CN100340227C - 神经酰胺类乳化物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有(A)具有特定结构的鞘氨醇类、(B)选自分子量200以下的无机酸和有机酸的酸性化合物、以及(C)具有特定结构的神经酰胺类，且不含丙烯酸聚合物或磷脂的神经酰胺类乳化物，以及由该神经酰胺类乳化物制成的皮肤外用剂和神经酰胺类乳化物的制备方法。

Description

神经酰胺类乳化物
技术领域
本发明涉及保存稳定性良好、具有优良的对皴裂皮肤的改善效果和皮肤保护性、且安全性高的神经酰胺类乳化物及其制备方法。
背景技术
存在于皮肤最外层的角质层在防止外部物质入侵和抑制水分由皮肤内部蒸发散失的同时，还具有通过保持自身的水分维持皮肤的柔软性和光滑的外观的机能。该角质层由角质细胞构成，在其细胞间隙之间，还存在着被称为角质细胞间脂质(下记为角层ICL)的脂质，并形成层状结构，存在于角质细胞的间隙中。
由于占该角层ICL约50％的神经酰胺，是可有效地作用于粗糙皮肤、干燥皮肤、老化皮肤等水分减少了的成份而倍受关注。并且已知，通过外用神经酰胺，将其用作角质层机能改善成份进行修补，就能改善机能已下降的角质层的状态(J.Invest.Dermatol.，84：282(1985)，J.Invest.Dermatol.，87：758(1986))。
但是，以天然神经酰胺为代表的神经酰胺类是熔点非常高、结晶性很强的物质。因此，为了能与皮肤外用剂稳定配合，必须使用大量的油剂和表面活性剂。结果，无法避免含有神经酰胺类的皮肤外用剂的制剂的性能受到制约和使用感的降低。
本发明的目的在于，提供由神经酰胺及其结构类似物等神经酰胺类稳定乳化而得的神经酰胺类乳化物。
发明内容
本发明人发现，用鞘氨醇类和特定的酸将神经酰胺类乳化，就能得到可使神经酰胺类不结晶地稳定保存的保存稳定性优良的神经酰胺类乳化物。
本发明提供含有(A)以通式(1)表示的鞘氨醇类、(B)选自分子量200以下的无机酸和有机酸的酸性化合物、以及(C)以通式(2)表示的神经酰胺类，同时不含丙烯酸聚合物或磷脂的神经酰胺类乳化物及其制造方法，
通式(1)
Figure C0282452100051
式中，R1表示可用羟基、羰基或氨基取代的碳原子数4～30的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；Y表示亚甲基、次甲基或氧原子；X1、X2和X3分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或甘油基，或与邻接的氧原子一起形成氧代基，但当Y是次甲基时，X1和X2中任一个是氢原子，而另一个不存在，而当X4形成氧代基时，X3不存在；R2和R3分别单独地表示氢原子、羟基、羟甲基或乙酰氧甲基；a个R分别单独地表示氢原子或脒基，或表示可带有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基以及乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；a表示数字2或3；虚线表示可为不饱和键。
通式(2)
式中，R7表示可用羟基、羰基或氨基取代的碳原子数4～30的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；Z表示亚甲基、次甲基或氧原子；X5、X6和X7分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或甘油基、或与邻接的氧原子一起形成氧代基，但当Z是次甲基时，X5和X6中任一个是氢原子，而另一个不存在，当X4形成氧代基时，X7不存在；R8和R9分别单独地表示氢原子、羟基、羟甲基或乙酰氧甲基；R10表示可带有羟基、羰基或氨基的取代基的主链上可带有醚键、酯键或酰胺键的碳原子数5～60的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；R11表示氢原子或可带有选自羟基、羟烷氧基、烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；虚线表示可为不饱和键。
具体实施方式
本发明中所用成份(A)的鞘氨醇类是以上述通式(1)表示的物质，式中，R1为可用羟基、羰基或氨基取代的碳原子数4～30的、优选为可用羟基取代的碳原子数7～22的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；特别优选为碳原子数10～20的直链或支链的烷基、Y侧末端具有羟基的碳原子数10～20的直链或支链的烷基，而在支链烷基的情况下为甲基支链的等取代基。具体优选为十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、1-羟十三烷基、1-羟十五烷基、异十六烷基、异硬脂基。
Y表示亚甲基(CH2)、次甲基(CH)或氧原子中的任一个。
X1、X2和X3分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或甘油基，或与邻接的氧原子一起形成氧代基的取代基。特别优选为X1、X2和X3中的0～1个为羟基，其余为氢原子，以及X4为氢原子的基团。另外，当Y为次甲基时，X1和X2仅其中之一为氢原子，而另一方不存在。并且，在X4形成氧代基时，X3不存在。
R2和R3分别单独表示氢原子、羟基、羟甲基或乙酰氧甲基，特别优选为R3为氢原子。
并且，a表示数字2或3，当a＝2时，R表示R4和R5，当a＝3时，R表示R4、R5和R6。
R4、R5和R6分别单独表示氢原子或脒基，或表示可带有选自羟基、羟烷氧基、烷氧基以及乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的羟基。本发明中，可在烃基上取代的羟烷氧基优选为碳原子数1～7的直链或支链的羟烷氧基。且烷氧基优选为碳原子数1～7的直链或支链的烷氧基。R4、R5和R6例如可以举出由1～6个选自氢原子；甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、异丙基等直链或支链烷基；乙烯基、烯丙基等烯基；脒基；羟甲基、2-羟乙基、1，1-二甲基-2-羟乙基、2-羟丙基、2，3-二羟丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2，3，4，5，6-五羟己基、1，1-二(羟甲基)乙基、2-(2-羟乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、3-甲氧基丙基、1，1-二(羟甲基)-2-羟乙基等的羟基、羟烷基和烷氧基取代的碳原子总数1～8的烃基。
