粉碎后的香附粉采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，萃取温度为45～55℃，萃取压力20～25mPa，萃取时间为1.5～2.5小时，得到香附超临界提取物；
(5)将香附超临界提取物进一步采用分子蒸馏装置精制，进样速度为800～1500g/h，蒸馏温度为60～120℃，取挥发油含量高的馏分，即为香附提取物。
上述干姜提取物是由如下步骤制备而成：
(1)将干姜清洗干净；
(2)将干姜在40～60℃下烘干；
(3)将烘干后的干姜粉碎；
(4)将粉碎后的干姜粉采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，萃取温度为30～40℃，萃取压力25～30mPa，萃取时间为3.5～4.5小时，得到干姜提取物。
上述治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物的软胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将香附、干姜清洗干净；
(2)将香附、干姜在40～60℃下烘干；
(3)将烘干后的香附、干姜粉碎；
(4)将粉碎后的香附粉、干姜粉分别采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，其中香附粉的萃取温度为45～55℃，萃取压力20～25mPa，萃取时间为1.5～2.5小时；干姜粉的萃取温度为30～40℃，萃取压力25～30mPa，萃取时间为3.5～4.5小时；得到香附超临界提取物和干姜提取物。
(5)将香附超临界提取物进一步采用分子蒸馏装置精制，进样速度为800～1500g/h，蒸馏温度为60～120℃，取挥发油含量高的馏分，即为香附提取物。
(6)将萃取精制所得的香附提取物和干姜提取物按所述比例混合后，再用旋转式扎囊机压制成软胶囊。
上述药物在抗炎、利胆、镇痛、解痉、解热或抑菌中具有显著的疗效。
与已有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明与现有技术相比具有以下优点：1、采用二氧化碳超临界流体萃取装置分别提取香附、干姜的有效活性成分(挥发油)，提取效率高，无溶剂残留毒性，天然活性成分热敏成分不易分解破坏，能最大限度的保持提取物天然特征；
2、本发明的组分少，制备工艺十分简单；3、实验结果显示抗炎、镇痛、解热、利胆、解痉、抑菌效果显著。
具体实施方式
实施例1 药物软胶囊的制备
用清水分别将香附、干姜清洗干净，在低温状态50℃下烘干，将烘干后的香附、干姜粉碎至20目细粉；将粉碎后的香附粉、干姜粉分别采用汉维(HANDWAY)公司制造的型号为100ml-SPE的超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，其中香附粉的萃取温度为49.5℃，萃取压力21mPa，萃取时间为2小时；干姜粉的萃取温度为35℃，萃取压力25mPa，萃取时间为4.5小时。将香附超临界提取物进一步采用分子蒸馏装置精制，进样速度为1000g/h，蒸馏温度为80℃，取挥发油含量高的馏分为香附提取物。将萃取精制所得的香附提取物25％重量和干姜提取物75％重量混合后，再用旋转式扎囊机压制成药物软胶囊。
实施例2药物软胶囊的制备
用清水分别将香附、干姜清洗干净，在低温状态40℃下烘干，将烘干后的香附、干姜粉碎至20目细粉；将粉碎后的香附粉、干姜粉分别采用汉维(HANDWAY)公司制造的型号为100ml-SPE的超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，其中香附粉的萃取温度为45℃，萃取压力25mPa，萃取时间为1.5小时；干姜粉的萃取温度为38℃，萃取压力29mPa，萃取时间为3.5小时。将香附超临界提取物进一步采用分子蒸馏装置精制，进样速度为1200g/h，蒸馏温度为100℃，取挥发油含量高的馏分为香附提取物。将萃取精制所得的香附提取物75％重量和干姜提取物25％重量混合后，再用旋转式扎囊机压制成药物软胶囊。
实施例3药物软胶囊的制备
