CH643555A5

CH643555A5 - Hydroxyimino-e-homo-eburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH643555A5
Application number: CH1058579A
Authority: CH
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Janos Kreidl; Maria Farkas-Kirjak; Andras Nemes; Bela Benkoe; Ida Deutsch-Juhasz
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-12-01
Filing date: 1979-11-28
Publication date: 1984-06-15
Also published as: DE2948144A1; ATA756079A; GB2037757A; AT374804B; GB2037757B; FR2442847B1; JPS5579386A; BE880331A; FR2442847A1; HU177731B

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin

R' Methyl oder C3-C6 Alkyl bedeutet sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein neues Verfahren zur Herstellung von razemischen oder optisch aktiven Hy-droxyimino-eburnanen der allgemeinen Formel I

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worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen1, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man razemische oder optisch aktive Hydroxy-oxo-eburnan-Iso-merengemische der allgemeinen Formel II

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worin R die obige Bedeutung hat, oder Salze davon, gegebenenfalls nach Trennung der Epimere, oxydiert, die erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Dioxo-eburnane der allgemeinen Formel III

worin R die obige Bedeutung hat, oder Salze davon, gegebenenfalls nach Auftrennung in die Antipoden, mit Hydroxylamin oder mit einem Salz davon umsetzt, und die auf diese Weise erhaltenen Hydroxylimino-eburnane der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Hydroxyimino-ebur-nane der allgemeinen Formel I sind einerseits wertvolle Zwischenprodukte in der Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen und zeigen andererseits auch selbst vorteilhafte biologische Eigenschaften. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R eine Äthylgruppe enthalten, können durch Umsetzen mit niederen Alkanolen in Gegenwart von Säuren oder Basen (vgl. die veröffentliche japanische Patentanmeldung Nummer 53-147 100) in einem Reaktionsschritt therapeutisch als cerebrale Vasodilatatoren wertvolle Apovincaminsäure--alkylester, z.B. der Apovincaminsäure-äthylester (Vinpo-cetinum) hergestellt werden.

Die an der Stelle von R eine Äthylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schon bekannt; die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. IA sind neue, in der bisherigen Literatur nicht beschriebene Produkte.

In den allgemeinen Formeln I, II und III kann R als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beliebige gerade oder verzweigte Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pen-tyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppen bedeuten.

Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und IA können z.B. mit den folgenden Säuren hergestellt werden: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronen-säure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure; Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure; Aryl-sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure; Cyclohexylsulfon-

säure; Aminosäure, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Aoetyl-asparaginsäure, N-Aectyl-glutaminsäure usw.

Die Bildung von Salzen kann in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. in aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorgenommen werden, und zwar derart, dass man die razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I in den erwähnten Lösungsmitteln löst und dann die Lösung mit der entsprechenden Säure, bzw. mit der Lösung der Säure in den erwähnten Lösungsmitteln bis zur schwach sauren Reaktion (etwa pH 5 bis 6) versetzt. Das sich ausscheidende Säureaddi-t'ionssalz kann z.B. durch Abfiltrieren aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil neu, zum Teil aber in der Mitteilung von Cs. Szântay, L. Szabó und Gy. Kaiaus: Tetrahedron 33, 1803 (1977) schon beschrieben. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II körnen ebenfalls nach der in der zitierten Mitteilung beschriebenen- Methode hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können in ihrer bei der Herstellung unmittelbar erhaltenen Form als 15-Epimerengemische im erfindungsgemässen Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet werden. Gewünsch-tenfalls kann man aber das bei der Herstellung erhaltene rohe 15-Epimerengemisch zuerst einer Epimerentrennung unterwerfen, wobei gleichzeitig auch eine gewisse Reinigung des Produkts stattfindet, und dann das erfindungsge-mässe Verfahren mit einer auf diese Weise erhaltenen reinen epimeren Verbindung durchführen.