更优选为可由1～3个选自氢原子或甲基、2-羟乙基、1，1-二甲基-2-羟乙基、1，1-二(羟甲基)乙基或2-(2-羟乙氧基)乙基等羟基和羟烷氧基取代的烷基。
成份(A)的鞘氨醇类可举出的优选例为以通式(3)表示的天然鞘氨醇或天然型鞘氨醇类及其衍生物(下记为天然型鞘氨醇)。
通式(3)
式中，R12为可由羟基取代的碳原子数7～19的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；Y1表示亚甲基或次甲基；X8、X9和X10分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基；X11表示氢原子、或与邻接的氧原子一起形成氧代基，但当Y1为次甲基时，X8和X9的任一方为氢原子，而另一方不存在。当X11形成氧代基时，X10不存在；R13表示羟甲基或乙酰氧甲基；a个R1分别单独表示氢原子或脒基，或表示可带有选自羟基、羟烷氧基、烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～4的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；a表示数字2或3；虚线表示可为不饱和键。
在本发明中，R12优选为碳原子数7～19的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；特别优选为碳原子数13～15的直链的饱和或不饱和的烃基。
a优选为2，R1优选为分别单独为氢原子或碳原子数1～4的直链或支链的烷基。
以通式(3)表示的天然型鞘氨醇具体可以举出天然的鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘氨醇二烯、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇及其N-烷基体(例如N-甲基体)。
这些鞘氨醇既可用天然型(D(十)体)旋光体，也可使用非天然型(L(一)体)旋光体，还可使用天然型与非天然型的混合物。上述化合物的相对立体构型既可以是天然型的立体构型，也可是除此以外的非天然型的立体构型，且还可以是它们的混合物。
特别优选为植物鞘氨醇(PHYTOSPHINGOSINE，INCI辞典，第8版)和以下式表示的物质。
Figure C0282452100091
式中，m表示5～17，l表示1～13。
它们可为天然提取物和合成品中的任一个，可用市售商品。
天然型鞘氨醇类的市售商品可以举出：D-鞘氨醇(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH社)，DS-植物鞘氨醇(DOOSAN社)，植物鞘氨醇(Cosmo ferm社)
并且，还可以举出本发明中以通式(1)表示的鞘氨醇类的另一种类型，即，以下述通式(4)表示的具有鞘氨醇结构的类鞘氨醇(下记为类鞘氨醇)。
通式(4)
Figure C0282452100092
式中，R17表示可用羟基取代的碳原子数10～22的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；X4表示氢原子、乙酰基或甘油基；a个R2分别单独表示氢原子或脒基，或表示可带有选自羟基、羟烷氧基、烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；a表示数字2或3。
烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；a表示数字2或3。
在本发明中，R17优选为碳原子数14～20的异支链烷基，更优选为异硬脂基。异硬脂基更优选为以来自使用来自动植物油脂的脂肪酸生产二聚酸的副产物的异硬脂醇为原料油制得的异硬脂基。
并且，当a为2时，R2表示R18和R19；当a为3时，R2表示R18、R19和R20。
R18、R19和R20可以举出可带有例如选自氢原子；甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、异丙基等直链或支链的烷基；乙烯基、烯丙基等烯基；脒基；羟甲基、2-羟乙基、1，1-二甲基-2-羟乙基、2-羟丙基、2，3-二羟丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2，3，4，5，6-五羟己基、1，1-二(羟甲基)乙基、2-(2-羟乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、3-甲氧基丙基、1，1-二(羟甲基)-2-羟乙基等羟基、羟烷氧基和烷氧基的取代基的碳原子总数1～8的烷基。
特别优选为，R18和R19中任一方为氢原子，另一方为2-羟乙基、1，1-二甲基-2-羟乙基、1，1-二(羟甲基)乙基、2-(2-羟乙氧基)乙基的仲胺。
类鞘氨醇类优选为R17为异硬脂基、X4为氢原子、R18为氢原子、R19为可由1～3个选自2-羟乙基、1，1-二(羟甲基)乙基、1，1-二甲基-2-羟乙基、或2-(2-羟乙氧基)乙基等羟基和羟烷氧基取代的烷基的类鞘氨醇。
类鞘氨醇类的具体例可以举出下式所示物质
Figure C0282452100101
成份(A)可两种以上并用。本发明的乳化物中的成份(A)的含量优选为0.001～10重量％，更优选为0.005～3重量％，进一步优选为0.01～1.5重量％。
本发明所用的成份(B)的酸性化合物选自分子量200以下的无机酸和有机酸。其中，无机酸可以举出例如磷酸、盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、碳酸，特别优选为磷酸、盐酸。
