CH643259A5 - Triazafluoranthen-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Triazafluoranthen-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere 1-Oxo-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthenver-bindungen der Formel (I)

1 i

20

25

oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin bedeuten:

R1 Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy oder (Niedrigal-kyl)carbonyl,

R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R3 Wasserstoff, Phenyl, (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy, Di(niedrigalkyl)amino, (Tetrahydropyran-3-yl)oxy, Hy-droxy oder Carboxyl,

A eine Einfachbindung, Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und

B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Im Bulletin der la société Chimique de France 1977 (Nr. 11-12), Seiten 1207-1214, wird beschrieben, dass 1,2,3,4,5,6-Octahydro-3-methyl-4-ethyl-7-oxo-azepino-[l,2,3-lm]-ß-carbolin durch intramolekulare Zyklisierung von 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(l-ethyl-3-methoxycarbonylpropyl)-2-methyl-ß-carbolin erhalten wird. In dieser Literaturstelle wird jedoch nichts von einer therapeutischen Wirkung der vorerwähnten Azepino-[l ,2,3-lm]-ß-carbo-lin-Verbindung berichtet.

Aufgrund intensiver Untersuchungen wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine sehr potente antianoxische Aktivität haben und geeignet sind, um die Sauerstoffaufnahme von Gewebe, insbesondere durch das Gehirn, zu erhöhen. Bei einem Versuch mit den Versuchsverbindungen bezüglich der Überlebenszeit von Mäusen, bei dem man die 5 Mäuse (Körpergewicht etwa 20 g) unter einem reduzierten

Sauerstoffdruck (atmosphärischer Druck: 165 mmHg) 15 min - nach intraperitonealer Verabreichung des Mittels hielt, wurde eine SDso (d. h. die Dosis, die erforderlich ist, um eine 50%ige Erhöhung der Überlebenszeit von Mäusen im Vergleich zu nicht io medikamentös behandelten Mäusen zu erzielen) bei 1-Oxo-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Hydrochlo-rid, l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Hydrochlorid und l-Oxo-2-benzyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-15 Hydroehloridmit9,5,39,4bzw. 24,8 mg/kg festgestellt. Darüber hinaus ist die Toxizität der Verbindungen (I) niedrig. Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse beträgt die 50%ige lethale Dosis (berechnet aus der Anzahl der Mäuse, die innerhalb 7 Tagen nach Verabreichung starben) bei l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Hydrochloridundl-Oxo-2-benzyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-he-xahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Hydrochlorid mehr als 1000 mg/kg.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen ist eine bevorzugte Verbindungsgruppe diejenige der Formel (I), in welcher R1 Wasserstoff, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, R3 Wasserstoff, Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe ist eine solche der Formel (I), in welcher R1 Wasserstoff, Phenyl oder Cyclohexyl, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Phenyl oder Methoxy, A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Weitere bevorzugte Verbindungsgruppen der Formel (I) sind solche, bei denen R1 Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B eine Einfachbindung oder Methylen bedeuten. Eine andere bevorzugte Verbindungsgruppe ist die der Formel (I), in welcher R1 Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, A Alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und B Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe ist diejenige der Formel (I), in welcher R1 Cyclohexyl oder Phenyl, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, A Methylen oder Ethylen und B Methylen bedeuten.

Erfindungsgemäss kann man die Verbindungen (I) nach einer der Methoden ( A) bis (I), die in den nachfolgenden Schemata 50 beschrieben werden, herstellen.

30

35

40

45

Methode (A)

->

/\ 3 « ' \r_Rj

643259 6

In diesem Reaktionsschema bedeuten Rr Wasserstoff, Phenyl atomen, und R2 und B haben die vorher angegebenen Bedeu-oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, tungen.

R4 Niedrigalkyl oder Benzyl, A' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

Methode (B)

(I-b) (I-b')

In diesem Reaktionsschema bedeuten R3 Wasserstoff, (Nied- 25 yl)oxy und R2 und B haben die vorher angegebenen Bedeu-rigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy oder (Tetrahydropyran-2- tungen.

Methode (C)

In diesem Reaktionsschema bedeutet R1" Wasserstoff oder die vorher angegebenen Bedeutungen. Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R2und A' haben

Methode (D)

In diesem Reaktionsschema bedeuten A" Alkylen mit 1 bis 5 men, B ' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, X Halogen und Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffato- R1 * R2 und R'1 haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

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Methode (E)

(I-e)

X-B'-R-

(IV)

(I-e')

In diesem Reaktionsschema bedeutet R3" Wasserstoff, Phe- amino oder (Tetrahydropyran-2-yl)oxy und R1', R2, A', B' und X nyl, (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy, Di(niedrigalkyl)- 20 haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Methode (F)

<ÌT"

0=!