用清水分别将香附、干姜清洗干净，将香附、干姜分别在低温状态55℃下烘干，将烘干后的香附、干姜粉碎至20目细粉，将粉碎后的香附粉、干姜粉分别采用汉维(HANDWAY)公司制造的型号为100ml-SPE的超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，其中香附粉的萃取温度为52℃，萃取压力21mPa，萃取时间为2.1小时；干姜粉的萃取温度为36℃，萃取压力26mPa，萃取时间为4小时。将香附超临界提取物进一步采用分子蒸馏装置精制，进样速度为900g/h，蒸馏温度为100℃，取挥发油含量高的馏分为香附提取物。将萃取精制所得的香附提取物50％重量和干姜提取物50％重量混合后，再用旋转式扎囊机压制成药物软胶囊。
实施例4药物软胶囊抗炎作用研究
1、对小鼠二甲苯致耳肿胀的影响
取♂小鼠60只，体重18～20g，随机分为5组，即药物软胶囊高(0.4g/kg)、中(0.2g/kg)、低(0.1g/kg)剂量组，空白对照组(橄榄油)和阳性药地塞米松对照组(30mg/kg)，每组12只，连续注射给药3日，给药体积均为0.2ml/10g体重，每次给药前禁食12h(8:00p.m.-8:00a.m.)。末次给药30min后，用二甲苯(0.02ml/只)涂抹左耳两面致炎。致炎2h后，颈椎脱臼处死小鼠，用直径7mm打孔器在每只小鼠左右耳相对称部位取下耳片，称重，记录其重量差为耳肿程度，取各给药组耳肿程度的均数与对照组作比较，计算各给药组对耳肿胀的抑制率。
抑制率＝(空白对照组耳肿程度-给药组耳肿程度)/空白对照组耳肿程度×100％。
结果见表1。
表1、药物软胶囊对小鼠二甲苯所致耳肿胀的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物(只) | 耳肿程度(mg) | 抑制率(％) |
| 对照地塞米松药物软胶囊 | 0.030.40.20.1 | 1212121212 | 1.65±0.420.69±0.34***1.13±0.43**1.23±0.25*1.34±0.27 | 58.231.525.518.8 |
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表1提示，药物软胶囊大、中剂量组对二甲苯致痛小鼠耳肿胀有明显抑制作用，肿胀抑制率随剂量递增。
2、对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响
实验选用SD♂大鼠，SPF级，体重130～150g，随机分为5组，即药物软胶囊高(0.24g/kg)、中(0.12g/kg)、低(0.06g/kg)剂量组，空白对照组(橄榄油)和阳性药地塞米松对照组(30mg/kg)，每组10只，连续给药3d，每次给药前禁食12h(8:00p.m.-8:00a.m.)，给药体积均为2ml/100g体重。末次给药30min后，用1％角叉菜胶(0.05ml/只)皮下注射于左后足跖部致炎，于致炎后1、2、3、4h以鼠足容积测定装置分别测量肿胀足跖容积，计算出肿胀率，分别比较各时间点给药组与对照组的差异情况。肿胀率＝(致炎后足跖容积-致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积×100％。。结果见表2。
表2、药物软胶囊对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响
| 组别 | 剂量g/kg | 动物(只) | 致炎后肿胀率(％) | |||
| 60min | 120min | 180min | 240min | |||
| 对照 | 10 | 33.6±5.6 | 44.7±9.2 | 59.9±6.6 | 59.5±9.9 | |
| 地塞米松药物软胶囊 | 0.030.240.120.06 | 10101010 | 19.9±6.1**22.9±7.9*24.5±6.925.3±9.8 | 24.2±8.1***31.0±8.03**32.7±6.5*36.2±9.4 | 36.6±9.4***42.4±10.4**46.4±7.8*49.6±10.9 | 39.9±8.8**43.4±13.0*45.4±10.748.5±11.7 |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表2提示，药物软胶囊对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀有明显抑制作用，作用可持续至4h。
