CN100344300C

CN100344300C - 中药虎杖的环糊精超分子化组合物及其制备方法

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Publication number: CN100344300C
Application number: CNB2004100647978A
Authority: CN
Inventors: 任勇; 马坤芳; 陆亚鹏; 王亚娜
Original assignee: Nanjing Normal University
Current assignee: Nanjing Normal University
Priority date: 2004-09-29
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2007-10-24
Anticipated expiration: 2024-09-29
Also published as: CN1615995A

Abstract

中药虎杖的环糊精超分子化组合物，其形式是包合物(组成包括有中药虎杖的5-15种有效成分和环糊精)或是经过解包合后的5-15种中药虎杖的有效成分。中药虎杖与环糊精比例为，1∶20～1∶3，该组合物是将环糊精的水溶液或悬浮体，加入质量比1/20～1/3量的药材粉或粗提物，混合、搅拌，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥得到；其中所述的粗提物是将中药虎杖的药粉用无毒或低毒有机溶剂回流，过滤，蒸除有机溶剂得到。该组合物的制备方法：虎杖药材的超分子化；环糊精悬浮体或溶液加入药材粉或粗提物，混合、搅拌，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体组合物。本发明达到了纯化活性成分、提高药用含量的目的。

Description

中药虎杖的环糊精超分子化组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，具体涉及一种中药虎杖的环糊精超分子化组合物，以及这种组合物的制备方法。

背景技术

虎杖，又名大叶蛇总管、斑根紫金龙、苦杖、阴阳莲。为蓼科植物虎杖的干燥根茎和根。系多年生草本植物。茎直立，中空，表面散生红色或紫红色斑点，节稍膨大。叶互生，阔卵形或卵状椭圆形。李时珍评：“杖言其茎，虎言其斑也”。多生于山沟、河旁、林下阴温处。分布于我国长江以南各地和陕西、河南、山东等省。

虎杖，性微寒，味微苦。传统功用为清热利湿、活血定痛、通便解毒、止咳化痰。《名医别录》载，虎杖“通利月水，破留血症结”。现代药理研究表明，虎杖主含游离蒽醌衍生物——大黄素、大黄素甲醚、大黄酚等，另含大黄素-8-葡萄糖甙、大黄素甲醚-8-葡萄糖甙，此外，尚含虎杖甙、缩合型鞣质和数种多聚糖等。

体外试验证明，虎杖煎剂(25％)、虎杖甙对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌、福氏痢疾杆菌等有抑制作用；10％的虎杖水煎液对流感病毒、孤儿病毒、单纯疱疹病毒均有抑制作用。近年来对虎杖研究发现，虎杖在其消炎抗感染方面，有着独特的功效，广泛用于各种炎症性疾病。现代研究开发了单味虎杖的中成药：“解毒降脂片”(药典标准编号：WS3-B-2812-97)，具有清热解毒，利湿，并有升高白血球和降血脂作用。用于急慢性肝炎、慢性支气管炎及风湿性关节炎；可用于高脂血症，化疗、放疗引起的白血球降低。但是，其药用成分为粗提物，含量低、组成复杂，质量难以控制，药效不稳定。

关于虎杖及其各种煎剂对抗内毒素及其小鼠抗炎的试验研究尚未见报道。

发明内容

本发明属于中药技术现代化的一种新型技术方法。系采用超分子化制备包合物的方法得到稳定成分的组合物，达到以简单的技术过程达到纯化中药活性成分、提高药用成分含量的目的。以创制疗效好、质量可控、制备简便、服用方便的新型中药成药。同时也可达到改进现有虎杖中成药制剂质量及其分析方法的目的。

环糊精及其衍生物是近年来发展较快的新型药用材料，广泛用于改进药物制剂。应用于中药成分的分离提取目前尚未见文献报道。

本发明采用新型分子微囊材料β-环糊精(β-CD)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或磺丁醚-β-环糊精(SBE-β-CD)与虎杖药材作用，通过生成超分子化的包合物将虎杖有效成分从众多复杂的成分中提取分离出来，制得含有多种活性成分的药物组合物。

将虎杖单味中药材在特定条件下，分别与一定比例的β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精等药用环糊精衍生物混合，或将药材的水、醇提取液或水提醇沉浸膏与环糊精及衍生物混合处理，环糊精及衍生物与其中的部分成分形成超分子体，经分离、纯化处理得到环糊精-药物成分的复合物。该组合物约含有5-15种不同化合物，含量及组成稳定，具有很强的抗内毒素、抗菌、抗炎及其他活性。采用本方法得到的超分子化组合物可以直接给药，用于创制新型中药制剂，也可用于含有虎杖的中成药的特定成分的分析及改进现有中成药质量标准。

