CN103599427B - 一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物。它由下述重量份的原料制成：岩黄连、胡黄连、三七、丹参、葛根、白术、白芍、茯苓、柴胡、当归、荷叶、薏苡仁、冬瓜仁、芦根、桔梗、葶苈子、枇杷叶、川贝母、枸杞子、决明子、泽泻、桃仁和桑叶。本发明通过药理试验证明：本发明中药组合物可拮抗胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性，降低血脂，抑制炎症反应，改善糖脂代谢异常，减轻肝细胞脂肪沉积，改善肝功能以及降低肝脏指数，从而对非酒精性脂肪性肝病大鼠有明显的治疗作用。

Description

一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。其危险因素有肥胖、2型糖尿病(T2DM)、高脂血症等。据报道，普通成人NAFLD患病率为17％～33％，其中1/3～1/2为NASH，后者10年内肝硬化发生率为15％～25％。肥胖者单纯性脂肪肝、NASH以及肝硬化发生率则更高，分别为60％～90％、20％～25％和2％～8％。糖尿病(DM)和高脂血症患者NAFLD检出率分别为28％～55％和27％～92％；多种代谢紊乱并存者，NAFLD患病率更高，而NASH和进展性肝纤维化可能性更大。随着人们物质水平的提高和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝的发病率遂渐上升，现已成为发达国家第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因，且有低龄化的趋势，严重威胁人民的健康。NAFLD的发病机制尚未完全阐明，其中以“二次打击”学说影响较大，亦较广泛地为人们所接受。其发病主要与胰岛素抵抗(IR)、脂质代谢紊乱、氧应激与脂质过氧化损伤、肠源性内毒素血症、遗传因素、环境因素等多个因素有关。

对于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，目前现代医学尚缺乏有效的治疗方法。主要是在去除病因及诱因，治疗原发疾病的基础上，根据患者的具体病情，予改善胰岛素抵抗、调节血脂、抗氧化剂、保肝等药物，但并没有取得满意的疗效。近年来，中医药在防治NAFLD方面作了大量的研究工作，也取得了一定进展，对其病机、治法、用药方面都有了不断深入的认识，治疗也趋于多样化，显示了广阔的前景。因此，探索一种治疗该类疾病的中药组合物非常必要。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物；本发明的另一个目的在于提供上述中药组合物的制备方法。

本发明的技术方案是：一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物，其特征是，由下述重量份的原料制成：岩黄连20-40份、胡黄连10-30份、三七20-40份、丹参10-30份、葛根10～20份、白术10～20份、白芍20-40份、茯苓10-30份、柴胡10～20份、当归10～20份、荷叶20-40份、薏苡仁20-40份、冬瓜仁20-40份、芦根10-30份、桔梗10～20份、葶苈子10～20份、枇杷叶10～20份、川贝母10～20份、枸杞子8～15份、决明子8～15份、泽泻8～15份、桃仁5～10份、桑叶5～10份。

优选配比：岩黄连30份、胡黄连20份、三七30份、丹参20份、葛根15份、白术15份、白芍30份、茯苓20份、柴胡15份、当归15份、荷叶30份、薏苡仁30份、冬瓜仁30份、芦根20份、桔梗15份、葶苈子15份、枇杷叶15份、川贝母15份、枸杞子12份、决明子12份、泽泻12份、桃仁10份、桑叶5份。

本发明药物可以用于制成片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂当中的一种。

制备方法：取上述原料加入50～70％的乙醇回流提取2～4次，每次1～3小时，合并提取液，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，加入辅料，制成片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂当中的一种。

制备方法优选：取上述原料加入60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，加入辅料，制成片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂当中的一种。

服用方法：每日2-3次，成人每日总服用量为：有效成分3-6g。

各原料药理作用：

岩黄连：为罂粟科植物岩黄连的根。功效：清热解毒；利湿；止痛止血；主治肝炎；口舌糜烂；火眼；目翳；痢疾；腹泻；腹痛；痔疮出血。医学上发现它对肝脏病症有特殊疗效，被广泛应用于肝炎、肝硬化、肝癌的治疗，并取得意想不到的奇效。岩黄连对肝脏炎症有特效，同时具有抗乙肝病毒和保肝的多重功效。