而有机酸可以举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸，戊酸等一元羧酸；琥珀酸、苯二酸、富马酸、草酸、丙二酸、戊二酸等二元羧酸；乙醇酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、苹果酸、酒石酸等醇酸；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸。
其中，成份(B)优选为磷酸、盐酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸等，更优选为乳酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
成份(B)可两种以上并用。本发明的乳化物中成份(B)的含量优选为0.001～10重量％，更优选为0.005～3重量％，进一步优选为0.0 1～1.5重量％。
另外，为使成份(A)的胺阳离子化，成份(B)的用量优选为相对于1摩尔成份(A)为0.3摩尔以上，更优选为0.5～5摩尔，进一步优选为1～3摩尔。例如，优选为成份(A)和成份(B)等摩尔混合的水溶液的pH值在25℃下为2～6(例如用苯二酸盐标准溶液修正后，用HORIBA pH METER F-22测定)。
本发明所用成份(C)的神经酰胺类为以上述通式(2)表示的神经酰胺类。式中，R7为可用羟基、羰基或氨基的取代的碳原子数4～30、优选为可用羟基取代的碳原子数7～22的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基。
Z表示亚甲基、次甲基或氧原子中的任一个。
X5、X6和X7分别单独表示氢原子、羟基或乙酰氧基。X5、X6和X7优选为其中的0～1个为羟基，其余为氢原子。当Z是次甲基时，X5、X6中仅任一个为氢原子，而另一个不存在。且X4优选为氢原子或甘油基。
R8和R9表示氢原子、羟基、羟甲基或乙酰氧甲基，优选R8为氢原子或羟甲基，优选R9为氢原子。
R10表示可用羟基、羧基或氨基取代的主链可有醚键、酯键或酰胺键的碳原子数5～60的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基。优选物可以举出可用羟基或氨基取代的碳原子数5～35的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；或可在该烃基的ω位上可与可由羟基取代的碳原子数8～22的直链、支链或环状的饱和或不饱和脂肪酸形成酯键或酰胺键。成键脂肪酸优选为异硬脂酸、12-羟基硬脂酸或亚油酸。
R11表示氢原子，或可具有选自羟基、羟烷氧基、烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基。其中，优选为可用1～3个选自氢原子或羟基、羟烷氧基、烷氧基取代的碳原子总数1～8的烃基。在本发明中，羟烷氧基和烷氧基优选为碳原子数1～7的羟烷氧基和烷氧基。
成份(C)的神经酰胺类优选为以下述通式(5)或通式(6)表示的神经酰胺类。
(I)以通式(5)表示的天然神经酰胺或天然型神经酰胺类及其衍生物(下记为天然型神经酰胺类)：
通式(5)
式中，R21表示可由羟基取代的碳原子数7～19的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；Z1表示亚甲基或次甲基；X12、X13和X14分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基；X15表示氢原子或与邻接的氧原子一起形成氧代基，但当Z1为次甲基时，X12和X13中任一个是氢原子，而另一个不存在，当X15形成氧代基时，则X14不存在；R22表示羟甲基或乙酰氧甲基；R23表示氢原子或碳原子数1～4的烷基；R24表示可由羟基取代的碳原子数5～30的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，或可在该烷基的ω位上可与可由羟基取代的碳原子数8～22的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸形成酯键的取代基；虚线表示可为不饱和键。
优选可以举出，R21为碳原子数7～19、更优选为碳原子数13～15的直链烷基，Z1是次甲基，X12和X13中一个为氢原子；R24为碳原子数9～27的可由羟基取代的直链烷基或与亚油酸形成酯键的碳原子数9～27的直链烷基的化合物。且优选为，X15表示氢原子，或优选为与氧原子形成氧代基。R24优选为二十三烷基、1-羟十五烷基、1-羟二十三烷基、十七烷基、1-羟十一烷基、在ω位上与亚油酸形成酯键的二十九烷基。
天然型神经酰胺类的具体例可以举出鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇或鞘氨醇二烯经酰胺化而得的神经酰胺Type 1～7(例如，载于J.Lipid Res.，24：759(1983)的图2，以及载于J.Lipid Res.，35：2069(1994)的图4中的猪和人的神经酰胺类)。
Figure C0282452100131
Figure C0282452100141
且其中也包括它们的N-烷基体(例如N-甲基体)。它们既可使用来自天然的提取物和合成品，还可使用市售商品。
这些神经酰胺既可使用天然型(D(-)体)旋光体，也可使用非天然型(L(+)体)旋光体，还可使用天然型和非天然型的混合物。上述化合物的相对立体构型既可以是天然型的立体构型，也可以是除此以外的非天然型的立体构型，并且还可以是其混合物。更优选可以举出神经酰胺1、神经酰胺2、神经酰胺3、神经酰胺5、神经酰胺6II的化合物(以上，INCI辞典；第8版)和以下式表示的物质。
天然型神经酰胺的市售商品可以举出：神经酰胺I、神经酰胺III、神经酰胺IIIA、神经酰胺IIIB、神经酰胺IIIC、神经酰胺VI(以上为Cosmoferm社制)、神经酰胺TIC-001(高砂香料社制)、神经酰胺II(QuestInternational社制)、DS-神经酰胺VI、DS-CLA-植物神经酰胺、C6-植C6-植物神经酰胺、DS-神经酰胺Y3S(DOOSAN社制)、神经酰胺2(Sederma社制)等。