以上结果显示对小鼠二甲苯致耳肿胀及对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀有抑制作用，显示有抗炎作用。
实施例5 药物软胶囊镇痛作用研究
1、药物软胶囊对醋酸致痛小鼠扭体的影响
昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18g～20g，按体重分层随机分为5组，即药物软胶囊高(0.4g/kg)、中(0.2g/kg)、低(0.1g/kg)剂量组，空白对照组(橄榄油)和阳性对照药吗啡对照组(2mg/kg)，每组12只，雌雄各半。动物禁食12h(8:00p.m.-8:00a.m.)后分别灌胃给药相应剂量药物，空白对照组给橄榄油，灌胃体积均为0.2ml/10g体重。吗啡对照组在其他组灌胃30min后注射给药，注射体积为0.2ml/10g体重。灌胃1h后(吗啡组注射30min后)，每只小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.2ml，记录注射后20min内各小鼠因疼痛扭体的次数。并计算各组扭体抑制率。扭体抑制率＝[(空白对照组扭体次数-用药组扭体次数)/空白对照组扭体次数]×100％。结果见表3。
表3、药物软胶囊对醋酸致痛小鼠扭体的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 扭体次数 | 扭体抑制率(％) |
| 对照吗啡药物软胶囊 | --0.0020.40.20.1 | 1212121212 | 70.7±18.81.2±2.2***21.4±10.3***35.3±14.9***44.3±17.3* | --98.369.750.137.3 |
与对照组比较*P＜0.05，***P＜0.001。
表3可见，药物软胶囊能减少小鼠因冰醋酸所致疼痛扭体反应次数，与橄榄油组比较，差异有统计学意义。
2、药物软胶囊对小鼠热板致痛的影响
实验时将热板仪调节至55℃±0.5℃，将雌性小鼠放热板上，记录其痛觉反应时间(小鼠从放入热板至受热疼痛舔后足的时间)，间隔5mim测两次，取其均值作为该鼠的痛阈值。筛选痛阈值在10～30s的小鼠60只，随机分为5组，即药物软胶囊高(0.4g/kg)、中(0.2g/kg)、低(0.1g/kg)剂量组，空白对照组(橄榄油)和阳性药颅痛定对照组(40mg/kg)，每组12只。动物禁食12h(8:00p.m.-8:00a.m.)后分别灌胃给相应剂量药物或橄榄油，灌胃体积为0.2ml/10g体重。记录各组给药后30min、60min和90min时的痛阈值的变化。结果见表4。
表4、药物软胶囊对小鼠热板致痛的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物(只) | 痛阈值 | |||
| 前 | 30min | 60min | 90min | |||
| 对照颅痛定药物软胶囊 | --0.040.40.20.1 | 1212121212 | 18.8±1.818.5±3.218.2±2.019.8±2.919.7±2.0 | 19.4±4.736.0±4.7***30.9±5.8***26.8±4.4**20.3±4.3 | 21.0±4.140.0±9.6***37.0±7.9***32.6±5.7***28.3±4.8** | 20.3±6.438.3±9.5***37.2±5.3***29.3±5.3*26.5±6.1 |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表4可见，药物软胶囊大剂量组用药后30min开始痛阈值大于橄榄油组，用药后30min时，各剂量组痛阈均有提高(P＜0.05至P＜0.001)，提示药物软胶囊对热板致痛小鼠有镇痛作用，作用可延续至90min后。
实施例6药物软胶囊解热作用研究