-R

B'-R3' (I-f)

CH2=CH-R

;5

N'

(V)

0=

> ,»-ch2CH2-R5

—R

V

i'-R31

(I-f')

In diesem Reaktionsschema bedeuten R5 (Niedrigalkoxy)car-bonyl oder (Niedrigalkyl)carbonyl und R2, R3 und B ' haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

45

Methode (G)

(i-g)

B ' -OH

d-g')

In diesem Reaktionsschema haben Rr, R2, A' und B' die vorher angegebenen Bedeutungen.

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Methode (H)

15

N-A'-R

(I-h»)

In diesem Reaktionsschema bedeutet R6 Niedrigalkyl und R1, R2, A' und B ' haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Methode (I)

' (R7C0)20 (VI ocW R?COX (VI ' )

35

40

B'-R-

(I-i)

In diesem Reaktionsschema bedeutet R7 Niedrigalkyl und R2, R3 , B' und X haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Bei der Methode (A) erfolgt eine intramolekulare Zyklisie-rung einer 1,2,3,4-Tetrahydro-ß-carbolin-Verbindung (II) unter Ausbildung einer l-C)xo-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-a). Die intramolekulare Zykli-sierung kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalihydrids (z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), eines Alkaliamids (z. B. Natriumamid, Kaliumamid), eines Alkalialkoxids (z. B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumamyloxid, Kaliumamyloxid), von Lithiumdiisopropylamin, Hexamethyldisilazan-natriumsalz [d.h. ((CH3)3Si)2N-Na] oder Triphenylphosphin-natriumsalz erfolgen.

Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Mesity-len, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen —15 und 170°C, insbesondere zwischen 50 und 150°C, durchgeführt. Alternativ kann man die intramolekulare Zyklisierung auch in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 1,8-Diazabicy-clo(5,4,0)undecen-7 oder l,5-Diazabicyclo(4,3,0)nonen-5 vornehmen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol,

Toluol, Xylol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 und 150° C vorgenommen.

Bei der Methode (B) wird eine l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-b) unter Bildung von l-Oxo-4-unsubstituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-b') de-benzyliert. Die Debenzylierung der Verbindung (I-b) kann durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmo- 65 Sphäre erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure) vorgenommen. Der bevorzugte Tempera-

50

55

60

N-COR'

(I-i*)

turbereich liegt zwischen 20 und 60° C. Geeignete Katalysatoren sind Palladium-Kohle, Palladium-Schwarz, Palladium-Seide, kolloidales Palladium, Platinoxid, Rhodium, Rhodium-Aluminiumoxid und dergleichen. Ein Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol) oder ein Gemisch solcher Alkanole und Wasser sind als Reaktionslösungsmittel geeignet.

Bei der Methode (C) wird eine l-Oxo-2-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-c) zu einer l-Oxo-2-unsubstituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-c') debenzyliert. Die Debenzylierung der Verbindung (I-c) kann erfolgen, indem man die Verbindung katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung der Verbindung (I-c) wird in gleicher Weise wie bei der Methode (B) durchgeführt. Alternativ kann man die Debenzylierung der Verbindung (I-c) auch bewirken, indem man die Verbindung in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetalls behandelt. Beispiele für Alkalimetalle sind Natrium und Kalium. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —50 und 30°C durchgeführt.

Bei der Methode (D) wird eine l-Oxo-4-unsubstituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-d) mit einer Halogenverbindung (III) umgesetzt, unter Bildung von l-Oxo-4-substituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-d'). Die Umsetzung der Verbindung (I-d) mit der Verbindung (III) kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind Alkalikarbonate (z.B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat) und Alkalihydride (z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), ein Alkaliamid (z.B. Natriumamid oder Kaliumamid), ein Alkalialkoxid (z.B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-ethoxid, Natriumamyloxid oder Kaliumamyloxid), Lithiumdiisopropylamin, Hexamethyldisilazannatriumsalz, Triphenylpho-sphinnatriumsalz und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkanole

643259

(z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen —15 und 150° C, insbesondere zwischen 20 und 100° C durchgeführt.

Bei der Methode (E) wird eine l-Oxo-2-unsubstituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-e) mit einer Halogenverbindung (IV) unter Bildung von einer l-Oxo-2-substituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen-Verbindung (I-e') umgesetzt. Die Umsetzung der Verbindung (I-e) mit der Verbindung (IV) kann in gleicher Weise wie bei der vorher erwähnten Methode (D) erfolgen.

Bei der Methode (F) wird eine l-Oxo-4-unsubstituiert-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-f) mit einer Vinylverbindung (V) unter Bildung einer l-Oxo-4-substituierte-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen-Verbindung (I-f') umgesetzt. Die Umsetzung der Verbindung (I-f) mit der Verbindung (V) kann durch Rühren eines Gemisches der Verbindung bei einer Temperatur zwischen —15 und 150° C erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifhiores-sigsäure, Bortrifluorid-etherat, p-Toluolsulfonsäure, Methansul-fonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) vorgenommen.

