CH652407A5 - Derivati ergolinici. - Google Patents

Derivati ergolinici. Download PDF

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CH652407A5
CH652407A5 CH4391/82A CH439182A CH652407A5 CH 652407 A5 CH652407 A5 CH 652407A5 CH 4391/82 A CH4391/82 A CH 4391/82A CH 439182 A CH439182 A CH 439182A CH 652407 A5 CH652407 A5 CH 652407A5
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CH
Switzerland
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methyl
ergoline
compound according
carbamoyl
ethyl
Prior art date
Application number
CH4391/82A
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English (en)
Inventor
Luigi Bernardi
Aldemio Temperilli
Germano Bosisio
Gabriella Dr Traquandi
Rosanna Dr Eccel
Alessandro Dr Rossi
Patricia Dr Salvati
Original Assignee
Erba Farmitalia
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

La presente invenzione si riferisce a derivati ergolinici aventi formula generale I:
CH
dove n è 0, 1 o 2; Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metile; R2 rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno o un gruppo metile; R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metossi; R4 rappresenta un residuo idrocarbonico avente da 1 a 4 atomi di carbonio ed R5 rappresenta un residuo di formula II, III, IV, V, VI, VII o VIII
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
652 407
4
H
5-
S 7 1 N s
II
ni
Y
-NH
V
3/
VI
N
HN
N
IV
\R10
N
NR11R12
vu vin in cui Rg rappresenta un atomo di idrogeno o di cloro o un gruppo metossi, e ciascuno di R7, Rs ed R9 indipendentemente rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, con la condizione che se R5 rappresenta un residuo di formula generale II ed R2, Ry ed Rs rappresentano tutti un atomo di idrogeno, allora R4 non rappresenta un gruppo metile, n non è uguale a 0 ed il sostituente in Cs non è nella configurazione ß; R10 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, e o ciascuno di Ru ed R12 rappresenta indipendentemente un atomo di idrogeno, un basso alchile o un gruppo fenile, oppure Rn ed R12, insieme con un atomo di azoto a cui essi sono legati, formano un anello eterociclico.
L'invenzione fornisce anche i sali farmaceuticamente accettabili di detti derivati ergolinici.
Nella formula generale il termine «alogeno» preferibilmente rappresenta un atomo di cloro o di bromo; tuttavia nel termine «alogeno» deve essere anche incluso un atomo di fluoro.
Nella definizione di R4 come gruppo idrocarbonico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, si intendono inclusi i gruppi alchile, cicloalchile e gruppi insaturi etilenici o acetilenici.
Gruppi rappresentativi includono i gruppi metile, etile, n-propile, isopropile, butile, t-butile, isobutile, metilciclo-propile, allile e propargile.
Quando Rn ed R12, insieme all'atomo di azoto cui sono legati, formano un anello eterociclico, questo anello è preferibilmente scelto dal gruppo rappresentato dalla pirro-lidina, piperidina, morfolina, pirazolo, imidazolo e pirrolo.
I derivati ergolinici dell'invenzione vengono preparati con rese elevate con il metodo dell'anidride mista usando le relativamente stabili e facilmente accessibile anidridi miste dell'adatta 8-carbossi-ergolina di formula IX:
^CH2)nC00H
R.
'H
R,
IX
20 dove n, Rls R2, R3 ed R4 hanno i significati come sopra definiti, con l'acido etossiformico.
L'anidride mista etossiformica può essere preparata per reazione dell'ergolìna di formula IX con cloroformiato di etile in un solvente quale tetraidrofurano, dimetilformami-25 de o diossano a 0°C e per 5-6 ore in presenza di trietila-mina.
L'anidride mista, così ottenuta, può essere trasformata in un derivato dell'ergolina di formula I facendola reagire con una amina R5-H dove R5 ha il significato sopra defini-30 to, a temperatura ambiente e per un periodo di 2-24 ore. Questo procedimento di preparazione fa anche parte dell'invenzione.
