FI76085B - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. - Google Patents

Description

76085

MENETELMÄ ERGOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARAN-DE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERIVAT

Tämä keksintö koskee ergoliinijohdannaisten valmistusmenetelmää .

Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi J°»5

Hf *-L„2 jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyy1iryhmä, R^ on metyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai allyyliryhmä ja R_ on 5 (6-kloro-3-pyridatsinyyli ) imino-, (2-tiatsolyy1i)imino- tai [2-(5-metyy1i-1,3,4-tiadiatsolyy1i)jimino-ryhmä, edellyttäen, että R^ on muu kuin metyyliryhmä tai hiilessä CQ oleva substituentti on muussa kuin β-konfiguraatiossa, kun R on 5 2-tiatsolyy1iaminoryhmä ja Rg on vetyatomi,

Ryhmien R_ kaavat ovat:

S

H| s V—3 7^0“C1

II III IV

Keksinnön mukaan yllä määriteltyjä yleisen kaavan I mukaisia ergoliinijohdannaisia valmistetaan siten, että yleisen kaavan IX mukainen happo 2 76085

COOH

-οό cc> HN‘--- R2 jossa ja ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoi maan etyyliklooriformiaatin kanssa aproottisessa liuottimes-sa ja saatu yhdiste kondensoidaan kaavan mukaisen amii nin kanssa, jossa Rc on edellä määritelty.

D

Reaktio etyy1iklooriformiaatin kanssa on edullista suorittaa 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyy1iformami-dissa tai dioksaanissa 0°C:ssa 5-6 tunnissa trietyyliamiinin läsnäollessa.

Reaktio amiinin R -H kanssa suoritetaan edullisesti huoneen- 5 lämpötilassa 2-24 tunnissa.

Reaktion loputtua epäpuhdas tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä, suo-lanmuodostuksella tai kromatografisesti neutraalissa alumiinioksidi pylväässä. Kaavan IX mukaiset ergoliini-8-karboksyy-lihapot ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Halutut farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaanisten happojen kanssa muodostuneet additiosuolat valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten reaktiolla tarvittavan hapon kanssa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut ergo 1 iinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä masennusta hillitseviä aineita ja niillä on myös koh talaisen ja hyvän välillä oleva antipro 1aktiininen vaikutus ja kohtalaisen ja hyvän välillä oleva antihypertensiivinen vaikutus.

Il 3 76085 Tämän keksinnön mukaisten ergo 1iinijohdannaisten masennusta hillitsevä vaikutus voidaan ennustaa sillä antagonistise 11a vaikutuksella, joka niillä on reserpiini11ä indusoituihin si1mä1uomikouristuksiin ja hypotermiaan.

Koska belgialaisessa patenttijulkaisussa No. 841049 selostetun yhdisteen rakennekaava muistuttaa meidän yhdisteemme rakennekaavaa, olemme kokeissamme todenneet, että se ehkäisee reserpiini11ä indusoituja silmäluomikouristuksia ja hy- potermiaa ED_.-annoksena 7-15 mg/kg p.o.. Mainittu yhdiste 5 0 on 1,6-dimetyy1i-88-(3-1iatsolyy1i-karbamoyy1i)-ergoliini ja olemme käyttäneet sitä ja antidepressanttina tunnettua tri-syklistä imipramiinia vertai1u1ääkkeinä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä testattaessa.

Nyt olemme havainneet, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi suurempi aktiivisuus kuin edellämainituilla ennestään tunnetuilla yhdisteillä, kun kyseessä on reserpiini11ä indusoitujen oireiden ehkäisy, sillä ED50 on alueella 0,2-5 mg/kg p.o. ja suuntaa-antavat toksisuudet ovat hyvin alhaiset, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty:

Tuotteen Reserpiiniä antagoni- Suuntaa-antavä esimerkki soiva vaikutus akuutti toksisuus (ED5Q, mg/kg p.o.) (LD50’ P · ° · )