选用SD♂大鼠，SPF级，体重170～200g，在实验环境中适应3d，每天适应性测体温2次(轻轻挤出直肠粪便，玻璃体温计插入肛门至35℃刻度，留置3min)。实验当天禁食供饮8h，间隔2h连续测体温2次，取其均数为基础体温，选择基础体温在37-38℃，两次测量体温变动＜0.3℃的动物纳入实验。选取体温合格动物随机分为5组，即药物软胶囊高(0.24g/kg)、中(0.12g/kg)、低(0.06g/kg)剂量组，空白对照组(橄榄油)和阳性药阿斯匹林对照组(0.2g/kg)，每组10只。于每鼠两后足跖皮下各注射1％角叉菜胶液0.1ml/足，注射后4h分别注射相应药物，给药体积均为2ml/100g体重。于给药后1h、2h、3h、4h测量体温。以基础体温为参照，计算给药后各时间点体温变化值，比较各组间差异。结果见表5。
表5、药物软胶囊对角叉菜胶致大鼠发热的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量g/kg | 基础体温(℃) | 给药后与基础体温差值(℃) | ||||
| 药后0h | 药后1h | 药后2h | 药后3h | 药后4h | |||
| 对照阿斯匹林药物软胶囊 | 0.20.240.120.06 | 37.71±0.2737.69±0.1737.72±0.1437.73±0.2437.67±0.24 | 0.50±0.270.43±0.190.38±0.200.43±0.160.53±0.13 | 1.09±0.190.57±0.27**0.7±0.33*0.86±0.170.99±0.32 | 1.83±0.281.39±0.17**1.48±0.20*1.62±0.191.751±0.36 | 1.93±0.261.24±0.18***1.43±0.19**1.60±0.20*1.69±0.37 | 1.64±0.190.97±0.22***1.21±0.32**1.31±0.17*1.47±0.38 |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表5提示，药物软胶囊对角叉菜胶致大鼠发热有明显解热作用。
实施例7 药物软胶囊利胆作用研究
1、药物软胶囊对正常大鼠胆汁分泌的影响
取SD大鼠50只，体重250～300g，♀♂各半，称重后随机分成5组，即对照组(PEG400水溶液)、药物软胶囊大剂量组(0.24g/kg)、中剂量组(0.12g/kg)、小剂量组(0.06g/kg)和消炎利胆片组(5g/kg)，每组10只。实验前禁食(不禁饮)12h，用20％乌拉坦麻醉(0.5ml/100g)，仰位固定于固定板上，沿腹正中线切开约2cm，打开腹腔，找到胃幽门部，翻转十二指肠，在十二脂肠降部肠系膜中找到白色有韧性的胆管，在其下穿2条线，结扎乳头部，向肝脏方向作“V”字形切口，插入塑料管即可见有淡黄绿色胆汁流出，结扎固定塑料管，用红细胞压积管收集胆汁。手术后用止血钳夹闭腹壁，以纱布覆盖。稳定20min后，先收集30min胆汁，然后经十二指肠给药，体积均为1ml/100g体重，给药后每隔30min收集胆汁1次，共8次、4h。比较各组大鼠不同时间段胆汁流量及给药4h内胆汁总量，结果见表6。
表6、药物软胶囊对正常大鼠胆汁分泌的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量g/kg | 不同时段胆汁流量(ml/30min) | 4h总量(ml) | ||||||||
| 前 | 30min | 60min | 90min | 120min | 150min | 180min | 210min | 240min | |||
| 对照消炎利胆片药物软胶囊 | 50.240.120.06 | 0.48±0.090.45±0.070.46±0.070.44±0.090.48±0.08 | 0.44±0.090.57±0.200.64±0.16*0.56±0.170.50±0.09 | 0.45±0.060.74±0.16**0.95±0.21***0.78±0.15***0.63±0.14* | 0.45±0.040.74±0.21*0.85±0.17***0.77±0.17**0.67±0.17* | 0.38±0.070.73±0.19***0.80±0.17***0.65±0.13**0.60±0.14* | 0.37±0.050.65±0.15**0.78±0.17***0.66±0.17**0.56±0.10* | 0.36±0.070.49±0.120.68±0.16***0.58±0.11**0.51±0.13 | 0.36±0.040.46±0.100.52±0.14*0.42±0.080.39±0.11 | 0.34±0.040.41±0.080.42±0.100.40±0.050.36±0.10 | 3.14±0.234.79±1.01**5.64±1.1***4.81±0.70***4.22±0.82* |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