Il prodotto grezzo può essere purificato per cristallizzazione, formazione di sali o per cromatografia su di una co-3s lonna di ossido neutro di alluminio.
Gli acidi 8-carbossilici dell'ergolina di formula IX sono composti noti e possono essere preparati con metodi già descritti.
I composti ergolinici dell'invenzione ed i loro sali far-40 maceuticamente accettabili sono utili come agenti antidepressivi e dimostrano anche una da moderata sino a buona attività antiprolattinica ed antiipertensiva.
L'invenzione fornisce quindi anche una composizione farmaceutica che comprende un derivato dell'ergolina aven-45 te formula generale I, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in miscela con un diluente o supporto farmaceuticamente accettabile.
L'attività antidepressiva dei derivati dell'ergolina dell'invenzione può essere predetta per l'antagonismo al blefaro-50 spasma ed alla ipotermia indotti dalla reserpina.
Poiché un composto descritto nel brevetto belga numero 841 049 ha una formula di struttura simile ai nostri derivati, abbiamo accertato con il nostro metodo che detto prodotto previene il blefarospasma e l'ipotermia indotti ss dalla reserpina con una EDso di 7 e 15 mg/kg p.o.
Detto composto è la l,6-dimetil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil) ergolina e noi l'abbiamo usata come composto di referenza, accanto all'antidepressivo tricicliclo imipramina, per i composti della presente invenzione. Abbiamo trovato che i corneo posti della presente invenzione hanno una attività sorprendentemente molto più elevata dei composti di riferimento dell'arte nota nel prevenire i sintomi indotti dalla reserpina, con una ED50 compresa tra 0.2 sino a 5 mg/kg p.o. e con tossicità acute orientative molto basse come mostra la ta-65 bella seguente:
5
652407
Prodotto dell'esempio
Antagonismo alla Reserpina (ED50, mg/kg p.o.)
Blefarospasma Ipotermia
Tossicità orientativa acuta (LD50, mg/kg, p.o.)
7
0.5
0.6
> 300
6
2.5
4.0
> 300
4
0.2
0.6
> 300
16
1.0
1.7
> 800
5
3.6
4.5
> 600
10
3.5
3.1
> 600
Imipramina
8.1
18.2
200-400
Esempi 2-38
Operando come descritto nell'esempio 1, vennero preparati i composti riportati nella tabella 2, usando i sottoelencati derivati ergolinici ed amine:
Le prove vennero effettuate in una stanza con aria condizionata ad una temperatura di 19° ± 1°C.
Gruppi scelti a caso di topi maschi vennero rispettivamente trattati mediante introduzione a sonda con le appropriate dosi dei composti da saggiare (da un massimo di 25 mg/kg ed inferiori), sospese nel mezzo veicolante (me-thocel 0.5%: 1 mi/100 g peso corporeo) o con il solo agente veicolante. Mezz'ora più tardi gli animali ricevettero una iniezione i.p. di reserpina (1.5 mg/kg; 1 mi/100 g peso corporeo) ed uno dei gruppi di controllo ricevette lo stesso volume di solo veicolante (controlli in bianco).
Tre ore dopo il pretrattamento, cioè due ore dopo il trattamento con reserpina o con il veicolante, il blefaro-spasma fu valutato in punti come proposto da Rubin et al. [J. Pharmacol. 120, 125 (1957)].
Due ore dopo detta valutazione la temperatura rettale degli animali venne registrata a mezzo di una sonda appropriata collegata ad un termometro digitale (Ellab Du-3). I seguenti esempi illustrano l'invenzione.
Esempio 1
6-metil-8ß-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil)-ergolina (I: Rj = R2 =R3 = H; R4 = CH3; R5 = IV; RG = CI)
Una miscela di g 15.02 di 6-metil-8ß-carbossi-ergolina e 7 ml di trietilamina in 400 mi di tetraidrofurano anidro venne scaldata a 50°C per 1 ora.