Silmäluomi- Hypotermia __kouristukset___ 1 5,5 2,4 5 0,5 0,6 300 4 2,5 4,0 300 2 0,2 0,6 300 12 1,0 1,7 800 3 3,6 4,5 600 __8__3_j_5_3_j_l__600__ | Imipramiin:_8,1_18,2__200-400__ 4 76085

Kokeet suoritettiin ilmastoidussa huoneessa vakio 1ämpöti Iässä (19+1°C). Koiraspuolisten hiirten satunnaisryhmät käsiteltiin vastaavasti siten, että annettiin seulonta-annokset (korkeintaan 25 mg/kg) koeyhdisteitä apuaineeseen suspendoi-tuina (methocel 0,5 %; 1 ml/100 g ruumiinpainoa) tai pelkkää apuainetta. Tuntia myöhemmin eläimille annettiin i.p.-injektiona reserpiiniä (1,5 mg/kg; 1 ml/100 g ruumiinpainoa) ja yhdelle vertailuryhmälle annettiin sama tilavuus pelkkää apuainetta (sokot).

Kolmen tunnin kuluttua esikäsittelyistä eli kahden tunnin kuluttua reserpiini- tai apuainekäsi11e lystä arvioitiin sil-mäluomikouristukset arvosteluasteikolla, jonka Rubin et ai ovat ehdottaneet (J. Pharmacol. 120, s. 125 (1957)). Kahden tunnin kuluttua ede11ämainitus ta arvioinnista eläinten peräsuolen lämpötila mitattiin sopivalla laitteella, joka oli kytketty digitaaliseen lämpömittariin (Ellab DU-3).

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 6-metyyli-8B-(6-kloori-3-pyridatsinyyli-karbamoyyli)-ergoli i- /M—*N\ ni (I: R2=H, R4=CH3, r5= -HN-^ y—Cl)

Seosta, jossa oli 15,02 g 6-metyy1i-8B-karboksiergo1iinia ja 7 ml treityy1iamiinia 400 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, kuumennettiin 1 tunti 50''C:ssa. Jäähdytettyyn suspensioon lisättiin 5,34 ml etyy1iklooriformiaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania hitaasti ja sekoitusta jatkettiin 6 tuntia 05C:ssa. Suodauksen jälkeen kirkas liuos käsiteltiin 7,12 g:lla 3-amino-6-kloori-pyridatsiinia ja seos jätettiin yön ajaksi huoneenlämpötilaan. Liuos väkevöitiin vakuumissa, jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin ensin kaliumkar-bonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaanisen kerroksen il 5 76085 jäännös kromatografoitiin lyhyen alumiinioksidipylvään läpi käyttämällä kloroformia eluenttina ja näin saatiin 15 g otsikon yhdistettä, sp. 252-254°C.

Esimerkit 2-15

Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä valmistettiin taulukossa 2 esitetyt yhdisteet seuraavista ergo 1iinijohdan-naisista ja amiineista:

Ergoliinijohdannainen Esimerkit 6-metyyli-88-karboksi-ergoliini (8) 2,6-dimetyy1i-8fl-karboksi-ergoliini (2, 7, 12) 6-a1lyy1i-88-karboksi-ergo1iini (3, 4, 10) 6-propyy1i-88-karboksi-ergo1iini (5, 9) 6-isopropyy1i-8fl-karboksi-ergoliini (6, 11) 6-metyyli-80t-karboksi-ergol iini (13-15)

Amiini Esimerkit 3-amino-6-kloori-pyridatsiini (2, 3, 15) 2-amino-tiatsoli (4-7, 14) 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli (8-13) 6 76085

