CN1185231C - 一种岩黄连总碱及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种岩黄连总碱，它是以中草药岩黄连为原料，通过提取和纯化两步骤制备获得，其中岩黄连总碱的重量含量测定以岩黄连碱计，岩黄连总碱粗制品高于25%，纯化后的精制品高于50%。本发明还公开了岩黄连总碱的制备方法及其在制备治疗肝病的药物中的应用。利用岩黄连总碱制备的治疗肝病的药物具有有效成分含量高、疗效确切、剂型多样、方便用药和方便运输等特点。

Description

一种岩黄连总碱及其制备方法和应用

所属技术领域

本发明涉及一种岩黄连提取物，本发明还涉及该岩黄连提取物的制备方法及在制备治疗肝病的药物中的应用。

背景技术

肝病是一种发病人数多，对人体危害较大的病种，在我国现有的肝病患者中，遭受肝炎病毒侵袭所致的占据相当大的比例，并且其中有相当部分转化为肝硬化，甚至肝癌，并最终因此失去生命。病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多种不同肝炎病毒引起的一组以肝脏害为主的传染病，包括甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)及戊型肝炎(hepatitis E)。临床表现主要是食欲减退、疲乏无力，肝脏肿大及肝功能损害，部分病例出现发热及黄疸。

中国是人口大国，同时也是“肝炎大国”。据全国肝炎流行病学调查，中国有6亿多人感染过乙型肝炎，大约1.2亿人携带乙型肝炎病毒，丙型肝炎在一般人群中感染率为3.1％。1988年上海市甲型肝炎大流行期间约有34万患者，引起人群恐慌。1986～1988年间新疆南部曾发生戊型肝炎暴发流行，发病人数超过12万。

迄今为止，人们己发现五种肝炎病毒，其中乙型和丙型肝炎病毒感染易转变为慢性肝炎，少数患者可发展为肝硬化，极少数病例可呈重型肝炎的临床过程。慢性乙肝炎病毒(HBV)感染及慢性丙型肝炎病毒(HVC)感染均与原发性肝细胞癌发生有密切关系。

岩黄连系罂粟科植物岩黄连(Corydalis thalictrifolia Franch)，异名岩胡。岩黄连，多年生草本，根倒圆锥形，肉质，茎单一或丛生，高15-20厘米，叶茎基生，叶片革质，羽状复叶，小叶片多为3深裂或3浅裂，最后裂片先端圆钝，总状花序顶生，蒴果线形，膜质，黄色，成熟时2瓣裂，种子细小，生长于石岩上。分布于贵州等石山地区。具清热解毒、利湿，止痛止血之功能。岩黄连主要以根入药，但也有报道以岩黄连叶和其它六味药组成的健脾软肝散可用于治疗肝硬化(ZL 97111301.7)。

以岩黄连为原料制成的岩黄连注射液系肌肉注射液，曾被作为地方用药应用，并被尝试作为静脉用药应用(尹华.岩黄连与丹参注射液合用对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响。实用医学杂志，2001.17(8)：782～783)。文献报道该注射液可用于肝炎、肝纤维化的治疗，包括急性黄疸型肝炎，急性无黄疸型肝炎，急性病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，迁延性肝炎，慢性肝炎，肝纤维化，肝硬化等多种肝病(李均裕，黄景健.岩黄连注射液治疗肝炎464例疗效分析。中成药研究1987，(6)：19。尹华.岩黄连与丹参注射液合用对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响。实用医学杂志，2001.17(8)：782～783/5。刘立.岩黄连治疗病毒性肝炎并高胆红素血症31例.药物流行病学杂志，2001，10(4)：182)。

前方提及的岩黄连注射液自2001年12月被列入国家标准试行2年，同时被列入的还有岩黄连提取物标准。其中提取物的标准中，以测定提取物中的岩黄连碱为含量测定指标，干燥的提取物中岩黄连碱的含量不低于3.4％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种岩黄连的提取物——岩黄连总碱，该提取物有效成分含量高、稳定性好。