Alla sospensione raffreddata vennero aggiunti 5.34 mi di cloroformiato di etile in 20 mi di tetraidrofurano, lentamente e sotto agitazione, continuando detta agitazione per 6 ore a 0°C. Dopo filtrazione la soluzione limpida venne trattata con g 7.12 di 3-amino-6-cloro-piridazina e lasciata a temperatura ambiente per tutta la notte. La soluzione venne quindi concentrata sotto vuoto e il residuo venne sciolto in cloroformio. Si lavò lo strato organico con soluzione di carbonato di potassio e successivamente con acqua. La fase organica venne quindi cromatografata su di una corta colonna di allumina, usando come eluente il cloroformio, per dare g 15 del composto del titolo a p.f. 252-254°C.
Derivati ergolinici
Esempi
6-metil-8ß-carbossi-ergolina 2, 10, 27, 28, 32
|l,6-dimetil-10-metossi-8ß-'carbossi-ergolina
2,6-dimetil-8 ß-carbossi-i-ergolina
15 '
! l,6-dimetil-8ß-carbossi--ergolina
>6-allil-8ß-carbossi-ergolina
20 6-propil-8ß-carbossi-ergolina
6-isopropil-8 ß-carbossi--ergolina
6-metil-8 ß-carbossimetil-25 -ergolina
6-metil-8 ß-(2-carbossietil)--ergolina
3, 11
4, 9, 16 12
5, 6, 14
7, 13
8, 15
17, 19, 25, 29, 33, 35-38
18, 20, 26, 30, 31, 34, 40 e 41
1 6-metil-8a-carbossi-ergolina 21, 23
1-metil-6-propil-8ß-carbossi--ergolina 24
2-bromo-6-metil-8ß-carbossi-metil-ergolina 39
Amine
Esempi
3 -amino-6-metossi-pirazina 3-amino-6-cloro-pirazina 45 2-amino-tiazolo
2-amino-5-metil-l,3,4--tiadiazolo
5-amino-3-metil-isotiazolo 50 3-amino-isotiazolo
3-metil-5 -amino-1,2,4--tiadiazolo
J5 3-aminopiridazina
3-amino-6-(l-pirrolidinil)-piridazina
3-amino-6-(l-pirroIil)-pirida-60 zina
2, 36, 41
3-5, 19, 20, 23, 39 6-9, 17, 18, 22, 24
10-16, 21, 25, 26
27, 29, 30
28, 31
32-34 35, 40
37
38
652407
6
Esempio
Prodotto n
ri r2
Formula generale Rs R4
r5
p,f. c°
Resa %
2
6-metil-8ß-(metossi-3-piridazinil-carbamoil)--ergolina
0
h h
h ch3
iv, r6 =
o
X
U
II
273-274
65
3
l,6-dimetil-10-metossi-8ß-(6-cloro-3-piridazinil--carbamoil)-ergolina
0
ch3
h ch3o ch3
iv,r6=
= c1
140-142
70
4
2,6-dimetiI-8ß-(6-cIoro-3-piridazinil--carbamoil)-ergolina
0
h ch3
h ch3
iv, r6=
= c1
278-280
75
5
6-allil-8ß-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil)--ergolina
0
h h
h allile iv, rs =
= C1
230-232
65
6
6-allil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina
0
h h
h allile ii,r7=
r8=h
170-172
70
7
6-propil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina
0
h h
h n-C3H7
ii,r7=
ta
00
ii
X
200-202
64
8
6-isopropil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina
0
h h
h
î-c3h7
ii,r7=
r8=h
252-254
55
9
2,6-dimetil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergoIina
0
h ch3
h ch3
II, R7 =
r8=h
187-189
72
10
6-metil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)--carbamoil]-ergolina
0
h h
h ch3
iii, rs
=ch3
263-265
71
11
1,6-dimetil-10-metossi-8ß- [2-(5-metil-1,3,4--tiadiazolil)-carbamoil]-ergolina
0
ch3
h ch3o ch3
iii, r9
=ch3
218-220
68
12
l,6-dimetil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)--carbamoil]-ergolina
0
ch3
h h
ch3
iii, r9
=ch3
152-154
80
13
6-propil-8ß-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)--carbamoil]-ergolina
0
h h
h n-C3H7
iii, r9
=ch3
202-204
70
14
6-alIil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)--carbamoilj-ergolina