Bei der Methode (G) wird eine l-Oxo-2-((tetrahydropyran-2-yl-oxy)alkyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen-Verbindung (I-g) zu einer l-Oxo-2-hydroxyalkyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-g') hydrolysiert. Die Hydrolyse der Verbindung (I-g) wird durch Behandlung der Verbindung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen. Ein Gemisch aus Wasser und einem Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol) ist als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 100° C durchgeführt.

Bei der Methode (H) wird eine l-Oxo-2-alkoxycarbonylalkyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbin-dung (I-h) zu einer l-Oxo-2-carboxyalkyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-h') hydroly-

10

siert. Die Hydrolyse der Verbindung (I-h) kann durch Behandlung der Verbindung mit einem Alkali in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für Alkali sind Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), Alkalikarbonate (z.B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumbikarbonat) und dergleichen. Ein Gemisch aus Wasser und einem Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol) ist als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt.

Bei der Methode (I) wird eine l-Oxo-4-unsubstituierte-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-Verbindung (I-i) mit einem aliphatischen Säureanhydrid (VI) oder einem aliphatischen Säurehalogenid (VI') unter Bildung von l-Oxo-4-alkanoyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluorant-15 hen-Verbindung (I-i') umgesetzt. Die Umsetzung der Verbindung I-i) mit der Verbindung (VI) kann durchgeführt werden durch Rühren eines Gemisches der Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Dimethylformamid, Chloroform, Ethylacetat, Ace-20 tonitril, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid und Aceton. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen —15 und 100° C durchgeführt. Andererseits kann die Umsetzung der Verbindung (I-i) mit der Verbindung (VI') in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für Säureakzeptoren sind Alkalihydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), Alkalikarbonate (z. B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumbikarbonat oder Kaliumbikarbonat), organische Basen (z. B. Pyridin, Kolli-din, Triethylamin, N,N'-Dimethylanilin) und dergleichen. Beispiele für Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Dimethylformamid, Chloroform, Ethylacetat, Acetoni-tril, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid oder Aceton) und Gemische solcher organischer Lösungsmittel mit Wasser. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur 35 zwischen —15 und 100° C durchgeführt.

Die Ausgangsverbindung für die vorliegende Erfindung, d.h. die Verbindung (II), kann nach einer der Methoden (J) bis (L) nach den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.

25

30

40

Methode (J)

CH(OR8)

NH-A1-R1'

CH-R

J

4 /\ 3

R OOC B-R

(II)

(VII)

(VIII)

Methode (K)

• NH-A'-R-

..-.(VII)

R4ooc

(IX)

CHO

I .

CH-R'

I

N

(II)

-R*

643259

10

Methode (L)

/

^Jr—

H

(VII)

NH-A'-R-

COOH

I .

CH-R'

f

N

4 / A *3 ' R OOC B-R

(X)

cox

1 2

ode.r CH—R

I

N

4 / ^ 31 R OOC B-R

\

(X')

y

(XI)

. /D 1 !

H CH-R2

' J

4 A 3' R OOC B-R

(XII)

In diesen Reaktionsschemata bedeutet R8 Niedrigalkyl und R1', R2, R3, R4, A', B undXhaben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Methode (J), d. h. die Umsetzung eines N-substituierten Tryptamins (VII) mit einem Aminoacetalderivat (VIII) kann bei einer Temperatur zwischen 20 und 150° C in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure , p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure) oder von Thio-nylchlorid oder Bortrifluorid in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Wasser) erfolgen. Alternativ kann die Umsetzung auch bei einer Temperatur zwischen —10 und 50°C unter schwach alkalischen Bedingungen (d. h. pH 7 bis 10) in einem der vorerwähnten Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wendet man zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Alkalikarbonat, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumbikarbonat, an. In gleicher Weise kann die Verbindung (VIII) durch Umsetzung eines Aminoacetaldehyddialkylacetal- oder N-Alkyl-(oder N-Benzyl)-

60

V

(II)

dérivât davon (wobei das Derivat durch Umsetzung von Halo-acetaldehyddialkylacetal mit einem Alkyl- (oder Benzyl)amin) 50 hergestellt wurde, mit einem Alkoxycarbonyl (oder Bentyloxy-carbonyl)-halogenid hergestellt werden.

Die Methode (K), d. h. die Umsetzung der N-substituierten Tryptaminverbindung (VII) mit einem Aminoacetaldehydderi-vat (IX) kann in gleicher Weise wie bei der vorher erwähnten 55 Verfahrensweise (J) durchgeführt werden. Die Verbindung (IX) kann man nach dem Verfahren gemäss Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 23 (12), 3081-3087 (1975); J. Antibiotics, 29 (Nr. 9), 600-601 (1976); oder J. Org. Chemistry, 43 (Nr. 4), 754-755 (1978) herstellen.