Die Trennung der Epimeren kann- derart durchgeführt werden, dass man das 15-Epimerengemisch aus Methanol umkristallisiert; diese Umkristallisierung dient auch dem Zweck der Reinigung des Produkts, da durch das Umkristallisieren nicht nur das andere Epimer, sondern auch die begleitenden Verunreinigungen (Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Zersetzungsprodukte usw.) entfernt werden. Als Produkt dieser Umkristallisierung wird eine der epimeren Formen des Produkts erhalten, die andere epimere Form bleibt in der Mutterlauge und kann von dort durch prä-parative Dünnschichtchromatographie (auf Silicagel, mit 14:3 Gemisch von Benzol und Methanol) gewonnen werden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II kann im erfindungsgemässen Verfahren sowohl in razemi-scher, als auch in optisch aktiver Form eingesetzt werden.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R eine Äthylgruppe enthalten, wurde zuerst in der belgischen Patentschrift 765 006 beschrieben. Diese dort als Zwischenprodukt auftretende Verbindung konnte nach der zitierten Patentschrift derart hergestellt werden, indem das entsprechend substituierte l-Methoxycarbonyläthyl-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin unter Einwirkung von einer starken Base, z.B. von Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden, cyclisiert und d'as erhaltene Oxoeburnan ebenfals in Gegenwart von starken Basen, z.B. von Alkalimetallhydriden, mit einem Al-kylnitrit nitrosiert wurde.

Die technische Durchführung dieses Verfahrens zeigt aber, besonders in gross'industriellem Massstab, zahlreiche Nachteile. Bei den Reaktionen mit Alkalimetallhydriden bzw. Alkalimetallamiden muss die Gegenwart von Wasser völlig augeschlossen werden, was besonders bei der betrieblichen Durchführung Schwierigkeiten bereitet und Fehlermöglichkeiten mit sich bringt. Die Verwendung von Al-kylnitriten kann gesundheitsschädliche Folgen haben, so

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dass man bei der Durchführung des Verfahrens besondere Aufmermerksamkeit leisten muss.

Beii dem erfindungsgemässen Verfahren wird dagegen sowohl die Verwendung von Wasserausschluss beanspruchenden starken Basen, als auch das Arbeiten mit gesundheitsschädlichen Alkylnitriten vermieden; es werden ausschliesslich einfache, leicht zugängliche und unschädliche Stoffe, wie z.B. Mangan(IV)-oxyd verwendet; das Einführen der Oximgruppe wird anstatt der gesundheitsschädlichen Alkyl-nitrite mit d'em ohne Schwierigkeiten behandelbaren Hydroxylamin, bzw. mit seinen Salzen durchgeführt. Sowohl die Gesamtausbeute, als auch die Ausbeuten der einzelnen Reaktionsschritte sind höher, als die Ausbeuten des oben beschriebenen bekannten Verfahrens, so dass das erfindungs-gemässe neue Verfahren nicht nur in seiner Einfachheit, sondern auch in Wirtschaftlichkeit erhebliche Vorteile bietet.

Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit beliebigen Oxydationsmitteln durchgeführt wenden, welche die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung in eine Oxogruppe überführen können, ohne dabei in anderen Teilen des Moleküls irgendwelche unerwünschte Veränderungen zu verursachen. Solche Oxydationsmittel sind z.B. das Mangandioxyd, das auf Celite aufgebrachte Silbercar-bonat, das Chromtrioxyd usw. Das Mangandioxyd kann auf das Gewicht des Ausgangsstoffes berechnet etwa in 8-bis 12facher, vorteilhaft in lOfacher Menge eingesetzt werden.