本发明的另一目的在于提供该提取物的制备方法。

本发明的另一目的还在于提供该提取物在制备治疗肝病的药物中的应用。

本发明提供的一种治疗肝病的药物，是由岩黄连总碱为原料制备获得的药剂，其中岩黄连总碱的重量含量测定以岩黄连碱计，岩黄连总碱粗制品高于25％，纯化后的精制品高于50％。

本发明所述的岩黄连总碱是以中草药岩黄连为原料，通过提取和纯化两步骤制备获得，其中提取方法有醇提取法、酸水提取法和有机溶剂提取法，分别如下：

1、醇提取法：取岩黄连药材，用5-20倍量的30-95％的乙醇或30-100％甲醇浸泡2-24小时，回流提取1-4次，每次加5-20倍量的溶剂，每次提取0.5-3小时，合并提取液，放冷后过滤，滤液回收醇，浓缩至相对密度为1.0-1.2，加入1-5倍量的水，以1-5％盐酸调节pH值至2-3，搅拌，过滤，用酸水洗沉淀，滤液合并，用碱调节pH至9-10，析出沉淀，沉淀过滤后用醋酸乙酯或氯仿提取，将提取液合并，并以干燥剂脱水，滤过后回收溶剂至干，得到岩黄连总碱粗提取物。

2、酸水提取法：取岩黄连药材，以5-20倍量酸水浸泡，2-24小时，煎煮1-4次，每次0.5-3小时，每次加5-20倍量的溶剂，合并提取液，过滤，加碱调节pH值至5-6，浓缩至1-3倍体积，加碱调节pH至8-9，用醋酸乙酯或氯仿提取，将提取液合并，并以干燥剂脱水，滤过后回收溶剂至干，得到岩黄连总碱粗提取物。

3、有机溶剂提取法：取岩黄连药材，以碱液稍加湿润，以醋酸乙酯或氯仿回流提取1-4次，每次0.5-3小时，每次加5-20倍量的溶剂，合并提取液，放冷后过滤，滤液减压回收溶剂，残渣加入1-3％的盐酸溶液，搅拌使溶解，过滤，滤液加碱调节pH值至6-8.5，减压浓缩、干燥，得到岩黄连总碱粗提取物。

方法1-3中所用的酸水可以是1-5％的盐酸或硫酸，也可以是10％左右的醋酸或酒石酸；所用的碱液，可以是5-15％的氨水、石灰乳，也可以是3-8％的碳酸钠。

方法1-3中提及的制备岩黄连提取物时所用的回流提取或煎煮法可用超声提取法代替，也可以用浸渍法或渗漉法代替；方法3中提及的回流提取法还可用C02超临界提取代替。

本发明岩黄连总碱粗提取物中总碱含量高于25％(以岩黄连碱计)，并且岩黄连碱含量高于3.8％。

将以上3个提取方法提取出的岩黄连总碱粗提取物，进行纯化，纯化方法有阳离子树脂法、胺盐沉淀法和大孔树脂法，分别如下：

1、阳离子树脂法：将岩黄连总碱粗提取物用酸水处理，溶解后过滤，滤液过阳离子树脂交换柱，交换完毕后，树脂床经水洗，晾干，碱化后用乙酸乙酯或氯仿回流提取，提取液回收后即得岩黄连总碱。

2、胺盐沉淀法：将岩黄连总碱粗提取物用酸水处理，调pH至2-3，加入生物碱沉淀试剂雷氏胺盐，过滤洗涤后，用丙酮溶解，过滤后，通过氧化铝吸附柱，用丙酮洗脱，收集丙酮液，分解处理丙酮洗脱液中的雷氏胺盐，即可得岩黄连总碱。

3、大孔树脂法：将岩黄连总碱粗取提物用醇液溶解，与大孔树脂混合于适当容器中，挥干醇液，大孔树脂及所余水液加入大孔树脂柱顶端，先用水进行洗脱，然后用50％乙醇洗脱，收集50％洗脱液，回收，干燥，得到岩黄连总碱。