Die Methode (L) umfasst die Stufen der Umsetzung einer N-substituierten Tryptaminverbindung (VII) mit einem Aminosäurederivat (X) oder (X') unter Bildung einer N ,N-disubstituierten Tryptaminverbindung (XI), intramolekulare Zyklisierung der Verbindung (XI) unter Bildung einer 3,4-Dihydro-ß-carboli-65 nium-Verbindung (XII) und Reduktion der Verbindung (XII). Die Umsetzung der Verbindung (VII) mit der Verbindung (X) kann bei einer Temperatur zwischen —50 und 30°Cin Gegenwart eines Alkylchloroformiats (z. B. Isobutylchloroformiat), von

11

643259

Benzylchloroformiat, einem substituierten Benzylchloroformiat (z. B. p-Methylbenzylchloroformiat) oder Pivaloylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Aceton, Dimethylformamid) durchgeführt werden. Alternativ kann die Umsetzung der Verbindung (VII) mit der Verbindung (X) bei einer Temperatur zwischen -50 und 30° C in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) undp-Nitrophenol, Trichlorphenol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hy-droxyphthalimid in einem der erwähnten inerten Lösungsmittel erfolgen. Die Umsetzung der Verbindung (VII) mit der Verbindung (X') kann bei einer Temperatur zwischen —15 und 50° C in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumbikarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Ethylacetat, Acetonitril, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform oder Dimethylformamid erfolgen. Die intramolekulare Zyklisie-rung der Verbindung (XI) kann bei einer Temperatur zwischen 20 und 150° C in Gegenwart von Phosphoroxychlorid, Phos-phoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure, Ethylpolyphosphat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Pyridin, erfolgen. Verwendet man Posphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, ist es nicht unbedingt erforderlich, ein Lösungsmittel zu verwenden, weil diese Mittel als Lösungsmittel dienen. Die nachfolgende Reduktion der Verbindung (XII) kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran) bei einer Temperatur zwischen —15 und 50° C in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Wasser, wässrigem Tetrahydrofuran, wässrigem Dioxan, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Propanol oder Ethylacetat) erfolgen. Alternativ kann man die Reduktion durch katalytische Hydrierung bei einer Temperatur zwischen 20 und 150° C in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel, Palladium-Kohle, Palladium-Schwarz, Palladium-Seide, kolloidalem Palladium, Platinoxid, Rhodium-Aluminiumoxid) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Wasser, durchführen.

Wegen der wirksamen antianoxischen Aktivität der Triaza-fluoranthenverbindungen (I) sind diese erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe verschiedener Hypoxien, die aufgrund von zerebraler Apoplexie, Schädeltraumen oder Gehirnischämie eintreten, geeignet. Zum Beispiel kann man sie zur Behandlung oder Prophylaxe von Amnäsie, Orientierungsstörungen, Bewusstseinstrübungen und anderen Bewusstseinsstörungen einsetzen. Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können auch für die Behandlung solcher Patienten verwendet werden, die länger andauernden chirurgischen Eingriffen, bei denen eine Neigung einer vorübergehenden zerebralen Hypoxie vorhanden ist, unterworfen werden. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung eine wirksame Vorbeugungswirkung gegenüber Lipidperoxidbildungen in lebenden Körpern. Bei der Bestimmung der Präventivwirkung einerTestverbindung auf Lipidperoxidbildung unter Verwendung von Rattengehirnhomogenat oder Mitochondria (siehe Bioch. Pharmacol., Bd. 25, Seiten 2233-2236 (1976) und Brain Research, Bd. 158, Seiten 423-434 (1978), war die Wirkung von l-Oxo-2-methyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-hydrochlorid und l-Oxo-2-ethyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-methansulfonat 6 bis 10 mal stärker als von cc-Tocopherol. Lipidperoxidniveaus im Gewebe von Säugetieren nehmen bekanntlich mit dem Alter zu und verursachen Zelltod und/oder Schädigungen mit einer dadurch bedingten Veränderung der Zelldurchlässigkeit. Darüber hinaus nimmt man an, dass Lipid-peroxide ein primärer etiologischer Faktor bei Schlaganfällen sind [siehe Stroke, Bd. 10, Nr. 3, Seiten 323-326 (1979)]. Infolgedessen kann man die Verbindungen (I) zur Verbesserung des Lipidperoxidniveaus im Gewebe von älteren Personen anwenden.

Die Verbindung (I) kann pharmazeutisch als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz Verwen-5 dung finden. Beispiele für Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate und Phosphate, und Beispiele für organische Säureadditionssalze sind Formiate, Acetate, Oxalate, Fumarate, Malea-te, Zitrate, Lactate, Nikotinate, Benzoate undMethansulfonate. 10 Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können oral oder parenteral verabreicht werden und zwar auch in Abmischung mit pharmazeütischen Trägern, die für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Der ausgewählte Exzipient muss so beschaffen sein, dass er nicht mit der Verbindung (I) reagiert. Geeignete Exzipienten sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glukose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle und dergleichen. Weitere medizinische Exzipienten können angewendet werden. Die pharmazeutische Zubereitung kann in fester Form, wie einer Tablette, einer beschichteten 20 Tablette, einer Pille oder einer Kapsel vorliegen, oder als flüssige Dosierung in Form einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und sie können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel und Stabilisierungsmittel enthalten. Die Dosis der 25 Verbindung (I) für deren pharmazeutische Anwendung kann von der Verabreichungsroute, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und insbesondere von der zu behandelnden Krankheit abhängen. Im allgemeinen beträgt bei pharmazeutischer Anwendung die Dosis 1 bis 100 mg/kg, insbesondere 3 30 bis 30 mg/kg pro Tag.

Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen gezeigt. In der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Ausdrücke «Niedrigalkyl» und «Niedrigalkoxy» Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

35

Versuch I Antianoxische Aktivität 40 Eine Suspension einer Testverbindung in 0,5 % Carboxyme-thylzellulose wurde intraperitoneal einer Gruppe von männlichen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g verabreicht. 15 min nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse in eine Umgebung gebracht, deren Sauerstoffgehalt ver-45 mindert wurde durch ein Teilvakuum (165 mmHg). Dann wurde die Überlebenszeit jeder Maus mit einem Chronometer bestimmt.

Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.

50

Tabelle 1

55

Testverbindung

Dosis Überlebens-(mg/kg)zeit (sek.)

65

Mittel ± S.E.*

l-Oxo-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,

10

98,3 ± 12,08

lOb-triazafluoranthen-hydrochlorid

30

195,5 ± 23,46

l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-

10

79,2 ± 3,31

hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-

30

121,1 ± 14,50

hydrochlorid

60

134,1 ± 14,56

l-Oxo-2-ethyl-4-methyl-lH-2,3,3a,4,5,

60

146,3 ± 20,2

6-hexahy dro-2,4,1 Ob-tri aza-

100

160,9 ± 14,00

fluoranthen-hydrochlorid

643259

12

Testverbindung

Dosis Überlebens-(rag/kg)zeit (sek.)

Mittel ± S.E.

l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa- 10 91,2 ± 4,91

hydro-2,4,10b-triazafluoranthen- 20 114,1 ± 8,33

hydrochlorid 30 139,3 ± 19,06

l-Oxo-2-benzyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5, 30 109,4 ± 14,48 10

6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen- 60 121,8 ± 19,90

hydrochlorid 100 157,8 ± 21,02

l-Oxo-2-methyl-4-n-propyl-lH-2,3,3a,4, 30 86,1 ± 2,83

5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza- 60 140,5 ± 12,5 15

floranthen-hydrochlorid 100 173,6 ± 10,98

l-Oxo-2-methyI-4-ixopropyl-lH-2„3, 30 92,3 ± 5,01

3a,4,5,6-hexahydro,2,4,10b-triaza- 60 163,7 ± 13,20

fluoranthen-hydrochlorid 100 188,2 ± 9,10 20

l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4, 30 74,9 ± 1,56

5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza- 60 103,5 ± 7,73 Testverbindung fluoranthen-hydrochlorid 100 195,9 ± 18,89

Versuch II Antianoxische Aktivität Eine Suspension einer Testverbindung in 0,5%iger Carboxy-methylzellulose wurde intraperitoneal einer Gruppe von männlichen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g verabreicht. 15 min nach Verabreichung der Testverbindung wurde eine lethale Dosis (3 mg/kg) Kaliumcyanid jeder Maus intravenös verabreicht. Dann wurde die PTDj0 (d.h. die erforderliche Dosis, um eine 50%ige Erhöhung der Überlebenszeit der Mäuse im Vergleich zu nicht medikamentös behandelten Mäusen zu erzielen) der Testverbindung aus der erhaltenen Dosis-Ansprechungskur-ve berechnet. Gleichzeitig wurde die PD50 (d. h. die erforderliche Dosis, um 50 % der Mäuse vor dem KCN-induzierten Tod zu bewahren) der Testverbindung aus der Anzahl der während des Versuchs gestorbenen Mäuse betimmt.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

25

Antianoxische Aktivität PTD50 PD50 (mg/kg) (mg/kg)

l-Oxo-2,3-dimethyl-4-n-butyl-lH-2,3, 3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen(trans isomer)-hydrochlorid l-Oxo-2-ethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,

5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-

fluoranthen-hydrochlorid l-Oxo-2-isopropyl-4-n-buty-lH-2,3,3a

4,5,6-hexahydro-2-4-10b-triaza-

fluoranthen-hydrochlorid l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-4-n-butyl-lH-

2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-

triazafluoranthen-hydrochlorid

100 134,8 ± 6,94

30

100 145,4 ± 12,2

100 149,8 ± 11,27

35

100 141,8 ± 10,5

40

l-Oxo-2-methyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,

6-hexahydro-2-4-10b-triazafluoranthen- 7,8 43,2 hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,

6-hexahydro-2-4-10b-triazafluoranthen- 24,0 49,5 hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-n-propyl-lH-2,3,3a ,4,5,