Figure C0282452100151
(II)以下述通式(6)表示的类神经酰胺类。
Figure C0282452100152
式中，R25表示可由羟基取代的碳原子数10～22的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；X4表示氢原子、乙酰基或甘油基；R26表示可由羟基或氨基取代的碳原子数5～22的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，或表示可在该烃基的ω位上可与可由羟基取代的碳原子数8～22的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸形成酯键的基团；R27表示氢原子或表示可由羟基、羟烷氧基、烷氧基或乙酰氧基取代的碳原子总数1～8的烷基。
R26优选为壬基、十三烷基、十五烷基、在ω位上亚油酸以酯键结合的十一烷基、在ω位上亚油酸以酯键结合的十五烷基，在ω位上12-羟基硬脂酸以酯键结合的十五烷基、在ω位上有甲基支链的异硬脂酸以酰胺键结合的十一烷基。R27的羟烷氧基或烷氧基优选为碳原子数1～8的基团。
就通式(6)而言，优选为R25为十六烷基、X4为氢原子、R26为十五烷基、R27为羟乙基的类神经酰胺；或R25为十六烷基、X4为氢原子、R26为壬基、R27为羟乙基的类神经酰胺；或R25为十六烷基、X4为甘油基、R26为十三烷基、R27为3-甲氧基丙基的类神经酰胺，更优选为通式(6)的R25为十六烷基、X4为氢原子、R26为十五烷基、R27为羟乙基的类神经酰胺。
成份(C)可两种以上并用。本发明的乳化物中的成份(C)的含量优选为50重量％以下，更优选为0.01～50重量％，进一步优选为0.01～20重量％。
在本发明的乳化物中，成份(A)、(B)和(C)的含量的重量比例((A)十(B))/(C)在优选为0.0001以上，更优选为0.0001～1000，进一步优选为0.001～100，其中，考虑到稳定性，优选为0.01～10。
本发明的神经酰胺类乳化物，考虑到保存稳定性，是不含磷脂(卵磷脂)，也不含丙烯酸聚合物(羧乙烯聚合物)。
本发明的神经酰胺类乳化物，除(A)鞘氨醇类、(B)酸性化合物和(C)神经酰胺的各成份之外，还含有水。水含量在0.1～99.99重量％，更优选为10～99.9重量％，水可在乳化工序中全部加入，也可在乳化工序中加入一部分，而在此后冷却到常温时再加入其余量。
本发明的神经酰胺类乳化物是通过在乳化神经酰胺类时，在(A)鞘氨醇类中加入(B)酸性化合物，形成鞘氨醇类的盐(下称为鞘氨酸盐)而制成的。在本发明中，制备神经酰胺类乳化物的工序，可采用下述任一种工序，即，1.在鞘氨醇类和神经酰胺类的预混物中，加入与鞘氨醇类形成盐的酸性化合物；2.鞘氨醇和形成其盐的酸性化合物混合形成盐后，加入神经酰胺类；3.同时加入鞘氨醇类，形成其盐的酸性化合物和神经酰胺类这三种成份。另外，鞘氨醇盐也可由离析成份与神经酰胺混合而成。
在本发明中，神经酰胺类乳化时，当不存在鞘氨醇和形成其盐的酸性化合物中的任一方时，就不能进行乳化。在缺少上述必须成份的任一种的情况下进行乳化后，即使加入该不足成份，也得不到本发明的乳化物。
并且，在鞘氨醇类、神经酰胺类两者乳化时为固体的情况下，进行乳化时，可采用加热熔融，或用油剂、醇等溶剂将鞘氨醇类和神经酰胺类溶解，乳化时优选为原料鞘氨醇类、神经酰胺类和与酸性化合物的反应物鞘氨醇盐均为液体。
制备本发明的神经酰胺类乳化物时的乳化温度，只要所用的鞘氨醇类或神经酰胺类在乳化操作中不析出结晶时即可。考虑到易操作性，优选为在120℃以下、更优选为在95℃以下进行。
乳化时的搅拌，优选为用螺旋桨在转速20～1000转/分，更优选为200～1000转/分，进一步优选为200～800转/分。且优选为在该搅拌后用均匀混合器在1500～10000转/分、更优选为4500～9000转/分再搅拌。乳化时间优选为1～20分钟，更优选为5～20分钟。在加热温度下进行乳化时，优选为以0.1～20℃/分、更优选为0.1～10℃/分、进一步优选为以0.1～5℃/分的降温速度冷却到常温。
制备本发明的神经酰胺类乳化物时，优选为再加入碳原子数1～4的低级醇和/或多元醇(下称为醇类)，以进一步增强保存稳定性。
低级醇可以举出乙醇。而多元醇可以举出甘油、山梨糖醇、丙二醇、一缩二丙二醇、1，3-丁二醇、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷、聚乙二醇等，更优选为甘油、1，3-丁二醇、聚氧乙烯基甲基葡萄糖苷、聚乙二醇。
优选为在乳化时全部或部分加入这些醇类来制备乳化物。
也可将两种以上的醇类并用。乳化物中的醇类含量优选为50重量％以下，更优选为0.01～20重量％。
这样制成的神经酰胺类乳化物，呈透明、半透明或白浊状。在本发明中，透明、半透明物是指用积分吸光电散射光度计测定的浊度(高岭土标准：精制高岭土1mg/l升水的浊度为1ppm浊度)为1～1500ppm的状态。(A)鞘氨醇类、(B)酸性化合物和(C)神经酰胺的含量重量比例((A)十(B))/(C)大于0.2时，得到透明、半透明的乳化物；小于0.2时，形成白色混浊的乳状液。另外，乳化物油滴的平均粒径在3nm～200μm时，可根据外观、用途而适当制备，而考虑到乳化物的外观和稳定性，优选为5nm～50μm，更优选为5nm～10μm。平均粒径用动态光散射粒径分布测定装置(HORIBA LB-500)或激光衍射/散射式粒度分布测定装置(HORIBALA-920)测定。
本发明的神经酰胺类乳化物优选为适用于皮肤外用剂，例如化妆品、医药品、洗浴剂、擦拭剂、头皮养护剂等，更优选为用于化妆品，化妆品可以举出半透明化妆水、半透明乳液、保湿美容液、美白美容液、保湿乳液、保湿乳霜等皮肤化妆品。
在用作皮肤外用剂时，成份(A)、(B)和(C)的具体组合优选为：当成份(A)是通式(3)时，成份(C)为通式(5)；当成份(A)是通式(4)时，则成份(C)为通式(6)。尤其是在稳定性和使用效果方面，优选为将通式(2)的化合物：成份(C)中与氮原子上结合的COR10为氢取代的化合物用作通式(1)的化合物：用作成份(A)的化合物。
另外，在将神经酰胺类乳化物用作皮肤外用剂时，优选加入高级醇、含氟油剂或硅酮，以提高乳化稳定性和使用感。