方法l、2纯化时所用的酸水是盐酸、硫酸、醋酸或酒石酸。

方法3纯化时所用的醇液是甲醇或乙醇。

本发明岩黄连总碱中总碱含量高于50％(以岩黄连碱计)，并且岩黄连碱含量高于6.8％。

由此得到的岩黄连总碱可制成药剂学可接受的任何剂型的产品，如胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、口服液、冻干粉或注射剂。在制成产品时可根据情况加入适当的辅料。所用的辅料为药剂学可接受的任意一种辅料。制备的药物作为治疗肝病方面应用，具有疗效好、见效快、使用方便、无毒副作用的特点。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1  岩黄连总碱的制备

取岩黄连药材，用10倍量的95％的乙醇，浸泡12小时，回流提取2次，每次加10倍量的溶剂，每次提取1.5小时。合并提取液，放冷后过滤，滤液回收醇。浓缩至相对密度为1.0-1.2(60℃)，加入2倍的水，以2％盐酸调节pH值2-3，搅拌，过滤，用酸水洗沉淀，滤液合并，用碱调节pH9-10，析出沉淀，沉淀过滤后用醋酸乙酯提取，将提取液合并，并以干燥剂脱水，滤过后回收溶剂至干，再用酸水处理，调节pH值2-3，加入生物碱沉淀试剂雷氏胺盐，过滤洗涤后，用丙酮溶解，过滤后，通过氧化铝吸附柱，且丙酮洗脱，收集丙酮液，丙酮洗脱液以文献方法(陆蕴如.中药化学.贵州人民出版社，1990：135-136)分解处理雷氏胺盐，即可得岩黄连总碱。

实施例2  岩黄连总碱的制备

取岩黄连粗粉，以5-20倍量3％硫酸水浸泡，15小时，渗漉，收集渗漉液，直到渗漉液中不再呈生物碱沉淀反应。渗漉液过滤，加碳酸钠调节pH值5-6，浓缩至1.5倍体积，用碳酸钠调节pH8-9，氯仿提取，将提取液合并，并以干燥剂脱水，滤过后回收溶剂至干，加入2％盐酸水处理，溶解后过滤，滤液过阳离子树脂交换柱，交换完毕后，树脂床经水洗，晾干，氨水碱化后用醋酸乙酯回流提取，提取液回收干燥后即得岩黄连总碱。

实施例3  岩黄连总碱的制备

取岩黄连饮片，以石灰乳稍加湿润，以醋酸乙酯回流提取3次，每次1小时，每次8倍量的溶剂。合并提取液，放冷后过滤，滤液回收至2倍量，加入2％的盐酸萃取。萃取后的酸水液加入Na₂CO₃调节pH值6-7，浓缩至干。干膏用50％的乙醇溶解与大孔树脂混合于适当容器中，挥干醇液。大孔树脂及所余水液加入大孔树脂柱顶端，首先用水进行洗脱，然后用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，干燥，得到岩黄连总碱。

实施例4  胶囊剂的制备

取岩黄连总碱100g与淀粉200g混合，粉碎后过120目筛，混合均匀，装入胶囊，即得。

实施例5  颗粒剂的制备

取岩黄连总碱细粉10g，加入糊精350g和可溶性淀粉100g、甜菊苷2g，混合均匀，加入700ml蒸馏水和10％盐酸溶液6ml，搅拌溶解，用80％乙醇制粒，干燥，包装，即得。

实施例6  口服液的制备

取岩黄连总碱10g，加入700ml蒸馏水和10％盐酸溶液6ml，搅拌溶解，过滤，滤液再加入甜菊苷1.2g并加蒸馏水至1000ml，混匀、滤过，灌装，灭菌，即得。

实施例7  片剂的制备

取岩黄连总碱细粉100g，与200g淀粉混合均匀，用85％乙醇制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。

实施例8  注射液的制备

取岩黄连总碱0.6g(以岩黄连计总碱含量)、聚山梨酯80 6g，氯化钠9g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液6.5ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例9  冻干粉针的制备

取岩黄连总碱0.65g、甘露醇50g及氯化钠10g，加注射用水800ml和10％盐酸溶液7ml，搅拌溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液分装于已灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，压塞、压盖，即得。

Claims (12)