胡黄连：为玄参科植物西藏胡黄连的根茎。性味与归经：苦，寒。归肝、胃、大肠经。功能与主治：清湿热，除骨蒸，消疳热。用于湿热泻痢，黄疸，痔疾，骨蒸潮热，小儿疳热。

三七：甘、微苦，温。归肝、胃经。功能与主治：散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹剌痛，跌扑肿痛。

丹参：苦，微寒。归心、肝经。功能与主治：祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，徵瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。

葛根：甘、辛，凉。归脾、胃经。功能与主治：解肌退热，生津，透疹，升阳止泻。用于外感发热头痛、项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻；高血压颈项强痛。

白术：苦、甘，温。归脾、胃经。健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。

白芍：苦、酸，微寒。归肝、脾经。功能与主治：养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。用于血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕。

茯苓：甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。功能与主治：利水渗湿，健脾，宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。

柴胡：苦，微寒。归肝、胆经。功能主治：和解表里，疏肝，升阳。用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子官脱垂，脱肛。

当归：甘、辛，温。归肝、心、脾经。功能与主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。

荷叶：苦，平。归肝、脾、胃经。功效：清热解暑，升发清阳，凉血止血。主治：用于多种出血症及产后血晕。

薏苡仁：甘、淡。凉。归经：归脾、胃、肺经。功效：健脾渗湿，除痹止泻，清热排脓。主治：用于水肿，脚气，小便不利，湿痹拘挛，脾虚泄泻，肺痛，肠痈；扁平疣。

冬瓜仁：为葫芦科植物冬瓜的种子。功能与主治：润肺，化痰，消痈，利水。治痰热咳嗽，肺痈，肠痈，淋病，水肿，脚气，痔疮，鼻面酒皶。

芦根：为单子叶植物禾本科芦苇的干燥根茎。性味：甘，寒。归经：归肺经、胃经。功能：清热生津，除烦，止呕，利尿。主治：用于热病烦渴、胃热呕吐、肺热咳嗽、肺痈吐脓、热淋涩痛。

桔梗：苦、辛，平。归肺经。功能与主治：宣肺，利咽，祛痰，排脓。用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛，音哑，肺痈吐脓，疮疡脓成不溃。

葶苈子：辛、苦，大寒。归肺、膀胱经。功能与主治：泻肺平喘，行水消肿。用于痰涎壅肺，喘咳痰多，胸胁胀满，不得平卧，胸腹水肿，小便不利；肺原性心脏病水肿。

枇杷叶：苦，微寒。归肺、胃经。功效：清肺止咳，降逆止呕。主治：用于肺热咳嗽.气逆喘息，胃热呕逆，烦热口渴。

川贝母：苦、甘，微寒。归肺、心经。清热润肺，化痰止咳。用于肺热燥咳，干咳少痰，阴虚劳嗽，咯痰带血。

枸杞子：味甘，性平。中医学认为其能补肝阴、养肝血、益精明目。现代药理研究证明：枸杞子能降血糖，抑制脂肪在肝细胞内沉积，促进肝细胞新生，并有降压功效。

决明子：又名草决明，其性微寒，味甘苦。炒熟用，具有清肝明目、养阴清热、润肠通便的功效。现代药理研究证明，决明子水浸剂和乙醇浸剂有降血压、降血脂和通便的作用。

泽泻：甘，寒。归肾、膀胱经。功能与主治：利小便，清湿热。用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛；高血脂。

桃仁：苦、甘，平。归心、肝、大肠经。功能与主治：活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘。用于经闭痛经，瘕瘕痞块，肺痈肠痈，跌扑损伤，肠燥便秘，咳嗽气喘。