给药30min后，药物软胶囊组胆汁分泌量与溶剂对照组相比均有不同程度的增加，高剂量组与对照组比较差异显著(P＜0 05)。给药后1h后药物胶囊各剂量组与溶媒对组比较胆汁分泌量均显著增加(P＜0 05至P＜0 001)，作用持续时间达3h左右。
2、药物软胶囊对肝内胆汁淤积大鼠的影响
SD大鼠60只，♀♂各半，体重250～300g，称重后随机分成6组，即对照组(橄榄油)、模型组、药物软胶囊大剂量组(0.24g/kg)、中剂量组(0.12g/kg)、小剂量组(0.06g/kg)和消炎利胆片组(5g/kg)，每组10只。各给药组按设计剂量灌胃给药，每日1次，连用5天，正常对照组与模型对照组给等量橄榄油。第4天给药2h后，除正常对照组外，各组动物均灌胃APIT 113mg/kg。24h后(末次给药2h)按4.1方法行胆汁引流术，每隔1h收集胆汁1次，连续4次，计算各组胆汁流量，测定胆汁中总胆红素含量。胆汁收集结束时，腹主动脉采血，测血清总胆红素。结果见表7。
表7、药物软胶囊对肝内胆汁淤积大鼠的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 不同时段胆汁流量(ml) | 血清TBIL(μmol/L) | 胆汁TBIL(μmol/L) | ||||
| 第1h | 第2h | 第3h | 第4h | 4h总量 | ||||
| 对照组模型组消炎利胆片药物软胶囊 | ----50.240.120.06 | 0.88±0.090.82±0.121.12±0.31*1.38±0.28**1.13±0.29*0.93±0.27 | 0.90±0.090.85±0.111.28±0.33**1.61±0.25**1.26±0.24**1.08±0.37 | 0.91±0.120.84±0.091.35±0.33**1.82±0.29**1.38±0.30**1.13±0.39 | 0.86±0.130.80±0.061.05±0.21**1.60±0.29**1.20±0.17**0.90±0.24 | 3.56±0.393.31±0.354.80±0.78**6.40±0.57**4.96±0.66**4.04±0.78 | 2.0±1.448.6±18.328.1±11.123.9±11.4*26.8±10.228.0±13.6 | 117.4±25.2139.3±35.0248.1±104.6278.7±84.9**238.2±74.5*169.6±96.4 |
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
结果药物软胶囊能增加肝内胆淤积大鼠的胆汁流量，增加胆汁中总胆红素含量，降低血清中总胆红素含量，显示有利胆作用。
实施例8药物软胶囊解痉作用研究
调节离体器官恒温平滑肌槽装置，使kreb’s液保持在37±0.5℃。豚鼠禁食不禁水24h后击头致昏，迅速剖腹取出胆囊，在胆囊底部穿刺，用kreb’s液冲洗胆汁，胆囊底和颈口分别穿线结扎，一端固定，放入恒温平滑肌槽装置，另一端连张力换能器，接Pclab生物信号采集处理系统，调节张力为2g。浴槽底部恒速通氧，待标本运动曲线稳定后开始记录实验前曲线，然后向浴槽加试验药液，观察比较给药前后张力的变化。给药方法是以注射器将药液快速推入kreb’s液中，避免直接冲击标本。给药体积0.2ml，药物浓度为药物在kreb’s液中的终浓度，以每毫升kreb’s液中药物的微克数表示，即μg/ml。每次加药前冲洗标本3次。
1、药物软胶囊对正常离体豚鼠胆囊的影响
按上述实验方法稳定记录后，按组别给药，受试药组给药物溶液，空白对照组给助溶液，结果见表8。