1、一种岩黄连总碱，其特征在于是以中草药岩黄连为原料，通过提取和纯化两步骤制备获得：首先采用醇提取法、酸水提取法或有机溶剂提取法制得岩黄连总碱粗制品，岩黄连总碱粗制品中岩黄连总碱的重量含量测定以岩黄连碱计高于25％，其中岩黄连碱的重量含量高于3.8％；然后将岩黄连总碱粗制品采用阳离子树脂法、胺盐沉淀法或大孔树脂法纯化，制得岩黄连总碱精制品，岩黄连总碱精制品中岩黄连总碱的重量含量测定以岩黄连碱计高于50％，其中岩黄连碱的重量含量高于6.8％。

2、一种制备权利要求1所述的岩黄连总碱的方法，其特征在于该方法是以中草药岩黄连为原料，通过提取和纯化两步骤制备获得，其中提取方法包括醇提取法、酸水提取法或有机溶剂提取法；纯化方法包括阳离子树脂法、胺盐沉淀法或大孔树脂法。

3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的醇提取法是：取岩黄连药材，用5-20倍量的30-95％的乙醇或30-100％甲醇浸泡2-24小时，回流提取1-4次，每次加5-20倍量的上述溶剂，每次提取0.5-3小时，合并提取液，放冷后过滤，滤液回收醇，浓缩至相对密度为1.0-1.2，加入1-5倍量的水，以1-5％盐酸调节pH值至2-3，搅拌，过滤，用酸水洗沉淀，滤液合并，用碱调节pH至9-10，析出沉淀，沉淀过滤后用醋酸乙酯或氯仿提取，将提取液合并，并以干燥剂脱水，滤过后回收溶剂至干，得到岩黄连总碱粗提取物。

4、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的酸水提取法是：取岩黄连药材，以5-20倍量酸水浸泡，2-24小时，煎煮1-4次，每次0.5-3小时，每次加5-20倍量的上述溶剂，合并提取液，过滤，加碱调节pH值至5-6，浓缩至1-3倍体积，加碱调节pH至8-9，用醋酸乙酯或氯仿提取，将提取液合并，并以干燥剂脱水，滤过后回收溶剂至干，得到岩黄连总碱粗提取物。

5、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂提取法是：取岩黄连药材，以碱液稍加湿润，以醋酸乙酯或氯仿回流提取1-4次，每次0.5-3小时，每次加5-20倍量的上述溶剂，合并提取液，放冷后过滤，滤液减压回收溶剂，残渣加入1-3％的盐酸溶液，搅拌使溶解，过滤，滤液加碱调节pH值至6-8.5，减压浓缩、干燥，得到岩黄连总碱粗提取物。

6、根据权利要求3、4或5所述的制备方法，其特征在于提取时所用的酸水是盐酸、硫酸、醋酸或酒石酸的水溶液；所用的碱是氨水、石灰乳或碳酸钠溶液。

7、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的阳离子树脂法是：将岩黄连总碱粗提取物用酸水处理，溶解后过滤，滤液过阳离子树脂交换柱，交换完毕后，树脂床经水洗，晾干，碱化后用乙酸乙酯或氯仿回流提取，提取液回收干燥，即得岩黄连总碱。

8、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的胺盐沉淀法是：将岩黄连总碱粗提取物用酸水处理，调pH至2-3，加入生物碱沉淀试剂雷式胺盐，过滤洗涤后，用丙酮溶解，过滤后，通过氧化铝吸附柱，用丙酮洗脱，收集丙酮液，分解处理丙酮洗脱液中的雷氏胺盐，即得岩黄连总碱。

9、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的大孔树脂法是；将岩黄连总碱粗取提物用醇液溶解，与大孔树脂混合于适当容器中，挥干醇液，大孔树脂及所余水液加入大孔树脂柱顶端，先用水进行洗脱，然后用50％乙醇洗脱，收集50％洗脱液，回收，干燥，即得岩黄连总碱。

10、根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于纯化时所用的酸水是盐酸、硫酸、醋酸或酒石酸的水溶液。

11、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于纯化时所用的醇液是甲醇或乙醇。

12、权利要求1所述的岩黄连总碱在制备治疗肝病的药物中的应用。