CN100336799C - 止血环酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种止血环酸的生产方法；对羧基苄胺原料经氢化后，氢化液用碳酸钡中和至pH7～7.5，过滤后，溶液浓缩至10个克分子对羧基苄胺反应液为5升；然后按对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)＝1∶0.5～1.5∶2～3.5∶1.5～3先投前两种原料，升温至230～260℃，压力为2.9～4.8MPa，反应7.5～10小时；反应后加水升温至60～70℃，用二氧化碳中和至pH6～7.5，过滤后再用硫酸调至pH5.2～5.5：静置、加活性炭适量，煮沸脱色，过滤，滤饼用水洗涤，浓缩；加乙醇析品，冷却8～12℃，过滤，结晶用乙醇洗涤，滤饼干燥得止血环酸。此法生产的止血环酸，其顺式体含量低于0.2%，质量完全达到国内外药典标准，单位产率高，节约原料。
Description
技术领域
本发明涉及一种止血环酸(又称氨甲环酸)的生产方法。
背景技术
多年来，国内止血环酸的生产方法有甲法即丙烯酸甲脂法和乙法即对羧基苄胺法两法，1980年出版的国家医药管理总局主编的《全国原料药工艺汇编》P510～512页中给出操作标准。
甲法原有上海、江苏等厂家采用，由于该法使用被国家禁止使用的剧毒氰化物作原料，所以，目前已基本停止采用。
乙法的生产步骤及工艺条件如下：
①、催化氢化
配料比对羧基苄胺(W)∶二氧化铂(W)∶硫酸(V)∶水(V)＝1∶0.05∶0.56∶33
将对羧基苄胺和水加入反应罐内，搅拌下加入硫酸，加热使溶；加入二氧化铂(先加水充分湿润)，除尽罐内空气后通氢反应；于38～40℃，压力0.05～0.15Mpa，反应至吸氢达理论量不再吸氢止；除尽余氢，取反应液过滤，洗涤铂黑(循环套用)；滤液加热至90℃，加入碳酸钡中和至PH7～7.5；静置后，滤除硫酸钡；用水洗滤渣，合并滤、洗液浓缩后得对氨甲基环己烷羧酸的顺式液(浓度为每10个克分子对羧基苄胺反应液浓缩至5升)。
②、转化结晶
配料比对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)＝1∶2.1∶1.6∶6.61
将对氨甲基环己烷羧酸顺式液和氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至200℃，压力为1.8～2Mpa，反应14小时；反应毕，冷至60～70℃，加水升温至90℃，用硫酸(30％，下同)中和至PH5.52～5.56；放置2小时以上，过滤，滤饼用水洗涤；合并滤、洗液，加活性炭适量，煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至每10个克分子对羧基苄胺为6升，加乙醇析晶；冷却过滤，结晶用乙醇洗涤，滤干，干燥，得止血环酸。
止血环酸为顺反异构体的混合物，其止血作用只有反式体有效，顺式体几乎无效，药理作用反式体较顺式体强50倍。而以上现有技术的止血环酸的生产方法生产的产品，其顺式体含量在0.5～1.5％之间。国外止血环酸的生产方法与国内大致相同。总之，到目前为止，国内外止血环酸的生产方法无论是甲法还是乙法其顺式体含量均在0.5％以上，其质量均未达到中国药典2000版、英国药典93版、日本药方局13版及欧洲药典2000版其顺式体含量不超过0.5％的标准要求。而且现有技术止血环酸的生产方法其转化反应时间长，单位产率即劳动生产率不高，同时，由于在生产过程中两次生成需丢弃的废物硫酸钡，而使原料消耗增加。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种止血环酸的生产方法，采用此种方法生产的止血环酸其顺式体含量控制在0.2％以下，其质量能完全达到中国药典2000版、英国药典93版、日本药方局13版及欧洲药典2000版的标准要求，同时，能有效地缩短转化反应时间，从而提高单位产率、减少原料消耗。
本发明的技术解决方案是，在原有生产方法的基础上，采用碳酸钡中和对氨甲基环己烷羧酸顺式液；同时，改变对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)的比例和改变转化反应的温度、压力和反应时间等技术参数；采用二氧化碳中和止血环酸转化液。
本发明止血环酸生产方法采取以下工艺步骤及工艺条件；
①、催化氢化
其工艺过程及各技术参数都与以上所述现有技术的“催化氢化”相同，不同点在于：用碳酸钡代替氢氧化钡而参与中和。
②、转化结晶
配料比对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)＝1∶0.5～1.5∶2～3.5∶1.5～3
(以上“V”指体积，“W”指重量，属本技术领域的常识。)
将对氨甲基环己烷羧酸顺式液和氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至230～260℃，压力为2.9～4.8Mpa，反应7.5～10小时：反应后加水(本工序配料比总水量的60％以上)升温至60～80℃，用二氧化碳中和至PH6～6.8；过滤后(滤出碳酸钡下次催化氢化用)，再用硫酸调PH5.2～5.5；放置2小时以上，过滤，滤饼用水(本工序配料比总水量的剩余部分)洗涤；合并滤、洗液，加活性炭适量(0.5～1.5公斤)，煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至每10个克分子对羧基苄胺为6升；加乙醇(本工序配料比乙醇总量的60％以上)析晶；冷却至10～15℃，过滤，结晶用乙醇(本工序配料比乙醇总量的剩余部分)洗涤：滤于，干燥，得止血环酸。