高级醇优选可以举出硬脂醇、鲸蜡醇、异硬脂醇、乙酸羊毛脂醇、乙酸聚氧乙烯羊毛脂醇、氢化羊毛脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲨肝醇、山萮醇、羊毛脂醇等。更优选为硬脂醇、鲸蜡醇、鲨肝醇、山萮醇等。
这些高级醇可两种以上并用。皮肤外用剂中的高级醇含量优选为10重量％以下，更优选为0.01～5重量％。
含氟油剂可以举出下述通式(7)表示的化合物。
               R28-O-(CH2)nRf    (7)
式中，R28表示碳原子数2～30的直链或支链烷基，n表示整数1或2，Rf表示末端碳原子上可有氢原子的碳原子数3～20的直链或支链的氟代烃基。
在通式(7)中，R28优选为碳原子数6～18的烷基，更优选为己基、辛基、癸基、月桂基。
并且，Rf所示基团优选为带有碳原子数6～12的链长的氟代烷基。例如，可以举出直链或支链的全氟代丙基，全氟代丁基，全氟代戊基，全氟代己基、全氟代庚基、全氟代辛基、全氟代壬基、全氟代癸基、全氟代十一烷基、1，1，2，2，3，3，4，4-八氟代丁基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5-十氟代戊基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6-十二氟代己基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7-十四氟代庚基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8-十六氟代辛基。更优选为全氟代己基、全氟代辛基、全氟代癸基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6-十二氟代己基、1，1，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8-十六氟代辛基。
含氟油剂可两种以上并用。皮肤外用剂中的含氟油剂的含量优选为50重量％以下，更优选为0.01～10重量％。
硅酮可以举出，环状二甲基聚硅氧烷类、链状二甲基聚硅氧烷类、高分子二甲基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷类，此外还有氨基改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、醇改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等改性聚硅氧烷。
聚硅氧烷可两种以上并用。皮肤外用剂中聚硅氧烷的含量在50重量％以下，更优选为0.01～10重量％。
皮肤外用剂中，除上述成份以外，根据需要还可适当使用皮肤外用剂中常用的成份，例如可以举出，甘氨酸甜菜碱、木糖醇、海藻糖、尿素、中性氨基酸、碱性氨基酸等保湿剂；呫吨胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基瓜尔胶等水溶性增稠剂；三十碳烷、液体石蜡、异壬酸异十三烷酯、胆固醇、植物固醇、高级脂肪酸、异硬脂酸胆固醇酯等油剂；尿囊素、乙酸生育酚等药效剂；二甲基二硬脂基氯化铵等阳离子表面活性剂；聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚等非离子表面活性剂；纤维素粉、尼龙粉、交联型硅酮粉、交联型甲基硅氧烷、多孔纤维素粉、多孔尼龙粉等有机粉体；硅酐、氧化锌、氧化钛等无机粉体；薄荷醇、樟脑等清凉剂；此外还有植物提取物、pH缓冲剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、防腐剂、香料、杀菌剂、色素等。
本发明中，乳化物的粘度受神经酰胺类等固体脂质或其它成份的含量和制备方法等的影响。即，本发明的乳化物不仅适用于粘度高的乳霜状乳化物，也适用于粘度低的乳化物。例如，在25℃时粘度为1～20000mPa·s的情况下也无结晶析出、乳化物分离等情况，稳定性好。一般，粘度低的乳化物因形成乳状液而易引起分离，但根据本发明，25℃下的粘度范围在1～20000mPa·s，可得到良好的使用感、涂布性和外观的乳化物。
实施例
所用化合物：
类鞘氨醇(i)：通式(4)中R17为异硬脂基、X4为氢原子、a为2、R19为1，1-二甲基-2-羟乙基、R18为氢原子的类鞘氨醇。
类鞘氨醇(ii)：通式(4)中R17为异硬脂基、X4为氢原子、a为2、R18为2-羟乙基、R19为氢原子的类鞘氨醇。
类鞘氨醇(iii)：通式(4)中R17为异硬脂基、X4为氢原子、a为2、R18为2-(2-羟乙氧基)乙基、R19为氢原子的类鞘氨醇。
类鞘氨醇(iv)：通式(4)中R17为异硬脂基、X4为氢原子、a为2、R18为1，1-二(羟甲基)乙基、R19为氢原子的类鞘氨醇。
类神经酰胺类(i)：通式(6)中R25为十六烷基、X4为氢原子、R26为十五烷基、R27为羟乙基的类神经酰胺。
类神经酰胺类(ii)：通式(6)中R25为十六烷基、X4为氢原子、R26为壬基、R27为羟乙基的类神经酰胺。
实施例1
在100ml的乳化槽中加入植物鞘氨醇(Cosmo ferm社制，熔点102～107℃)1.0克，用温度设定在110℃的油浴加热熔融，加入预热到120℃的神经酰胺2(Sederma社制，熔点99～105℃)1.0克，以300转/分的转速搅拌10分钟。然后在乳化槽温度为不致使神经酰胺析出的状态下，一边加热，一边将0.2克磷酸和10克水的混合溶液在1分钟内加入并搅拌乳化。以1℃/分的降温速度冷却到25℃，降温过程中加入87.8克水，制成神经酰胺类乳化物。
实施例2
用与实施例1相同的组成，除在加入神经酰胺2之前先加入磷酸和水的混合溶液以外，与实施例1同样地制成神经酰胺类乳化物。
实施例3
用与实施例1相同的组成，将加料顺序作如下改变制成神经酰胺：在鞘氨醇中加入10克水，加热溶解，与另行加热溶解的神经酰胺2搅拌混合，然后加入磷酸搅拌乳化，冷却过程中加入其余量的水。
实施例4
除将实施例1中加入磷酸的水量改为97.8克之外，其它进行同样的操作，制成神经酰胺类乳化物。
实施例5
