BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminofluoranverbindungen, welche mindestens eine aralkylierte Aminogruppe aufweisen.
Die Aralkylgruppe wird in der Regel durch Umsetzen der Aminoverbindung mit einem Aralkylhalogenid, wie z. B. Benzylchlorid oder Benzylbromid eingeführt, wobei die Umsetzung sowohl in polaren Medien als auch in nicht-polaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Alkaliverbindungen durchgeführt wird.
Diese Methoden haben jedoch den Nachteil, dass bei polycyclischen Aminoverbindungen das Endprodukt in manchen Fällen in ungenügender Ausbeute erhalten wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zu entwickeln, welches eine Steigerung der Ausbeute verspricht und gleichzeitig zur praktischen Verwendung geeignete Produkte mit hoher Reinheit ohne komplizierte Reinigungsstufen ergibt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von N-aralkylierten Aminofluoranverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Fluoranverbindung der Formel
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in der der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Amino, Mononiederalkylamino oder Diniederalkylamino substituiert ist, Rl, R2 und R3, unabhängig voneinander, je Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy,
X1, X2, Y1 und2, unabhängig voneinander, je Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder Niederalkoxy substituiertes Alkyl mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Tetrahydrofurfuryl, Aryl oder Acyl oder die Substituentenpaare (Xl und X2) und (Y1 und Y2), unabhängig voneinander,
je zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen, vorzugsweise gesättigten, heterocyclischen Rest bedeuten, wobei mindestens in -NX,X2 oder -NYlY2 oder im Ring A eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden ist, mit einem Arylsulfonsäure-Aralkylester umsetzt.
Halogen bedeutet beispielsweise Fluor, Brom, Jod oder vorzugsweise Chlor.
Niederalkyl und Niederalkoxy stellen bei der Definition der Reste der Fluorane in der Regel solche Gruppen oder Gruppenbestandteile dar, die 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, wiez. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl oder Amyl, bzw. Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy oder tert.Amyloxy.
Acyl ist besonders Formyl, Niederalkylcarbonyl, wie z. B.
Acetyl oder Propionyl oder Benzoyl. Weitere Acylreste können Niederalkylsulfonyl, wie z. B. Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl sowie Phenylsulfonyl sein.
Cycloalkyl bedeutet z. B. Cyclopentyl und vor allem Cyclohexyl.
Wenn die Substituentenpaare (X1 und X2) und (Yl und Y2) zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest darstellen, so ist dieser beispielsweise Pyrrolidino, Piperidino, Pipecolino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino, wie z. B. Methylpiperazino. Bevorzugte gesättigte hete- rocyclische Reste für -NXlX2 und -NY1Y2 sind Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino.
Der Ring A ist vorzugsweise nicht weiter substituiert. Falls er Substituenten aufweist, ist er in erster Linie durch Halogen oder Diniederalkylamino substituiert.
Besonders geeignet unter den Ausgangsstoffen sind die Fluoranverbindungen der angegebenen Formel, in der entweder die Gruppe -NXlX2 oder die Gruppe -NY1Y2 eine primäre Aminogruppe (-NH2) darstellt.
Besonders gute Ergebnisse im erfindungsgemässen Verfahren werden erhalten, wenn man eine Fluoranverbindung der angegebenen Formel verwendet, in der -NYlY2 -NH2 und R2 Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl oder insbesondere Methyl bedeuten.
Als Arylsulfonsäure-Aralkylester kommen solche in Frage, bei denen sowohl der Arylrest als auch der Aralkylrest unsubstituiert oder ringsubstituiert sind. Bevorzugte Substituenten sind hierzu Halogene, Nitro, Trifluormethyl, Niederalkyl, besonders Methyl oder Niederalkoxy wie Methoxy.
Besonders geeignet unter diesen Sulfonsäureestern sind Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, p-Brombenzolsulfonate oder p Nitrobenzolsulfonate.
Als Beispiele für zur Einführung der Aralkylgruppe geeignete Sulfonsäureester seien genannt: p-Toluolsulfonsäurebenzylester,
Benzolsulfonsäurephenethylester, p-Toluolsulfonsäurephenethylester, p-Toluolsulfonsäurephenpropylester, p-Toluolsulfonsäure-a-methylbenzylester,
Benzolsulfonsäurephenpropylester, p-Toluolsulfonsäurephenisopropylester, p-Toluolsulfonsäure-4-chlorbenzylester, p-Toluolsulfonsäure-4-methylbenzylester, p-Toluolsulfonsäure-2,5-dimethyl-benzylester, p-Toluolsulfonsäure-2 ,5-dichlorbenzylester, p-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester, p-Brombenzolsulfonsäurebenzylester, p-Toluolsulfonsäure-2 ,4-dimethyl-benzylester, p-Toluolsulfonsäure-4-trifiuormethylbenzylester, p-Toluolsulfonsäure-4-methoxybenzylester.
Bevorzugter Sulfonsäurearalkylester ist p-Toluolsulfonsäurebenzylester.