6-hexahydro-2-4-10b-triazafluoranthen- 21,6 53,8 hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5

6-hexahydro-2,4,10b-triazafhioranthen- 13,4 51,8 hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4, 30 68,8 ± 1,87 5,6-hexahydro-2,4,lÒb-triaza- 100 114,6 ± 14,9

fluoranthen-hydrochlorid 300 175,0 ± 11,29

l-Oxo-2-ethyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,

5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-

fluoranthen-methan-sulfonat l-Oxo-2-methyl-4-cyclohexylmethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-hydrochlorid

100 145,1 ± 13,5

30 100

45

89,1 ± 4,63 50 131,6 ± 15,25

l-Oxo-2,3-dimethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a, 30

4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluor- 60

anthen (trans isomer)-hydrochlorid 100

l-Oxo-2-methy-4-phenethyl-lH-2,3,3a, 30

4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluor- 100 anthen-methan-sulfonat

Kontrolle*

69,5 ± 5,54

81.1 ± 5,75 176,5 ± 20,16

65,5 ± 3,51

96.2 ± 4,91

55

60

61,7 ± 0,47

* S. E. = Standardirrtum

Anmerkung: * Eine Gruppe von Mäusen (70 Mäuse), denen keine Testverbindung verabreicht worden war.

Versuch III Präventivwirkung auf Lipidperoxidbildung 0,1 ml Ethanol oder physiologische Kochsalzlösung mit einem Gehalt von IO'5 M der Testverbindung wurden zu einem Gemisch aus 2,4 ml einer 0,067 M Kaliumphosphatpufferlösung (pH 7,4) und 0,5 ml 10%igem Rattengehirnhomogenat gegeben. Nach 30-minütigem Inkubieren des Gemisches bei 37° C wurde 1 ml 20%igerTrichloressigsäure zugegeben und die Lipidperoxidbildung wurde durch die colorimetrische Thiobarbitursäuremetho-de [J. Robak et al., Biochem. Pharmacoo., Bd. 25, Seite 2233 (1976)] bestimmt. Die Unterdrückung (%) der Lipidperoxidbildung der Testverbindung wurde nach folgender Formel berechnet:

Unterdrückung (%) AOD der Testgruppe*

an Lipidperoxid- = 1 : X100

bildung AOD der Kontrollgruppe**

Anmerkung:

* Gruppe, die die Testverbindung erhielt ** Gruppe, die ein gleiches Volumen an Ethanol oder einer physiologischen Kochsalzlösung statt der Testverbindung erhielt

AOD wurde berechnet als [(optische Dichte gemessen bei 532 nm) -(optische Dichte gemessen bei 600 nm)]

Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

13

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Tabelle 3

Testverbindung Unterdrückung

(%) an Lipidpe-roxidbildung l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-

hexahydro-2-4-10b-triazafluoranthen- 51,2 hydrochlorid l-Oxo-2,3-dimethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,

5,6-hexahydro-2-4-10b-triazafluoranthen- 73,4 (trans isomer) hydrochlorid l-Oxo-2-ethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-

hexahydro ,2,4, lOb-triazafluoranthen- 50,4 hydrochlorid l-Oxo-2-isopropyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,

5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen- 58,3 hydrochlorid l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-4-n-butyl-lH-2,3,

3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza- 52,2 fluoranthen-hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-isobutyl-lH,2,3,3a,4,5

6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen- 59,9 hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,

6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen- 60,2 hydrochlorid l-Oxo-2-ethyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,

6-hexahy dro-2,4,1 Ob-triazafluoranthen- 62,8

methan-sulfonat l-Oxo-2-methyl-4-cyclohexylmethyl-lH-2,

3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza- 64,7 fluoranthen-hydrochlorid l-Oxo-2,3-dimethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,

5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen 67,3 (trans isomer)-hydrochlorid l-Oxo-2-methyl-4-phenethyl-lH-2,3,3a,4,5,

6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen- 53,6 methan-sulfonat

Kontrolle a-Tocophelol 11,6

Beispiel 1

Zu einer Lösung aus 50 g N-Benzyl-tryptamin-hydrochlorid (d. h. 3-(2-benzylamino)-ethyl)-indol-hydrochlorid) in 500 ml Methanol-Wasser (4:1) werden 57,9 g N-Benzyloxy-carbonyl-aminoacetaldehyd-diethylacetal und 25 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch wird 16 h unter Rückfluss behandelt. Nach der Umsetzung wird zur Entfernung des Lösungsmittels das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgedampft und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Nach Waschen mit Wasser und Ether werden die Kristalle zu einer gesättigten Natriumbikarbonatlö-sung gegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels abgedampft. Der Rückstand (Öl, 60 g) wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-

Methanol, 20:1) gereinigt. Man erhält 46 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-benzyloxycarbonylamino)methyl)-2-benzyl-ß-carbolinals Karamel. Ausbeute: 62%.