本发明的具体方案如下。

中药虎杖的环糊精超分子化组合物，其组成包括中药虎杖和环糊精，两者的比例为，1∶20～1∶3，该组合物是将环糊精的水溶液或悬浮体，加入质量比1/20～1/3量的药材粉或粗提物，混合、搅拌，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥得到；其中所述的粗提物是将中药虎杖的药粉用无毒或低毒有机溶剂回流，过滤，蒸除有机溶剂得到。

本发明所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物，其形式是包合物(组成包括有中药虎杖的5-15种有效成分和环糊精)或是经过解包合后(去除环糊精)的5-15种中药虎杖的有效成分。

以上组合物中的环糊精优先推荐β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精。

所述的无毒或低毒有机溶剂优先推荐乙醇、乙酸乙酯、丙醇或其中两种或两种以上的混合物。

以上组合物可以单独作为药物使用，也可以作为原料制成片剂、胶囊等剂型使用，制成各种剂型时，按制药的现有技术加入各种辅料。

经过分离鉴定，证明超分子化得到的组合物主要含有大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄素-8-葡萄糖甙、大黄素甲醚-8-葡萄糖甙、白藜芦醇、为白藜芦醇甙等化合物，其结构确定的化合物含量达95％以上。

所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物的制备方法，步骤如下：

虎杖药材的超分子化：将虎仗粉碎、过筛得药粉，备用；或者，

药粉用无毒或低毒有机溶剂回流，过滤，蒸除有机溶剂得到粗提物；

将环糊精与1-20倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/20～1/3量的药粉或粗提物，混合、搅拌，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体物(组合物)。

以上制备方法更优化和更具体的步骤是：

虎杖药材的超分子化：

按照通常方法将药材粉碎、过筛得药粉，备用；或者，

药粉用乙醇、乙酸乙酯、丙醇等无毒或低毒有机溶剂回流，过滤，蒸除有机溶剂得到粗提物；

将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精与1-20倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/20～1/3量的药材粉或粗提物，充分混合、搅拌0.5-15小时，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体物(组合物)。

以上方法中还可以增加以下步骤：

解包合，去除环糊精。

本发明的优点：

药物组分及含量稳定：包合材料β-环糊精或衍生物与中药材中的特定化学成分形成超分子体(包合物)，包合得到的化学成分数量基本恒定，各成分相对含量基本稳定。使得所得的组合物的成分明确、质量可控。

超分子化组合物活性强：体外抗内毒素试验证明，组合物样品具有很强的破坏内毒素及抗菌活性，其中95％内毒素破坏率的剂量低于阳性对照多粘菌素B。小鼠体内抗炎实验证明，组合物样品优于解毒降脂片(虎杖标准方)和双黄连口服液的抗炎作用。解毒降脂片为单味虎杖水提取的粗提物。

小鼠体内抗炎实验结果(P＜0.05)

样品	抑制率
样品	抑制率	双黄连口服液(对照)	26.6％
组合物	28.1％	双黄连口服液(对照)	26.6％
组合物	28.1％	解毒降脂片(对照)	26.3％

工作原理及工作过程：

其中包合物、包合物制备是本发明技术的关键。

包合原理：

分子微囊材料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精与中药虎杖的特定分子形成稳定超分子体(包合物)，包合物与其他未包合分子具有不同的物理特性，可采用其他简单方法将其分离，从而达到纯化虎杖有效成分的目的。

能够包合进入环糊精的活性成分分子必须具备合适的空间尺寸(进入环糊精)和能够与环糊精形成疏水键、FDW作用力、氢键等弱作用力。从而能够稳定地与环糊精结合。

与环糊精结合的虎杖活性成分包合物的表观稳定常数约10²-10³M^-1，通常条件下不能够被溶剂解离，固体下加热也不发生离解。从而可以与其他未包合分子分离。

生成的包合物由UV、X-ray和DSC谱得到验证；包合物的能量优势由计算机MM+计算程序得到验证；表观包合常数由电子光谱测定；包合物的具体组成由解离后进一步分离成为单体化合物，各化合物结构由¹HNMR、IR、MS和对照品方法得到确证。组合物中各化合物含量由HPLC测定。