0
h h
h allile iii, r9
=ch3
156-158
67
15
6-isopropil-8ß-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)--carbamoil] -ergolina
0
h h
h i-C3H7
iii, r9
=ch3
194-196
73
16
2,6-dimetil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazoIil)--carbamoil]-ergolina
0
h ch3
h
CH3
iii, r9
=ch3
258-260
70
17
6-metil-8ß-(2-tiazolil-carbamoilmetiI)--ergolina
1
h h
h ch3
II, R7=
r8=h
285-287
70
18
6-metil-8ß-[2-(2-tiazolil-carbamoil)-etil]--ergolina
2
h h
h ch3
ii,r7=
r8=h
246-248
72
19
6-metil-8ß-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil-metil)-ergolin
1
H
H
H
ch3
iv,r6=
= c1
285-287
68
20
6-metil-8ß-[2-(6-cloro-3-piridazinil)--etil]-ergolina
2
H
H
H
ch3
IV, R6 =
= C1
280-282
71
21
6-metil-8a-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)--carbamoiI]-ergoIina
0
H
H
H
ch3
iii, r9
=ch3
293-5
69
22
6-metil-8a-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina
0
H
H
H
ch3
ii,r7=
r8=h
253-4
72
23
6-metil-8a(6-cloro-3-piridaziniI-carbamoil)--ergolina
0
H
H
H
ch3
IV, Rs
= c1
300
58
24
l-metiI-6-propiI-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)--ergolina
0
ch3
H
H
n-C3H7
ii,r7=
^r8=h
168-170
75
25
6-metil-8ß[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)--carbamoilmetil]-ergolina
1
H
H
H
ch3
IH, R?
=ch3
300
68
26
6-metil-8ß-{2-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazoliI)--carbamoil]-etil}-ergoIina
2
H
H
H
ch3
III, R9
=ch3
275-277
71
27
6-metil-8ß-(3-metil-5-isotiazoIil-carbamoil)--ergolina
0
H
H
H
ch3
V, R,0=
=ch3
174-175
62
28
6-metiI-8ß-(3-isotiazolil-carbamoil)-ergolina
0
H
H
H
ch3
VI
138-140
62
29
6-metiI-8ß-(3-metil-5-isotiazolil-carbamoiI-metil)-ergolina
1
H
H
H
ch3
V, Rio=
=ch3
138-140
65
pic
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
v
%
55
64
68
60
65
61
71
67
70
65
75
69
7
Prodotto
Formula generale n Ri R2 R3 R4 R5
p.f. C°
6-metil-8ß-[2-(3-metil-5-isotiazolil--carbamoil)-etil]-ergolina
6-metil-8ß-[2-(3-isotiazoIil-carbamoil)--etil]-ergolina
6-metiI-8ß-[5-(3-metil-l,2,4-tiadiazolil)--carbamoil] -ergolina
6-metiI-8ß-[5-(3-metil-l,2,4-tiadiazoIil)--carbamoilmetil]-ergolina
6-metil-8ß-{2-[5-(3-metil-l,2,4-tiadiazolil)--carbamoil]-etil}-ergolina
6-metil-8ß-(3-piridazinil-carbamoiImetil)--ergolina
6-metiI-8ß-(6-metossi-3-piridazinil-carbamoil-metil)-ergolina
6-metil-8ß-(6-pirrolidinil-3-piridazinil--carbamoilmetil)-ergolina
6-metil-8ß-[6-(pirroIil)-3-piridazinil--carbamoilmetil] -ergolina
2-bromo-6-metil-8ß-[(6-cloro-3-piridazinil)-carbamoilmetiI]-ergolina
6-metil-8ß-[2-(3-pirazinil-carbamoil)--etil]-ergolina
6-metil-8ß-[2-(6-metossi-3-piridazinil--carbamoil)-etil]-ergolina
2 H H H
2 h h h
1 H H H
2 H H H
1 H H H
1 h h h
1 H H H
1 H H H
1 H Br H
CH3 V, Rio = CH3 191-192
ch3 vi
202-204
0 h h h ch3 vii, rio = ch3 181-182
CH3 VII, Rio = CH3 243-245
CH3 VII,R10 = CH3 145-147
ch3 iv,r6 = h . 230-232
ch3 ch3
ch3 ch3
iv,r6 = och3 258-260 viii, ru e ri2=^ 263-5 vili, ru e ri2=^^j 241-243
iv,r6 = c1 254-6
2 h h h ch3 iv,r6 = h 233-5
2 H H H
CH3 IV,R6 = OCH3 268-270

Claims (45)

  1. 652407
  2. 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil)-ergolina.
    '2
    RIVENDICAZIONI 1. Derivati dell'ergotina aventi formula I:
    CH2>„-CO-B5
    N— S,