Die Aminofluoranverbindung und der Sulfonsäureester werden im allgemeinen in etwa stöchiometrischen Mengen eingesetzt, wobei pro Aminogruppe eine oder zwei Aralkylgruppen eingeführt werden . Ein Überschuss von z. B. 10-15 % an einer der Komponenten ist jedoch ebenfalls möglich.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80 bis 120 "C und in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Geeignete säurebindende Mittel sind z. B. Alkalimetallhy- droxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder tertiäre Stickstoffbasen, wie z. B. Pyridin, N-Methylpiperidin oder Trialkylamine oder auch Mischungen dieser Verbindungen. Bevorzugt ist Natriumcarbonat.
Die Reaktion findet vorzugsweise in einem nicht polaren, vor allem aromatischen Lösungsmittel, wies. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzole wie Dichlorbenzol oder Trichlorbenzol, oder Nitrobenzol statt. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Nach der Kondensationsreaktion wird die N-aralkylierte Aminofluoranverbindung auf übliche Weise isoliert, beispielsweise indem man das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt, danach die N-aralkylierte Aminofluoranverbin- dung abfiltriert und trocknet. Nötigenfalls kann die aralkylierte Aminofluoranverbindung durch Umkristallisieren z. B. in Isopropanol gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Prozente Gewichtsprozente.
Beispiel 1
12 g 2-Amino-3-methyl-6-diethylaminofluoran (gemäss DE AS-2 001864, Beispiel 6) werden in 28 g Toluol mit 8,7 g Natriumcarbonat verrührt und auf 100 "C erwärmt Hierauf lässt man eine Lösung von 23,6 g p-Toluolsulfonsäurebenzylester (hergestellt gemäss Monatshefte-Chemie 82, S. 452-459, 1951) in Toluol bei 10105 "C im Verlaufe von 2 h zutropfen. Man rührt noch8 h bei 100 nach, trägt auf 100 gWasseraus, worauf die Toluolphase abgetrennt und 3 mal mit 50 g Wasser gewaschen wird. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtrierung wird das Toluol unter reduziertem Druck abdestilliert.
Das Rohproduktwird in wenig Isopropylalkohol aufgenommen und als kristallines Produkt bei 20 "C abfiltriert. Man erhält nach Trocknung 12 g einer Fluoranverbindung der Formel
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Ausbeute: 69% der Theorie
Schmelzpunkt: 154-155 "C
Auf säuremodifiziertem Kieselgel ergibt diese Verbindung sofort eine rote Farbe.
Beispiel 2
12 g 2-Amino-3-methyl-6-diethylaminofluoran werden in 60 mlToluol mit 12,4 g Kaliumcarbonat auf 100 "C erwärmt.
Hierauf werden 39,3 g p-Toluolsulfonsäurebenzylester, gelöst ion 51 gToluol, innerhalb von 1 h bei 100-105 "Czudosiert. Eine dem Reaktionsgemisch entnommene Analysenprobe zeigt im Liquid Chromatogramm (LC) bereits 68,8% Kondensationsprodukt der Formel (11). Die Reaktion wird während 1 h bei Rückfluss gehalten. Die jetzt gezogene Analysenprobe ergibt 99,2% Reaktionsprodukt.
Das Reaktionsproduktwird vom anorganischen Salz klarfiltriert, worauf das Filtrat eingeengt und mit 75 ml Isopropanol verrührt wird. Das auskristallisierte Kondensationsprodukt wird abfiltriert und wiegt nach Trocknung 10,5 g. Im Filtrat sind gemäss LC-Analyse weitere 2,1 g der Dibenzylaminofluoranverbindung gemäss der Formel (11), jedoch keine entsprechende Monobenzylaminofluoranverbindung.
Vergleichsbeispiel 12 g 2-Amino-3-methyl-6-dimethylaminofluoran werden in 60 ml Toluol mit 12,4 g Kaliumcarbonat auf 100 "C erwärmt.
Hierauf wird eine Lösung von 19 g Benzylchlorid in 51 g Toluol innerhalb von einer Stunde bei 100-105 OC zudosiert. Eine dem Reaktionsgemisch entnommene Analysenprobe zeigt im LC noch kein Kondensationsprodukt der Formel (11). Die Reaktion wird während 1 hbei Rückiluss gehalten. Eine erneut gezogene Analysenprobe enthält immer noch keine Dibenzylaminofluoranverbindung der Formel (11), sondern lediglich 3,2% der entsprechenden N-monobenzylierten Aminofluoranverbindung.
Das Reaktionsgemisch wird vom anorganischen Salz klarfiltriert, worauf das Filtrat eingeengt und mit 75 ml Isopropanol verrührt wird. Auf diese Weise werden durch Abfiltrierung des auskristallisierten Produktes 8,3 g des als Ausgangsstoff eingesetzten 2-Amino-3-methyl-6-diethylaminofluoran zurückgewonnen.
Durch Aufkonzentrieren des Filtrates schreitet die Kondensation leicht voran. Die LC-Analyse ergibt 1,7 g Monobenzylamino- und 1,1 g Dibenzylaminofluoranverbindung.