Die Oxydation kann in irgend einem, aus dem Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, etwa in Dichlor-methan, unter milden Bedingungen, zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Nach der Beendigung der Reaktion kann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III nach dem Abfiltrieren des Oxydationsmittels nach an sich bekannten prä-parativen Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Zweckmässig wird das Filtrat zur Trockne eingedampft; die als Rückstand erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt des Verfahrens verwendet werden. Gewünschtenfalls kann aber das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III, z.B. für analytische Zwecke, durch Umkristallisieren oder durch präparative Schichtchromatographie gereinigt werden. Zum Umkristallisieren können beliebige geeignete organische Lösungsmittel, zweckmässig z.B. Diäthyläther verwendet werden. Zur präparati-ven Schichtchromatographie kann z.B. Silicagel Merck PF254+3GG verwendet werden, während als Laufmittel verschiedene, zweckmässig in Abhängigkeit von den Eigenschaften der zu reinigenden Verbindung gewählte Lösungsmittelkombinationen, z.B. Gemische von Benzol und Methanol in Betracht kommen.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Hydroxylamin wird das Hydroxylamin vorteilhaft in der Form von Salzen, z.B. von Hydrochlorid eingesetzt. Das Hydroxylamin, bzw. sein Salz wird zweckmässig in 3- bis 5fachem Überschuss verwendet.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion aus inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Da in dieser Reaktion nicht nur Wasser, sondern auch Säure freigesetzt werden, gibt man zweckmässig auch ein Säurebindemittel zum Reaktionsgemisch. Als Säurebindemittel kommen z.B. Trialkylamine, wie Tri-äthylamin in Betracht. Man kann aber auch an sich basische Lösungsmittel, z.B. Pyridin, als Reaktionsmedium verwenden, welche dann zugleich auch als Säurebindemittel dienen können.

Diese oximbildende Reaktion wird vorteilhaft bei mäs-sig erhöhten Temperaturen, etwa bei 80°C bis 110°C durchgeführt. Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann nach beliebigen üblichen Methoden vorgenommen werden. Zweckmässig wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch, z.B. durch Vakuumdestillation, entfernt, der Rückstand in Wasser geöst und die sauer reagierende Lösung mit einer anorganischen Base, z.B. mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung, alkalisch gemacht. Aus der alkalischen Lösung kann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, z.B. mit Diäthyläther, extrahiert werden. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls auf die übliche Weise in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Gewünschtenfalls können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel kommen zu diesem Zweck besonders Dialkyl-äther, wie Diäthyläther, in Betracht.

Die in razemischer Form erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten, was auch durch die Ergebnisse der Elementaranalysen, sowie durch die erhaltenen Werte der infraroten Spektra und der Massenspektra bestätigt wurde.

Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1 ( ± )-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Die Lösung von 8,0 g (24,8 mMol) (±)-cis-14-Oxo-15--hydroxy-E-homo-eburnan in 500 ml Dichlormethan wird mit 80,0 g aktivem Mangandioxyd versetzt und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, das auf dem Filter gebliebene feste Oxydationsmittel mit Dichlormethan nachgewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 6,4 g (±)-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan (80% d. Th.) erhalten; F. 156°C.

Analyse für C20H22NaO2 (Mol. Gew. 322,40):

berechnet: C 74,50% H 6,87% N 8,69% gefunden: C 74,22% H 7,02% N 8,83% IR (in KBr): 1730 cm"1 (CO), 1695 cm"1 (Amid-CO). Massenspektrum (m/e %): 322 (M+; 100), 294 (86,5), 266 (80), 252 (77), 237 (41), 197 (42), 169 (40), 168 (40,6).

Beispiel 2

(±)-3(S),17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Die Lösung Von 4,0 g (12 mMol) (+)-cis-14-Oxo-15--hydroxy-E-homo-eburnan in 250 ml Dichlormethan wird mit 40,0 g aktivem Mangandioxyd versetzt und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-tionsgemisch wird dann abfiltriert, das auf dem Filter gebliebene Oxydationsmittel mit Dichlormethan nachgewaschen und das mit der Waschflüsigkeit vereinigte Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (auf Silicagel, Laufmittel: 14:3 Gemisch von

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Benzol und Methanol). Es werden drei Flecke erhalten, von denen der Fleck mit dem höchsten Rf-Wert das gewünschte (+)-3(S),17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan enthält; dieser Fleck wird mit Diäthyläther eluiert. Aus dem Eluat werden 2,9 g (±)-3(S), 17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan (73% d. Th.) erhalten; F. 116°C (aus Diäthyläther). [a]D20 = +80,3° (c = 0,50, Chloroform).