用与实施例1相同的组成，除将神经酰胺和磷酸同时混合溶解在鞘氨醇中之外，其它与实施例1同样地制成神经酰胺类乳化物。
实施例6
除实施例1中同时将磷酸混合溶解于鞘氨醇之外，其它与实施例1同样地制成神经酰胺类乳化物。
实施例7
除实施例1中同时将鞘氨醇、神经酰胺类、磷酸和水10克混合溶解之外，其它与实施例1同样地制成神经酰胺类乳化物。
实施例8
除实施例1中同时将鞘氨醇和神经酰胺类混合溶解之外，其它与实施例1同样地制成神经酰胺类乳化物。
实施例9
除实施例7的鞘氨醇、神经酰胺类、磷酸、水10克之外，再同时加甘油10克混合溶解，其它与实施例1同样地制成神经酰胺类乳化物。而加入的10克甘油要从最后加入的水量中减去。
实施例10
在100ml乳化槽中加入植物鞘氨醇(Cosmo ferm社制，熔点102～107℃)1.0克，用温度设定在110℃的油浴加热熔融，再加入预热到120℃的1.0克神经酰胺2、硬脂醇1克、二甲基聚硅氧烷4克、甘油10克的混合物，在80℃下，以300转/分的转速搅拌10分钟，然后在乳化槽的温度为不致析出结晶的情况下，一边加热，一边将0.5克乳酸和10克水的混合溶液在1分钟内加入并搅拌乳化。然后再用均匀混合器在80℃、9000转/分的条件下搅拌2分钟，然后以1℃/分的降温速度冷却到25℃，在过程中加入72.5克水，制成神经酰胺类乳化物。
实施例11
除在乳化槽中同时将植物鞘氨醇和神经酰胺2、硬脂醇、二甲基聚硅氧烷、甘油混合溶解之外，其它与实施例10同样地制成神经酰胺类乳化物。
实施例12
在100ml乳化槽中加入1.0克植物鞘氨醇、1.0克神经酰胺2、1.0克硬脂醇、10克甘油，用温度设定在110℃的油浴加热熔融，一边加热乳化槽，使其温度不致析出结晶，一边将0.5克乳酸和10克水的混合溶液在1分钟内加入，在80℃、300转/分的条件下搅拌10分钟，加入预热到80℃的二甲基聚硅氧烷4克进行乳化。再用均匀混合器在80℃、9000转/分的条件下搅拌2分钟，然后以1℃/分的降温速度冷却到25℃，在过程中加水72.5克，制成神经酰胺类乳化物。
实施例13
加入类鞘氨醇(ii)(熔点45℃)1.0克加热到80℃熔融，加入预热到80℃的类神经酰胺类(i)(熔点75℃)1.0克，在80℃、300转/分的条件下搅拌10分钟，然后一边维持乳化槽温度为80℃，一边在1分钟内加入0.5克L-谷氨酸和10克水的混合溶液，搅拌乳化，以1℃/分的降温速度冷却到25℃，在该过程中加入87.5克水，制成神经酰胺类乳化物。
实施例14
加入1.0克类鞘氨醇(ii)(熔点45℃)加热到80℃熔融，加入预热到80℃的类神经酰胺(i)(熔点75℃)10.0克，在80℃、300转/分的条件下搅拌10分钟，然后一边维持乳化槽温度为80℃，一边将在1分钟内加入0.5克L-谷氨酸和10克水的混合溶液，搅拌乳化。再用均匀混合器，在80℃、9000转/分的条件下搅拌2分钟，然后以1℃/分的降温速度冷却到25℃，在该过程中加入78.5克水，制成神经酰胺类乳化物。
实施例15
加入0.1克类鞘氨醇(ii)(熔点45℃)和10克甘油使之熔融，加入预热到80℃的类神经酰胺类(i)(熔点75℃)5.0克、硬脂醇0.5克、鲸蜡醇0.75克、三十碳烷4克的混合油相成份，在80℃、300转/分的条件下搅拌10分钟，然后一边维持乳化槽温度为80℃，一边在1分钟内加入0.1克L-谷氨酸和10克水的混合溶液，搅拌乳化。再用均匀混合器，在80℃、9000转/分的条件下搅拌2分钟，然后以1℃/分的降温速度冷却到25℃，在该过程中加入79.55克水，制成神经酰胺类乳化物。
比较例1
除实施例1中不使用磷酸之外，其它同样地制成神经酰胺类乳化物。
比较例2
与比较例1同样地加热溶解1.0克植物鞘氨醇后，加入溶解的1.0克神经酰胺2，在300转/分的条件下搅拌10分钟。以1℃/分的降温速度，将乳化槽的温度冷却到植物鞘氨醇、神经酰胺2的熔点以下的25℃，然后在25℃下加入0.2克磷酸和87.8克水的混合溶液，制成神经酰胺类乳化物。
比较例3
除在实施例1中与神经酰胺2同时地加入1克卵磷脂(蛋黄卵磷脂PL-100P，Kewpie社制，平均分子量788)之外，其它同样地制成神经酰胺类乳化物。
比较例4
除与实施例1的其余量的水一起加入0.2克的CARBOPOL 981(Goodrich社制，平均分子量125万)之外，其它同样地制成神经酰胺类乳化物。
比较例5
除实施例1中不使用植物鞘氨醇之外，其它同样地制成神经酰胺。即，在100ml乳化槽中加入1.0克神经酰胺2(Sederma社制)，用温度设定在120℃的油浴加热熔融，然后在乳化槽温度为不致使神经酰胺析出的状态下，一边加热，一边将0.2克磷酸和10克水的混合溶液在1分钟内加入并搅拌乳化。以1℃/分的降温速度冷却到25℃，在降温过程中加入88.8克水，制成神经酰胺类乳化物。
实施例1～15的神经酰胺类乳化物，在-5℃、25℃、50℃下放置1周后，都没有出现神经酰胺类的分离、析出，乳化稳定性好。反之，比较例1、2、4和5都发现制备后立即出现神经酰胺类分离，得不到稳定的乳化物。另外，尽管比较例3得到了神经酰胺类不分离的乳化物。但在25℃下静置1天后，神经酰胺凝聚、分离。
实施例16～36
制备表1～4所示成份的皮肤外用剂，评定了稳定性。
制备方法
实施例16～19：在80～120℃下加热搅拌溶解成份(A)、(C)和成份(7)～(9)成油相。一边搅拌(300转/分)油相，一边加入加热溶解了成份(B)和部分成份(13)水的水相。然后一边搅拌，一边根据需要加入均匀混合器(9000转/分)，冷却到20～40℃，然后加入成份(10)～(13)混合，得到皮肤外用剂。
实施例20～25：在80～120℃下加热搅拌溶解成份(A)、(C)和成份(11)～(15)成油相，一边搅拌(300转/分)油相，一边加入加热溶解了成份(B)和部分成份(18)水的水相。然后一边搅拌，一边根据需要加入均匀混合器(9000转/分)，冷却到20～40℃，然后加入成份(16)～(18)混合，得到皮肤外用剂。
实施例26～32：在80～120℃下加热搅拌溶解成份(A)、(C)和成份(13)～(23)成油相，一边搅拌(300转/分)油相，一边加入加热溶解了成份(B)和部分成份(31)水的水相。然后一边搅拌，一边根据需要加入均匀混合器(9000转/分)，冷却到20～40℃，然后加入成份(24)～(31)混合，得到皮肤外用剂。