    dove n è 0, 1 o 2; Rx rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metile; R2 rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno o un gruppo metile; R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metossi; R4 rappresenta un residuo idrocarbonico avente da 1 a 4 atomi di carbonio ed R5 rappresenta un residuo di formula II, III, IV, V, VI, VII o Vili
    N*
    SN-
    N \\
    -R,
    II
    III
    IV
    N
    HN
    V
    VI
  3. 3
    652407
    3. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8j3-(6-metossi-3-piridazinil-carbamoil)-ergoIina.
  4. 4. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la l,6-dimetil-10-metossi-8ß-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil)--ergolina.
  5. 5. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 2,6-dimetiI-8ß-(6-cloro-3-piridaziniI-carbamoil)-ergolina.
  6. 6-metil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-carbamoil]-ergolina.
    6. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-allil-8ß-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil)-ergolina.
  7. 7. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-allil-8ß-(2-tiazoIil-carbamoil)-ergolina.
  8. 8. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-propil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina.
  9. 9. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-isopropil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina.
  10. 10. Composto secondo la rivendicazione 1, che è la 2,6--dimetil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina.
  11. 11. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la
  12. 12. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la l,6-dimetil-10-metossi-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-car-bamoil]-ergolina.
    VII
    \fiio
    N
    «H R
    Vili
    45
  13. 13. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 1,6-dimetil-8 ß- [2-(5 -metil-1,3,4-tiadiazolil)-carbamoil] -ergolina.
  14. 14. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-propil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-carbamoil]-ergo-
    50 lina.
  15. 15. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-alIil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-carbamoil]-ergolina.
  16. 16. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-isopropil-8 ß- [2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-carbamoil] -ergo-
    55 lina.
  17. 17. Un composto secondo la rivendicazoine 1, che è la 2,6-dimetil-8ß-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-carbamoil]-ergo-lina.
  18. 18. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la
    60 6-metil-8 ß-(2-tiazolil-carbamoilmetil)-ergolina.
  19. 19. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8 ß- [2-(2-tiazoIil-carbamoil)-etil] -ergolina.
  20. 20. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-(6-eloro-3-piridazinil-carbamoilmetil)-ergolina.
    65
  21. 21. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-[2-(6-eloro-3-piridazinil-carbamoil)-etil]-ergolina.
  22. 22. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8a-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)carbamoil]-ergolina.