桑叶：甘、苦，寒。归肺、肝经。功能与主治：疏散风热，清肺润燥，清肝明目。用于风热感冒，肺热燥咳，头晕头痛，目赤昏花。现有的研究表明桑叶还具有降压、降糖的功效。

本发明药物组合物主要用于治疗非酒精性脂肪性肝病类疾病的应用。

本发明通过观察本中药组合物治疗非酒精性脂肪性肝病疾病的疗效，说明本发明药物的医疗用途。

本研究采用动物试验模型，观察本发明中药组合物对动物药理作用的影响。

受试样品：取上述原料药加入70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，作为受试样品。

实验例：本发明中药组合物对非酒精性脂肪性肝病大鼠的影响。

1、动物SD大鼠，SPF级，6周龄，体质量150-180g，雌雄各半；高脂饲料(69.9％普通饲料+20％猪油+10％蔗糖+0.1％他巴唑)。

2、药品及试剂；盐酸二甲双胍片，深圳市中联制药有限公司；戊巴比妥钠，国药集团化学试剂有限公司；果糖，ArcherDanielsMidlandCompany；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷胱甘肽转移酶(GST)、游离脂肪酸(FFA)和葡萄糖ELISA测定试剂盒，均购自南京建成生物工程研究所；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)测定试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司；胰岛素(Fins)放免检测试剂盒，北京华英生物技术研究所。

3、仪器FHS-2A可调高速组织匀浆机(金坛市宏华仪器厂)；TGL-16G型高速冷冻离心机(上海安亭科学仪器厂)；TU-1800紫外一可见分光光度计(北京普析通用仪器公司)；DMRA2正立电动荧光显微镜、RM2135型切片机(德国LEICA公司)；SynergyHT多功能全波长酶标仪；r-91l全自动放免计数仪(中国科技大学实业总公司)；EC30型倒置光学显微镜(日本NIKON公司)。

4、试验方法

动物购进后，适应环境一周，进入实验状态，给予高脂饲料，饮用水为10％果糖水，持续10周。至第6周末，禁食12h后，随机取正常大鼠和模型大鼠各2只，光镜下观察肝脏病理切片。正常组肝细胞结构正常，肝索排列整齐，肝窦清楚，无明显的病理变化；模型组肝细胞明显肿胀，呈圆形，细胞核被挤向一边，体积较正常细胞明显增大，大量肝细胞出现颗粒、空泡变性，局部肝细胞出现坏死、核碎裂、溶解，胞浆内充满大小不等的脂滴，界限不清，肝窦不清，肝索排列絮乱，显示复制NAFLD模型成功。将模型大鼠按体质量随机分为模型组(A组)，二甲双胍组(B组)，本中药组合物高(C组)、低剂量组(D组)，另设正常对照组(E组)，灌胃给药，每天1次，共四周；正常对照组和模型组灌胃等量蒸馏水，每组大鼠均为10只；末次给药后，各组大鼠禁食不禁水12h后，以3％戊巴比妥钠(20mg.kg^-1)腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，室温放置2h，4℃，3000r·min^-1离心15min，取血清，-20℃保存，检测GST、ALT、AST活性和FBG、TC、TG、LDL—C、I-IDL—C、FFA和Fins的含量，计算胰岛素敏感指数(ISI)和肝脏指数(LI)。统计学处理方法采用SPSSl8.0统计软件，P<0.05为差异有显著性意义，数据用均数±标准差表示。

5、试验结果

(1)受试药物对NAFLD大鼠FBG和Fins含量及ISI的影响

与正常对照组比较，模型组FBG和Fins含量明显升高，ISI明显降低(均P<0.01)；与模型组比较，二甲双胍组和受试药物高、低剂量组均能明显降低FBG、Fins含量，并提高ISI(均P<0.01)，见表1。

表1受试药物对NAFLD大鼠FBG和Fins含量及ISI的影响（n＝10)

注：与正常对照组比较。^ΔP＜0.01；与模型对照组比较**P＜0.01。

(2)受试药物对NAFLD大鼠血清ALT、AST、GST活性和LI的影响

与正常对照组比较，模型组ALT、AST、GST的活性及LI均明显升高(P<0.01)；与模型组比较，受试药物高剂量组大鼠血清ALT、AST、GST活性和LI显著降低(P<0.01)，受试药物低剂量组和二甲双胍组ALT、AST、GST的活性及LI显著降低(P<0.05)，见表2。

表2受试药物对NAFLD大鼠血清ALT、AST、GST活性和LI的影响(n＝10)