Beispiel 3

( dz )-cis-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan

1,00 g (3,10 mMol) (d=)-cis-14,15-Dioxo-E-homo-ebur-nan (hergestellt nach Beispiel 1) wird in 5,0 ml abs. Pyridin gelöst, zu der Lösung wird 1,00 g (14,3 mMol) über Phosphorpentoxyd getrocknetes Hydroxylamin-hydrochlo-rid zugesetzt und das Gemisch auf dem Wasserbad 2 Stunden erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt, der pH-Wert des Gemisches mit konzentrierter wässriger Ammo-niumhydroxydlösung auf 9 eingestellt und das so alkalisch gemachte Gemisch mit je 10 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (0,93 g) wird aus Äther kristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,73 g (±)-cis-14-Oxo-15-hydroxyimino-E--homo-eburnan (70,5 % d. Th.) erhalten; F. 254°C (aus Diäthyläther).

IR (in KBr): 3200 cm"1 (OH), 1705 cm"1 (Lactam-CO), 1642 cm"1 (C=N).

Analyse für C20H23N3O2 (Mol. Gew. 337,40):

berechnet: C 71,19% H 6,87% N 12,45% gefunden: C 71,24% H 6,68% N 12,50%

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Beispiel 4

(+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan

0,40 g (1,24 mMol) (+)-3(S),17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-lo -eburnan (hergestellt nach Beispiel 2) werden in 2,0 ml abs. Pyridin gelöst, zu dieser Lösung werden 0,40 g (5,75 mMol) über Phosphorpentoxyd getrocknetes Hydroxylamin-hydro-chlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Pyridin wird dann im Vakuum 15 verdampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, der pH-Wert des Gemisches mit konzentrierter wässriger Am-moniumhydroxylösung auf 9 eingestellt und das Gemisch stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es 20 werden auf diese Weise 0,44 g rohes (+)-3(S),17(S)-14-Oxo--15-hydroxyimino-E-homo-eburnan erhalten; F. 190°C (Zers).; [a]D20 = +61° (c = 1, Dichlormethan).

Das auf obige Weise erhaltene Produkt (0,44 g) wird in abs. Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 25 methanolischer Salzsäurelösung auf 5 eingestellt. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 0,34 g (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo--eburnan-hydrochlorid (74% d. Th.) erhalten; F. 256-257°C 30 (aus Methanol).

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Claims

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2. Verfahren zur Herstellung von razemischen oder optisch aktiven Hydroxyimino-E-homo-eburnanen der allgemeinen Formel I

HO— N R

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 15-Epimeren-gemische von razemischen oder optisch aktiven 14-Oxo-15--hydroxy-E-homo-eburnanen der allgemeinen Formel II

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worin R die obige Bedeutung hat, oder Salze davon, oxydiert, das erhaltene razemische oder optisch aktive Dioxo--eburnan der allgemeinen Formel III

worin R die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit Hydroxylamin oder mit einem Salz davon umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Razemische oder optisch aktive Hydroxyimino-E--homo-eburnane der allgemeinen Formel IA

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worin

R' Methyl oder C3-Ce Alkyl bedeutet sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Mangandioxyd durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in einem von Gesichtspunkt der Reaktion aus inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Dioxo-eburnans der allgemeinen Formel III mit Hydroxylamin bzw. mit einem Salz davon in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel eine flüssige organische Base verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II nach Trennung der Epimeren voneinander oxydiert.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Razemat vorliegen, in optisch aktive Verbindungen überführt.