实施例33～36，在80～120℃下加热搅拌溶解成份(A)、(C)、成份(10)～(15)和成份(17)成油相，一边搅拌(300转/分)油相，一边加入加热溶解了成份(B)和部分成份(32)水的水相。然后一边搅拌，一边根据需要加入均匀混合器(9000转/分)，冷却到20～40℃，然后加入成份(16)、(18)～(32)混合，得到皮肤外用剂。
稳定性评价
用肉眼观察在50℃、常温(25℃)、-5℃下静置一周后的外观，用以下标准进行了评定
○：在任一温度下均稳定性良好，认为没有乳化分离，结晶后析出；
×：在某一温度下不稳定，认为有乳化分离或结晶析出。
本发明的皮肤外用剂，稳定性都很好
表1
成份(重量％)     实施例
    16    17    18     19
    20000mPa.s以下的透明-半透明乳化组合物
A 1.植物鞘氨醇(Cosmo ferm社制)     0.2     0.2     0.2
2.类鞘氨醇(i)     0.2
B 3.L-谷氨酸     0.06     0.06     0.06     0.06
C 4.类神经酰胺类(i)     1     1
5.神经酰胺TIC-001(高砂香料社制)     1
6.神经酰胺2(Sederma社制)     1
7.全氟代己基乙基-1，3-甲基丁基醚(特开平11-322563号所述化合物)     0.02
8.甘油     5     5     4     9
9.聚乙二醇     1
10. 55％乙醇     1
11.聚氧乙烯(20)固化蓖麻油     0.2
12.对羟基苯甲酸甲酯     0.2
13.水     余量
外观     半透明
稳定性     ○     ○     ○   ○
pH     4.5     4.5     4.5   4.5
表2
成份(重量％)     实施例
    20     21     22     23     24     25
    20000mPa.s以下的乳化组合物
A 1.植物鞘氨醇(Cosmoferm社制)     0.4     0.1     0.1
2.鞘氨醇(通式6)     0.1
3.类鞘氨醇(i)     0.1
4.类鞘氨醇(ii)     0.1
B 5.琥珀酸     0.03     0.03
6.磷酸     0.08
7.L-谷氨酸     0.04     0.04     0.04
C 8.类神经酰胺类(i)     3     4     4     4     4
9.神经酰胺1(Cosmo ferm社制)     0.1
10.神经酰胺2(Sederma社制)     4
11.硬脂醇     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5
12.鲸蜡醇     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5
13.全氟代乙基己基-1，3-甲基丁基醚(特开平11-322563号所述化合物)     2     2     2     2     2
其它 14.三十碳烷     2     2     2     2     2
15.甘油     9     18     20     20     18     20
16.聚乙二醇     2     2
17. 55％乙醇     1
18.水     余量
外观     白浊
稳定性     ○     ○     ○     ○     ○     ○
pH     4.2     4.5     4.8     4.8     4.5     4.5
表3
成份(重量％)     实施例
    26     27     28     29     30   31   32
    20000mPa.s以下的乳化组合物     20000mPa.s以上的乳化组合物
A 1.植物鞘氨醇(Cosmo ferm社制)   0.2
2.类鞘氨醇(i)   0.2
3.类鞘氨醇(ii)     0.1     0.1     0.1     0.05     0.2
B 4.1N-塩酸     0.6
5.L-天冬氨酸     0.02     0.02
6.L-谷氨酸     0.02     0.02     0.04     0.04   0.06   0.06
C 7.类神经酰胺类(i)     10   5
8.类神经酰胺类(ii)   5
9.神经酰胺1(Cosmo ferm社制)   1   1
10.神经酰胺2(Sederma社制)     4     4   4
11.神经酰胺3(Cosmo ferm社制)     4   4
12.神经酰胺6(Cosmo ferm社制)     4
其它 13.硬脂醇     0.4     0.4     0.5     1     1   0.5   0.5
14.鲸蜡醇     0.5     0.5     0.5     1     1   1   1
15.鲨肝醇     0.1     0.1
16.二十二烷醇     0.1   0.5   0.5
17.全氟代己基乙基-1，3-甲基丁基醚(特开平11-322563号所述化合物)     2     2     2   4   4
18.全氟代聚醚(Montefroth社制)     4     3
19.甲基聚硅氧烷(KF96、1cs)     1   2
20.胆固醇     0.5   1
21.异硬脂酸胆固醇酯     2     4   4
22.三十碳烷     2     2     2     4   2   4
23.甘油     20     20     20     10     20   10   10
24.聚乙二醇     3   3
25. 55％乙醇     5
26.聚氧乙烯(20)辛基十二烷基醚     3
27.聚氧乙烯(20)月桂基醚硫酸钠   0.1
28.甲基纤维素     0.5   0.5
29.瓜尔胶     0.5   0.5
30.对羟基苯甲酸甲酯     0.2   0.2