  23. 23. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8a-(2-tiazolil-carbamoil)ergolina.
  24. 24. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8a-(6-cloro-3-piridazinil-carbamoil)-ergolina.
  25. 25. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la l-metil-6-propil-8ß-(2-tiazolil-carbamoil)-ergolina.
  26. 26. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8 ß- [2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-carbamoilmetil] -ergolina.
  27. 27. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-{2-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-carbamoil]-etil}--ergolina.
  28. 28. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metiI-8ß-(3-metil-5-isotiazolil-carbamoil)-ergolina.
  29. 29. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-(3-isotiazolil-carbamoil)-ergolina.
  30. 30. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-(3-metil-5-isotiazolil-carbamoilmetil)-ergolina.
  31. 31. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8 ß- [2-(3-metil-5 -isotiazolil-carbamoil)-etil] -ergolina.
  32. 32. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-[2-(3-isotiazolil-carbamoil)-etil]-ergolina.
  33. 33. Un composto secondo la rivendjcazione 1, che è la 6-metil-8 ß- [5-(3-metil-1,2,4-tiadiazolil)-carbamoil] -ergolina.
  34. 34. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8 ß- [5-(3-metil-1,2,4-tiadiazolil)-carbamoilmetil] -ergolina.
  35. 35. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metiI-8 ß-{ 2-[5-(3-metil-1,2,4-tiadiazolil)-carbamoil]-etil }--ergolina.
  36. 36. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-(3-piridazinil-carbamoilmetil)-ergolina.
  37. 37. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8ß-(6-metossi-3-piridaziniI-carbamoilmetil)-ergolina.
  38. 38. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è la 6-metil-8 ß- [6-(pirrolil)-3-piridazinil-carbamoilmetil] -ergolina.
  39. 39. Un composto secondo la rivendicazione 1, che è scelto dal gruppo formato dalla 6-metil-8ß-(3-piridazinil-car-bamoil)-ergolina, 6-metil-8 ß- [2-(3-piridazinil-carbamoil)etil] --ergolina, 6-metil-8ß-[2-(6-metossi-3-piridazinilcarbamoil)-etil] -ergolina, 6-metil-8ß-(6-aminometil-3-piridazinilcarba-moil)-ergolina, 6-metil-8ß-[2-(6-aminometil-3-piridazinil-carbamoil)-etil]-ergolina, 6-metil-8ß-{2-[6-(l-pirrolil)-3-piri-dazinilcarbamoil]etil}-ergolina, e 6-metil-8ß-[6-(l-pirrolil)-3--piridazinilcarbamoil]-ergolina.
  40. 40. Un procedimento per la preparazione di un derivato dell'ergotina secondo la rivendicazione 1, che comprende la reazione di un composto di formula IX:
    (CH0) -COOH
    dove n, Rx, R2, R3 ed R4 hanno il significato come definito nella rivendicazione 1, con cloroformiato di etile in un solvente aprotico, e la condensazione del prodotto risultante con una amina di formula R5-H dove R6 è come definito nella rivendicazione 1.
  41. 41. Un procedimento secondo la rivendicazione 40, dove detto solvente aprotico è scelto dal gruppo formato da te-tiaidrofurano, dimetilformamide e diossano.
  42. 42. Un procedimento secondo la rivendicazione 41, dove la reazione del composto di formula IX, come definito nella rivendicazione 40, con etile cloroformiato è effettuata ad una temperatura di 0°C e per 5-6 ore in presenza di una base organica.
  43. 43. Un procedimento secondo la rivendicazione 42, dove detta base organica è la trietilamina.
  44. 44. Un procedimento secondo la rivendicazione 40, dove detta condensazione è effettuata a temperatura ambiente per 2-24 ore.
  45. 45. Una composizione farmaceutica contenente una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo una delle rivendicazioni da 1 a 38, in miscela farmaceuticamente accettabile, per somministrazione orale o parenterale.
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