IRYNmÌ°' (cm'1): 3400, 3300,1700

NMR(Ô, CDCI3): 8,25 (breites s, 1H, >NH), 5,40 (breites s, 1H, -NHCOOCH2C6Hs), 5,03 (s, 2H, -COOCH2C6H5), 3,74 (s, 2H, >N-CH2C6H5)

Masse (m/e): 425 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 186,5-188° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNmÌx (cm"1): 3540, 3200, 2700-2200,17210,1615

Methansulfonat Schmelzpunkt: 191-192° C (farblose feine Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRyNX! (cm"1): 3250, 3160,1710,1540

Beispiel 2

Eine Lösung aus 4,0 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoacetalde-hyd-diethylacetal in 15 ml Methanol, 30 ml Essigsäure und 0,9 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden zu 1,88 g N-Ethyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Ethylamino)-ethyl)indol) gegeben und das Gemisch wurde 24 h unter Rückfluss behandelt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch kondensiert und der Rückstand mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung unter Kühlung alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 4,60 g eines als Rückstand verbleibenden gelben Öles wurden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol, 30:1 gereinigt. Man erhielt 2,76 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-benzyloxy-carbonylamino)methyl)-2-ethyl-ß-carbolin. Ausbeute: 76%.

Schmelzpunkt: 92-94° C (farblose Kristalle) (umkristallisiert aus n-Hexan)

IRyNmax (cm"1): 3375, 3330, 1705,1520 NMR (ô, CDCI3): 8,50 (s, 1H, >NH), 7,39 (s, 5H, -COOCH2C6H5), 5,66 (s, 1H, -CH2 NHCOOCH2C6H5), 5,17 (s, 2H, -COOCH2C6H5), 1,10 (t, 3H, J=7 Hz, >N-CH2CH3) Masse (m/e): 379 (M+)

Beispiel 3

Zu einer Lösung aus 5,0 g N-n-Butyl-tryptamin (d. h. 3-(2-(n-butylamino)ethyl)-indol) in 45 ml Methanol-Wasser (2:1) wur-den5,93gN-Ethoxycarbonylaminoacetaldehyddiethylacetal und 3 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde 18 h rückflussbehandelt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck kondensiert und der Rückstand mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 8,2 g des erhaltenen Rückstandes wurden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol, 50:1) gereinigt. Man erhielt 2,26 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-ethoxycarbonylamino)methyl)-2-n-butyl-ß-carbolin als Öl. Ausbeute: 29,8%.

IRyS (cm"1): 3400, 3330,1720 (sh), 1700,1620 NMR (ô, CDCI3): 8,55 (breites s, 1H, >NH), 7,52-6,90 (m, 4H, aromatisch), 5,40 (breites s, 1H, -NHCOO), 4,10 (q, 2H, J=7 Hz, -COOCH2CH3), 1,20 (t, 3H, J=7Hz, -COOCH.CHj), 1,0-0,8 (m, 3H, >N-(CH2)3CH3)

Masse (m/e): 329 (M+)

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 5,0 g N-Benzyl-tryptamin-hydrochlorid (d. h. 3-(2-Benzylamino)ethyl)indol-hydrochlorid) in 60 ml Me-

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thanol-Wasser (2:1) wurden 3,6 g 2-Ethoxycarbonylaminopropa-nol gegeben und das Gemisch 24 h rückflussbehandelt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch kondensiert. Zu dem Rückstand wurde Chloroform gegeben und das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde alkalisch gestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. 5,1g des so erhaltenen Rückstandes wurden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: l%iges Methanol-Chloroform) gereinigt. Man erhielt 1,96 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(l-ethoxycarbonylamino)ethyl)-2-benzyl-ß-carbo-lin als schwach-gelbes Öl. Ausbeute: 30%.

IRY™x'3 (cm"1): 3430,1705

NMR (Ô, CDC13): 8,0 (m, 1H, >NH), 5,15 (m, 1H, -NHCO), 4,1 (q, 2H, -CÎLCH3), 1,25 (t, 3H, -CH2CH3), 1,18,1,15 (d, d, 3H, J=6 Hz, -NH-CH-CH3)

Masse (m/e): 377 (M+)

Beispiel 5

(1) 30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,05 g Triethyl-amin wurden zu 2,17 g N-Benzyloxycarbonylglyzin gegeben und dazu wurden bei —15° C unter Rühren 1,43 g Isobutylchlorofor-miat gegeben. Zu dem Gemisch wurden bei der gleichen Temperatur 1,96 g N-Ethyl-tryptamin (d.h. 3-(2-Ethylamino)ethylin-dol) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde dann 1 h bei 0° C gerührt und weitere 16 h bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wurde aus dem Reaktionsgemisch das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform, 1:1) gereinigt. Man erhielt 4,0 g N-Ethyl-N-(N-benzyloxycarbonylglyzyl)-tryptamin als farbloses Öl. Ausbeute: 100%.