31.水     余量
外观     白色混浊
稳定性     ○     ○     ○     ○     ○   ○   ○
pH     4.5     4.5     4.5     4.8     4.0   4.8   4.8
表4
成份(重量％)     实施例
    33     34   35   36
    20000mPa.s以下的乳化组合物
A 1.类鞘氨醇(ii)     0.1     0.05
2.类鞘氨醇(iii)   0.01
3.类鞘氨醇(iv)   0.05   0.08
B 4.L-谷氨酸     0.04   0.02
5.L-天冬氨酸     0.05
6.乳酸   0.06   0.03
C 7.类神经酰胺(i)     4   3   3
8.神经酰胺2(Sederma社制)     4
9.神经酰胺TIC-001(高砂香料社制)   0.01   0.01
10.硬脂醇     0.5     0.5   0.5   0.5
11.鲸蜡醇     0.5     0.75   0.75   0.75
12.甲基聚硅氧烷(信越化学社制KF-96A 10cs)     4     5   5   5
其他 13.甲基聚硅氧烷(信越化学社制KF-96A 1000cs)     1   1   1
14.甘油     10     20   20   20
15.聚乙二醇(三洋化成社制PEG1540)     3   3   3
16.羟丙基甲基纤维素(信越化学社制Metolose 60SH4000)     0.3   0.3   0.3
17.雪松烯醇     0.05   0.05   0.05
18.日本椴木提取物(一丸Falcos社制)     0.1   0.05
19.桧叶提取物(一丸Falcos社)   0.05
20.金缕梅提取物(一丸Falcos社制)   0.2
21.蜀葵根提取物(一丸Falcos社制)     0.1
22.柚提取物(丸善制药社制)     0.1
23.地榆提取物(丸善制药社制)   0.2
24.茶提取液(一丸Falcos社制)     0.1
25.黄蘖提取物(一丸Falcos社)   0.03
26.蜂王胶提取物(一丸Falcos社制)   0.5
27.甘氨酸甜菜碱(旭化成社制)   3
28.乙酸dl-α-生育酚(理研维他命社制)     0.1   0.1
29.桉叶提取液(一丸Falcos社)   0.1   0.5
30.柏树提取液(一丸Falcos社)   0.5   1
31.对羟基苯甲酸甲酯     0.2   0.2   0.2
32.水     余量
外观     白色混浊
稳定性     ○     ○   ○   ○
pH     4.5     4.8   4.8   4.8
产业利用的可能性
本发明的神经酰胺类乳化物即使不使用表面活性剂，神经酰胺类也不分离析出，是保存稳定性好的乳化物。另外，可通过调整成份，容易地得到外观透明～白浊的乳化物。

Claims (5)

1.一种神经酰胺类乳化物，其特征在于，含有由下述成份(A)和成份(B)形成的盐、以及成份(C)，且不含丙烯酸聚合物或磷脂，
(A)以通式(1)表示的鞘氨醇类：
Figure C028245210002C1
式中，R1表示可用羟基、羰基或氨基取代的碳原子数4～30的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；Y表示亚甲基、次甲基或氧原子；X1、X2和X3分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或甘油基，或与邻接的氧原子一起形成氧代基，而当Y是次甲基时，X1和X2中任一个是氢原子，而另一个不存在，当X4形成氧代基时，X3不存在；R2和R3分别单独地表示氢原子、羟基、羟甲基和乙酰氧甲基；a个R分别单独地是氢原子或脒基，或表示可带有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；a表示数字2或3；虚线表示可为不饱和键；
(B)选自分子量200以下的无机酸和有机酸的酸性化合物；以及
(C)以通式(2)表示的神经酰胺类：
Figure C028245210002C2
式中，R7表示可用羟基、羰基或氨基取代的碳原子数4～30的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；Z表示亚甲基、次甲基或氧原子；X5、X6、X7分别单独地表示氢原子、羟基或乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或甘油基、或与邻接的氧原子一起形成氧代基，但当Z是次甲基时，X5和X6中任一个是氢原子，而另一个不存在，当X4形成氧代基时，X7不存在；R8和R9分别单独地表示氢原子、羟基、羟甲基或乙酰氧甲基；R10表示可带有羟基、羰基或氨基的取代基的主链上可带有醚键、酯键或酰胺键的碳原子数5～60的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基；R11表示氢原子或可带有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基和乙酰氧基的取代基的碳原子总数1～8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基；虚线表示可为不饱和键。
2.如权利要求1所述的神经酰胺类乳化物，其特征在于，成份(A)、(B)和(C)的含量的重量比((A)+(B))/(C)为0.0001～1000。
3.如权利要求1所述的神经酰胺类乳化物，其特征在于，成份(A)、(B)和(C)的含量分别为0.001～10重量％，0.001～10重量％和0.01～50重量％。
4.由权利要求1～3所述的任意一种神经酰胺类乳化物制成的皮肤外用剂。
5.权利要求1～3所述的任意一种神经酰胺类乳化物的制备方法，其特征在于，在(A)鞘氨醇类中加入(B)酸性化合物形成鞘氨醇类盐，将(C)神经酰胺类乳化。
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