Esi- Tuote ~ ” Yleinen kaava I sp. °C Saanto merkki FL ΓρΓ ΠΓ %

2 4 D

2 2,6-dimetyyli-8B-(6-kloori-3-pyridatsi- CH3 CH3 IV 278-280 75 nyyli-karbamoyyli)-ergoliini 3 6-allyyli-8B-(6-kloori-3-pyridatsinyy- H allyyli IV 230-232 65 li-karbamoyyli)-ergoliini 4 6-allyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karbamoyy- H allyyli II 170-172 70 li)-ergoliini 5 6-propyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karbamo- H n-C3H7 II 200-202 64 yyli)-ergoliini 6 6-isopropyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karba- H i-CgH^ II 252-254 55 moyyli)-ergoliini 7 2,6-dimetyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karba- CH3 CH3 II 187-189 72 moyyli)-ergoliini 8 6-metyy1i-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4-tia- H CH3 III 263-265 71 diatsolyyli)-karbamoyyli]-ergoliini 9 6-propyyli-8B- ^2-(5-metyyli-l,3,4-tia- H B-C3H7 111 202-204 70 diatsolyyli)-karbamoyyli-] -ergoliini 10 6~allyyli-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4-tia- H allyyli III 156-158 67 diatsolyyli)-karbamoyyliJ -ergoliini 11 6-isopropyyli-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4- H i-C3H7 III 194-196 73 tiadiatsolyyli)-karbamoyyli]-ergoliini 12 2,6-dimetyyli-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4- CH3 CH3 III 258-260 70 tiadiatsolyyli)-karbamoyyli]-ergoliini 13 6-metyyli-8 -[2-(5-metyyli-l,3,4-(tia- H CH3 III 293-5 69 diatsolyyli)karbamoyyli]-ergoliini 14 6-metyy li-80(,-( 2-tiatsolyyli-karbamoyy- H CH3 II 253-4 72 li)-ergoliini 15 6-metyyli-8«c-(6-kloori-3-pyridatsinyy- H CH3 IV 300 58 li -karbamoyyli)-ergoliini_____ il

Claims (7)

1. 7 PATENTTIVAATIMUKSET 7 6085
2. 1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi T N-R4 ijT j h YY HN-^“R2 jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on metyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai allyyliryhmä ja R,_ on (6-kloro-3-pyridatsinyyli)imino-, (2-1iätsolyy1i)imi no- tai [2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli)J iminoryhmä, edellyttäen, että R. on muu kuin metyyliryhmä tai hiilessä C oleva subs-tituentti on muussa kuin β-konfiguraatiossa, kun R^ on 2-tiatsolyy1iaminoryhmä ja R^ on vetyatomi, tunnettu siitä, että kaavan IX mukainen yhdiste COOH /N-R4 rC IX TT HN-*— R2 jossa Rg ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan etyy1iklooriformiaatin kanssa aproottisessa liuottimes-sa ja saatu yhdiste kondensoidaan kaavan R -H mukaisen amii- O nin kanssa, jossa R_ on edellä määritelty. 5 8 76085
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aproottinen liuotin on tetrahydrofuraa-ni, dimetyyliformamidi tai dioksaani.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaatimuksessa 1 määritellyn kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio etyyliklooriformiaatin kanssa suoritetaan 0°C:ssa 5-6 tunnissa orgaanisen emäksen läsnäollessa.
5. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen emäs on trietyy1iamiini.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu amiinin kanssa tapahtuva kondensaatio suoritetaan huoneenlämpötilassa 2-24 tunnissa. 76085 9
7. 1. Ett analogförfarande för framställning av föreningar enligt formeln I och deras farmaceutisk godtagbara salter C0R5 A. A' HN-R2 i vilken formel är en väteatom eller en metylgrupp, R^ är en metyl-, propyl-, isopropyl- eller en allylgrupp och R_ är O en (6-kloro-3-pyridazinyl)imino-, (2-tiazolyl)imino- eller £2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)Jiminogrupp, förutsatt att R^ är annan än en metylgrupp eller substituenten vid kolatomen C_ har annan än β-konfigurationen d£ R_ är en 2-tiazolyl-O o aminogrupp och R^ Mr en väteatom, kännetecknat därav, att en förening enligt formeln IX COOH A I T l· TT HN-R2 där R^ och är definierade ovan, bringas att reagera med etylklorformiat i ett aprotiskt lösningsmedel och den er-hällna föreningen kondenseras med en amin enligt formeln R5-H, där Rg är ovan definierad.