发明创造的发明点：

虎杖中药材直接与环糊精制备成为超分子体(包合物)。

虎杖中药材经过有机溶剂提取后与环糊精作用，经过纯化而制备成为超分子体(包合物)。

包合物中的组合物具有5-15个虎杖特征性成分，如大黄素等。

超分子体所得的组合物具有很强的抗菌抗炎活性。

操作简便、效率高：本发明使用β-环糊精或衍生物为基本材料，辅以常用的低毒或无毒有机溶剂，分离操作条件及设备要求不高，分离效果好。

超分子化制得的中药组合物，组成、含量稳定，纯度高，杂质少，外观好。

具体实施方式

实施例1，本组合物的制备方法遵循如下过程进行：

虎杖药材粉+环糊精→包合物＝组合物

按照通常方法将药材粉碎、过筛得药粉，备用。

将β-环糊精与20倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/3量的药材粉，充分混合、搅拌0.5～15小时，过滤，水洗或萃取洗涤、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体物(组合物)。

实施例2，与实施例1基本相同，但是将羟丙基-β-环糊精与1倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/20量的药材粉。

实施例3，与实施例1基本相同，但是将磺丁醚-β-环糊精与10倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/10量的药材粉。

实施例4，本组合物的制备方法遵循如下过程进行，

虎杖药材粉+溶剂→浸膏→环糊精→包合物＝组合物

按照通常方法将药材粉碎、过筛得药粉，药粉用乙醇回流，过滤，蒸除乙醇得到粗提物，备用。

将β-环糊精与10倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/20量的药材粉或粗提物，充分混合、搅拌0.5～15小时，过滤，水洗或萃取洗涤、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体物(组合物)。

实施例5，与实施例4基本相同，但是回流药粉的无毒或低毒有机溶剂采用乙酸乙酯。环糊精采用羟丙基-β-环糊精与1倍量纯水混合。

实施例6，与实施例4基本相同，但是回流药粉的无毒或低毒有机溶剂采用丙醇。环糊精采用磺丁醚-β-环糊精与10倍量纯水混合。

实施例7，与实施例4基本相同，但是回流药粉的无毒或低毒有机溶剂采用乙醇与乙酸乙酯的混合液。

实施例8，与实施例4基本相同，但是回流药粉的无毒或低毒有机溶剂采用乙醇乙酸乙酯与丙醇的混合液。

实施例9，与实施例4基本相同，但是回流药粉的无毒或低毒有机溶剂采用乙醇、乙酸乙酯与丙醇的混合液。

实施例10，与以上实施例基本相同，但是增加以下步骤：

解包合，去除环糊精。得到5-15种中药虎杖的有效成分。

Claims

1、一种中药虎杖的环糊精超分子化组合物，由中药虎杖和环糊精组成，所述中药虎杖与环糊精比例为，1∶20～1∶3，该组合物是将环糊精的水溶液或悬浮体，加入质量比1/20～1/3量的药材粉或粗提物，混合、搅拌，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥得到；其中所述的粗提物是将中药虎杖的药粉用无毒或低毒有机溶剂回流，过滤，蒸除有机溶剂得到；

所述的无毒或低毒有机溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、丙醇或其中两种或两种以上的混合物。

2、按照权利要求1所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物，其特征在于：所述的环糊精为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精。

3、按照权利要求1或2所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物，其特征在于：所述的组合物中同时含有中药虎杖特有的大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄素-8-葡萄糖甙、大黄素甲醚-8-葡萄糖甙、白藜芦醇，以及白藜芦醇甙。

4、一种权利要求1所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物的制备方法，步骤如下：虎杖药材的超分子化：将虎仗粉碎、过筛得药粉，备用；或者，

将环糊精与1-20倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/20～1/3量的药材粉或粗提物，混合、搅拌，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体组合物。

5、按照权利要求4所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物的制备方法，其特征在于，所述各步骤的具体操作是：

虎杖药材的超分子化：

按照通常方法将药材粉碎、过筛得药粉，备用；或者，

药粉用乙醇、乙酸乙酯、丙醇无毒或低毒有机溶剂回流，过滤，蒸除有机溶剂得到粗提物；

将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精与1-20倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液，加入质量比1/20～1/3量的药材粉或粗提物，充分混合、搅拌0.5-15小时，过滤，水洗或萃取、蒸除溶剂、干燥即得浅色固体组合物。

6、按照权利要求4或5所述的中药虎杖的环糊精超分子化组合物的制备方法，其特征在于，还设有以下步骤：

解包合，去除环糊精，得到5-15种中药虎杖的有效成分。