表8、药物软胶囊对正常离体豚鼠胆囊的影响
| 组别 | 剂量(μg/ml) | 样本数(段) | 张力下降幅度(g) |
| 空白药物溶液 | --2550100 | 6666 | 0.06±0.040.19±0.050.22±0.13*0.29±0.07** |
与空白组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表8可见，对照组在平滑肌槽中加入0.2ml助溶液，平滑肌活动无明显变化，药物软胶囊对正常豚鼠胆囊有抑制作用。
2、药物软胶囊对乙酰胆碱负荷离体豚鼠胆囊的影响
离体豚鼠胆囊均加乙酰胆碱(Ach)负荷(kreb’s液中终浓度1.25×102μg/ml)，负荷后平均张力升高，产生痉挛收缩。按组别加药：负荷对照组为“Ach+助溶液”，受试药组为“Ach+药物溶液”。记录给药前后张力变化情况。结果见表9。
表9、药物软胶囊对乙酰胆碱负荷离体豚鼠胆囊的影响
| 组别 | 剂量(μg/ml) | 样本数 | 张力下降幅度(g) |
| Ach+助溶液Ach+药物溶液 | --2550100 | 6666 | 0.14±0.080.50±0.230.87±0.32**1.74±0.32** |
与Ach+助溶液比较**P＜0.01。
表9可见，经乙酰胆碱负荷后，离体豚鼠胆囊痉挛收缩，张力明显升高。负荷对照组在平滑肌槽中加入0.2ml助溶液，平滑肌痉挛无明显变化。受试药组对乙酰胆碱引起的胆囊痉挛收缩有抑制作用，与负荷对照组比较均有非常显著差异，说明有解痉作用。
实施例9药物软胶囊抑菌作用研究
1、药物软胶囊体外抑菌试验
将菌种按常规方法复苏、分离、培养、计数，稀释成8×105cfu/ml。各组药物调节pH7.4-7.8，高压灭菌。将已消毒的小试管各加入2mlMH肉汤，高压灭菌后，第1管加2ml药液，混匀，换吸管，吸2ml加入第2管，如此反复，至第9管吸出2ml弃去，第10管不加，第11管加药液2ml，混匀，吸出2ml弃去。向各管加入0.1ml已备好的各种菌液(第11管不加)，在孵箱中37℃培养24h。以浊度为指标肉眼观测各管有无菌生长，不显示浊度者表示加入的菌种未有生长。判定最小抑菌浓度(MIC)，结果见表10。
表10、药物软胶囊的体外抑菌作用
| 药物 | MIC(g/L) | ||||||
| 金黄色葡萄球菌 | 福氏志贺氏菌2α | 大肠埃希氏杆菌 | 绿脓杆菌 | 乙型溶血性链球菌 | 副伤寒杆菌 | 伤寒杆菌 | |
| 药物软胶囊 | 1.25 | 2.5 | 2.5 | 5.0 | 1.25 | 5.0 | 5.0 |
表中结果表明，药物软胶囊对所试菌种有不同程度的抑菌作用，对各实验菌的最小抑菌浓度(MIC)介于1.25g/L～5.0g/L之间。
2、体内抗菌实验
大肠埃希氏杆菌(44113)，先以平板划线法接种于营养琼脂培养基平皿内，37℃培养过夜。次日挑选典型单个菌落于5ml肉汤培养基中，37℃恒温振摇16h，以此菌液作10-1、10-2、10-3、10-4、10-5倍稀释。取小白鼠25只，随机分为5组，每只小鼠注射各组相应稀释菌液0.5ml，观察5日内动物死亡情况，测得引起100％小鼠死亡的细菌稀释度(最小致死量，MLD)。结果如下：
| 稀释度 | 10<sup>1</sup> | 10<sup>-1</sup> | 10<sup>-2</sup> | 10<sup>-3</sup> | 10<sup>-4</sup> |
| 动物数 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 死亡数 | 5 | 5 | 3 | 1 | 0 |
实验以MLD稀释度(约1.4×108个/ml)注射造模。
取小鼠120只，雌雄各半，随机分为6组，即空白组、造模组、阳性对照组和药物软胶囊高中低不同剂量组，每组20只。实验时每只动物注射细菌液0.5ml，同时注射各组相应的药物，体积均为0.2ml/10g，每天2次，连续5天。记录各组动物死亡数，结果作卡方检验，见表11。
表11、对大肠杆菌致小鼠感染的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物(只) | 累计动物死亡数(只) | ||||
| 1d | 2d | 3d | 4d | 5d | |||