以上所述转化结晶工艺步骤中，对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)最佳为：1∶0.8∶2.8∶2；所述反应温度最佳为250℃，反应压力最佳为4Mpa，反应时间最佳为8小时；所述反应后加水升温最佳温度为70℃；二氧化碳中和至最佳PH值为6.5；用硫酸调至最佳PH值为5.3；冷却至最佳温度为10℃。
本发明止血环酸的生产方法与现有技术的止血环酸的生产方法相比，具有以下突出的优点和显著的有益效果：
一、有效地将止血环酸顺式体的含量控制在0.2％以下，极大地提高了产品质量，使止血环酸的质量完全达到中国药典2000版、英国药典93版、日本药方局13版及欧洲药典2000版的标准要求，解决了国内国外止血环酸生产上长期未能解决的技术问题。
二、有效地缩短转化反应时间，增加了单位产率，提高了劳动生产效率。
三、生产过程中生成的碳酸钡可再利用，而生成的废弃物硫酸钡则减少了二分之一以上，减少了原料消耗，节约了原料，降低了成本。
实施例
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
①、催化氢化
将15公斤对羧基苄胺和495升水加入反应罐内，搅拌下加入硫酸8.4升，加热使溶；加入0.75公斤二氧化铂(先加水充分湿润)；除尽罐内空气后通氢反应；于温度38℃，压力0.08Mpa，反应至吸氢达理论量不再吸氢止；除尽余氢，取反应液过滤，洗涤铂黑(循环套用)；滤液加热至90℃，加入碳酸钡中和至PH7.3；静置后，滤除硫酸钡；用水洗滤渣，合并滤、洗液，浓缩后得对氨甲基环己烷羧酸的顺式液50升(浓度为每10个克分子对羧基苄胺反应液浓缩至5升)。
②、转化结晶
将以上50升对氨甲基环己烷羧酸顺式液和40公斤氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至250℃，压力为4Mpa，反应7.5小时：反应后(向反应液中)加水140升，升温至70℃，用二氧化碳中和至PH6.3；过滤后(滤出碳酸钡下次催化转化用)，再用硫酸调至PH5.3；放(静)置5.5小时，过滤，滤饼用15升水洗涤；合并滤、洗液，加0.8公斤活性炭煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至40升即每10个克分子对羧基苄胺为6升，加100升乙醇析晶；冷却至12℃，过滤，结晶用10升乙醇洗涤；滤饼干燥得止血环酸8.8公斤，单程收率58.67％，顺式体含量为0.18％。
实施例2
①、催化氢化
工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：反应温度为42℃，压力为0.12Mpa；加碳酸钡中和至PH7。
②、转化结晶
工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：加氢氧化钡60公斤；升温至255℃，压力为4.3Mpa，反应时间为9小时；反应后加水120升，升温至65℃；用二氧化碳中和至PH6.1；用硫酸调至PH5.4；放置6小时，滤饼用25升水洗涤；加活性碳1公斤；滤饼干燥得止血环酸9.2公斤，单程收率61.33％，顺式体含量0.15％。
实施例3(最佳)
①、催化氢化
工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：反应温度为40℃，压力为0.1Mpa；加碳酸钡中和至PH7。
②、转化结晶
工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：加氢氧化钡40公斤；升温至250℃，压力为4Mpa，反应时间为8小时；反应后加水100升，升温至60℃；用二氧化碳中和至PH6.5；用硫酸调PH5.3；放置7小时；滤饼用40升水洗涤：加活性炭1.2公斤：加80升乙醇析晶：冷却至10℃；结晶用20升乙醇洗涤；滤饼干燥得止血环酸9.8公斤，单程收率65.33％，顺式体含量0.16％。
Claims (2)
1、一种止血环酸的生产方法，其工艺步骤为：①催化氢化；②转化结晶；其特征在于：在催化氢化工艺步骤中采用碳酸钡中和对羧基苄胺顺式液；
所述转化结晶的工艺步骤及工艺条件如下：
配料比：对氨甲基环己烷羧酸顺式液(升)∶氢氧化钡(公斤)：水(升)∶乙醇(升)＝1∶0.5～1.5∶2～3.5∶1.5～3
将对氨甲基环己烷羧酸顺式液和氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至230～260℃，压力为2.9～4.8Mpa，反应7.5～10小时；反应后加水升温至60～80℃，用二氧化碳中和至PH6～6.8；过滤后再用硫酸调至PH5.2～5.5；放置2小时以上，过滤，滤饼用水洗涤；合并滤、洗液，加活性炭适量，煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至每10个克分子对羧基苄胺为6升，加乙醇析晶；冷却至10～15℃，过滤，结晶用乙醇洗涤；滤干，干燥，得止血环酸。
2、根据权利要求1所述的止血环酸的生产方法，其特征在于：以上所述转化结晶工艺步骤中，对氨甲基环己烷羧酸顺式液(升)∶氢氧化钡(公斤)∶水(升)∶乙醇(升)＝1∶0.8∶2.8∶2，所述反应温度为250℃，反应压力为4Mpa，反应时间为8小时；所述反应后加水升至温度为70℃；二氧化碳中和PH值为6.5；用硫酸调PH值为5.3；冷却温度为10℃。
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