注：与正常对照组比较^ΔP＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

(3)受试药物对NAFLD大鼠血脂的影响

正常对照组比较，模型组HDL-C明显降低(P<0.01)，TC、LDL-C、TG明显升高(P<0.01或P<0.05)；与模型组比较，除受试药物低剂量组对TC的作用无统计学意义外，其余各给药组HDL-C均明显提高，TC、LDL-C、TG均明显降低(P<0.01或P<0.05)，见表3。

表3受试药物对NAFLD大鼠血脂的影响(n＝10)

注：与正常对照组比较^ΔP＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

由以上药理试验可知，本发明中药组合物可拮抗胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性，降低血脂，抑制炎症反应，改善糖脂代谢异常，减轻肝细胞脂肪沉积，改善肝功能以及降低肝脏指数，从而对非酒精性脂肪性肝病大鼠有明显的治疗作用。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的技术方案。

实施例一

配方：岩黄连300g、胡黄连200g、三七300g、丹参200g、葛根150g、白术150g、白芍300g、茯苓200g、柴胡150g、当归150g、荷叶300g、薏苡仁300g、冬瓜仁300g、芦根200g、桔梗150g、葶苈子150g、枇杷叶150g、川贝母150g、枸杞子120g、决明子120g、泽泻120g、桃仁100g、桑叶50g。

制备方法：取上述原料加入60％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.15～1.25(70℃)，加入微晶纤维素、淀粉，混匀，沸腾制粒，加入微粉硅胶，混匀，压制成1000片。

实施例二

配方：岩黄连350g、胡黄连250g、三七350g、丹参250g、葛根180g、白术180g、白芍350g、茯苓250g、柴胡180g、当归180g、荷叶350g、薏苡仁350g、冬瓜仁350g、芦根250g、桔梗180g、葶苈子180g、枇杷叶180g、川贝母160g、枸杞子150g、决明子150g、泽泻150g、桃仁100g、桑叶50g。

制备方法：取上述原料加70％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.15～1.25(70℃)，加入微晶纤维素、淀粉，混匀，沸腾制粒，干燥，装入胶囊，制成1200粒。

实施例三

配方：岩黄连250g、胡黄连150g、三七250g、丹参180g、葛根120g、白术100g、白芍250g、茯苓150g、柴胡100g、当归100g、荷叶300g、薏苡仁250g、冬瓜仁250g、芦根200g、桔梗150g、葶苈子120g、枇杷叶120g、川贝母120g、枸杞子120g、决明子120g、泽泻120g、桃仁100g、桑叶50g。

制备方法：同实施例1，压制成800片。

Claims (5)

1.一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物，其特征是，由下述重量份的原料制成：岩黄连20-40份、胡黄连10-30份、三七20-40份、丹参10-30份、葛根10～20份、白术10～20份、白芍20-40份、茯苓10-30份、柴胡10～20份、当归10～20份、荷叶20-40份、薏苡仁20-40份、冬瓜仁20-40份、芦根10-30份、桔梗10～20份、葶苈子10～20份、枇杷叶10～20份、川贝母10～20份、枸杞子8～15份、决明子8～15份、泽泻8～15份、桃仁5～10份、桑叶5～10份。

2.如权利要求1所述的一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物，其特征是，由下述重量份的原料制成：岩黄连30份、胡黄连20份、三七30份、丹参20份、葛根15份、白术15份、白芍30份、茯苓20份、柴胡15份、当归15份、荷叶30份、薏苡仁30份、冬瓜仁30份、芦根20份、桔梗15份、葶苈子15份、枇杷叶15份、川贝母15份、枸杞子12份、决明子12份、泽泻12份、桃仁10份、桑叶5份。

3.如权利要求1或2所述的一种治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物，其特征是，所述中药组合物为片剂、胶囊剂、丸剂或者颗粒剂。

4.一种制备权利要求3所述的治疗非酒精性脂肪性肝病的中药组合物的方法，其特征是，按权利要求1或2的重量份称取各原料，加入50～70%的乙醇回流提取2～4次，每次1～3小时，合并提取液，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，加入辅料，制成片剂、胶囊剂、丸剂或者颗粒剂。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，按权利要求1或2的重量份称取各原料，加入60%乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤液浓缩成稠膏，干燥，粉碎，加入辅料，制成片剂、胶囊剂、丸剂或者颗粒剂。