| 橄榄油+营养肉汤橄榄油+大肠杆菌头孢氨苄+大肠杆菌药物+大肠杆菌 | ----0.20.40.20.1 | 202020202020 | 012581011 | 0187111517 | 0199121618 | 0199131618 | 0199**13*1718 |
与“橄榄油+大肠杆菌”比较P＜0.05，**P＜0.01。
注射细菌液12h后小鼠开始出现死亡，3天内造模对照组小鼠死亡19只，头孢氨苄组死亡9只，药物大、中、小剂量分别死亡12只、16只、18只。未死亡的小鼠出现精神不振，蜷卧少动，耸毛，拒食或少食，稀便等。统计结果表明，药物软胶囊高剂组对大肠杆菌感染小鼠有保护作用。
以上结果表明药物软胶囊具有抗炎、利胆、镇痛、解痉、解热、抑菌等药理作用，反映该药具有与其临床适应症相一致的药理作用。
Claims (8)
1、一种治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物，其特征在于由下列组分按重量百分比组成：香附提取物20％～80％，干姜提取物20％～80％；
所述香附提取物是由如下步骤制备而成：
(1)将香附清洗干净，
(2)将香附在40～60℃下烘干，
(3)将烘干后的香附粉碎，
(4)将粉碎后的香附粉采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，得到香附超临界提取物，
(5)将香附超临界提取物采用分子蒸馏装置精制，得到香附提取物；
所述干姜提取物是由如下步骤制备而成：
(1)将干姜清洗干净，
(2)将干姜在40～60℃下烘干，
(3)将烘干后的干姜粉碎，
(4)将粉碎后的干姜粉采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，得到干姜提取物。
2、根据权利要求1所述的治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物，其特征在于各组分的重量百分比是：
香附提取物50％～70％ 干姜提取物30％～50％。
3、根据权利要求2所述的治疗急慢性胆囊炎、胆石症的药物，其特征在于各组分的重量百分比是：
香附提取物60％ 干姜提取物40％。
4、根据权利要求1所述的药物，其特征在于：步骤(4)所述的采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质的萃取条件是：萃取温度为45～55℃，萃取压力20～25mPa，萃取时间为1.5～2.5小时；步骤(5)所述的精制的条件是：进样速度为800～1500g/h，蒸馏温度为60～120℃。
5、根据权利要求1所述的药物，其特征在于步骤(4)所述的采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质的萃取条件是：萃取温度为30～40℃，萃取压力25～30mPa，萃取时间为3.5～4.5小时。
6、一种权利要求1或2或3所述药物的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将香附、干姜清洗干净；
(2)将香附、干姜在40～60℃下烘干；
(3)将烘干后的香附、干姜粉碎；
(4)将粉碎后的香附粉、干姜粉分别采用超临界二氧化碳流体萃取装置提取有效活性物质，其中香附粉的萃取温度为45～55℃，萃取压力20～25mPa，萃取时间为1.5～2.5小时；干姜粉的萃取温度为30～40℃，萃取压力25～30mPa，萃取时间为3.5～4.5小时；得到香附超临界提取物和干姜提取物；
(5)将香附超临界提取物采用分子蒸馏装置精制，得到香附提取物，进样速度为800～1500g/h，蒸馏温度为60～120℃；
(6)将精制所得的香附提取物和干姜提取物按所述比例混合后，再压制成软胶囊。
7、权利要求1或2或3所述药物在制备用于抗炎、利胆、镇痛、解痉、解热或抑菌药物中的应用。
8、根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述药物在制备用于抗炎、镇痛、解痉、解热或抑菌的药物软胶囊中的应用。
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