IRyS (cm"1): 3400, 3300,1721, 1717,1640

NMR (ô, CDCI3): 8,45 (breites s, 1H, >NH), 7,75-6,90 (m, IOH, aromatisch), 5,90 (breitess, 1H, -NHCO), 5,24,5,20 (s, s, 2H, -CH2C6HS), 1,11,1,07 (t, t, 3H, >N-CH2CH3)

Masse (m/e): 379 (M+)

Rf-Wert: 0,65 (Ethylacetat-Chloroform, 1:1, auf Siliziumdioxidplatte)

(2) 20 g Ethylpolyphosphat wurden zu 2,0 gN-Ethyl-N-(N-benzyloxycarbonylglyzyl)-tryptamin gegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei 60° C gerührt. Dann wurden unter Eiskühlung 30 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch mit 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Zu dem Gemisch wurden 50 ml Methanol gegeben und dann gibt man zu dem Gemisch Natriumborhydrid, bis die Mischung alkalisch wird (pH 10). Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch kondensiert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft .2,5g des erhaltenen Rückstandes werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol, 19:1) gereinigt. Man erhält 0,61 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(N-benzyloxycarbonylamino)methyl)-2-ethyl-ß-carbolin. Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 2 erhaltenen.

Beispiel 6

(1) 30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,16 g Triethyl-amin werden zu 1,69 g N-Ethoxycarbonylglyzin gegeben und dazu wird tropfenweise bei —20 bis —25° C unter Rühren 1,57 g Isobutylchloroformiat gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 10 min gerührt und dann gibt man eine Lösung aus 2,47 g N-n-Butyl-tryptamin (d. h. 3-(2-(n-Butylamino)-ethyl)indol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur zu. Das Gemisch wird bei

Raumtemperatur 20 h gerührt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abgedampft und zu dem Rückstand Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und das Extrakt wird getrocknet und dann kondensiert. 4,0 g eines 5 öligen Rückstandes werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei man 3,5 gN-n-Butyl-N-(N-ethoxycarbonylglyzyl)-tryptamin als Öl erhält. Ausbeute: 87,9%.

IRïS (cm"1): 3600-3200,1730, 1660,1630 10 NMR (ô, CDCI3): 8,25 (breitess, 1H, >NH), 7,80-6,9 (m, 4H, aromatisch), 5,65 (breites s, 1H, -NHCO), 4,10 (q, 2H, J=7Hz, -COOCH,CH3), 1,25 (t, 3H, J=7 Hz, -COOCH2CH3), 1,05-0,70 (m, 3H, >N-(CH2)3CH3)

Masse (m/e): 346 (M+)

15

(2) Zu einer Lösung aus 3,40 g N-n-Butyl-N-(N-ethoxycarbo-nylglyzyl)-tryptamin in 40 ml wasserfreiem Toluol werden 10 ml Phosphoroxychlorid gegeben und das Gemisch wird 45 min bei 120°Cgerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck 20 kondensiert und dann gibt man zu dem Rückstand 100 ml Ethanol. Anschliessend gibt man zu dem Gemisch Natriumborhydrid bis die Mischung alkalisch wird und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch kondensiert und zu dem Rückstand Wasser 25 gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und das Extrakt wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. 4,0 g des als Rückstand erhaltenen Öls werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloro-form-Ethylacetat, 1:1) gereinigt. Man erhält 2,50 g 1,2,3,4-30 Tetrahydro-l-((N-ethoxycarbonylamino)methyl)-2-n-butyl-ß-carbolin als schwach-gelbes Öl. Ausbeute: 77,6 %. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 3 erhaltenen Produktes.

35 Beispiel 7

(1) 3,17 g Triethylamin werden zu einer Lösung aus 5,06 g N-Ethoxycarbonyl-DL-alanin in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und dazu gibt man tropfenweise bei einer Tempe-4o ratur unter — 20° C 3,79 g Isobutylchloroformiat. Nachdem man das Gemisch 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt hat, gibt man tropfenweise zu dem Gemisch bei —20 bis —15°Ceine Lösung aus 7,86 g N-Benzyl-tryptamin (d.h. 3-(2-Benzylamino)-ethyl)indol) in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Ge-misch wird bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Zu dem Rückstand gibt man Ethylacetat und das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. 11,2 g des erhaltenen Rückstandes werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol-Chloroform) gereinigt. Man erhält 9,39 g N-Benzyl-N-(N-ethoxycarbonylal-anyl)-tryptamin als schwach-gelbes Pulver in einer Ausbeute von 76%.

IRYCSS3 (cm"1): 3425, 1710,1635,1500,1450 NMR (ô, CDCI3): 8,2 (m, 1H, >NH), 4,90,4,31 (AB-Typ, 2H, J=15 Hz, >N-CH2C6Hs), 4,5 (m, 1H, -COCH(CH3) -NHCO), 4,12 (q, 2H, J=7 Hz, -COOCH,CH3), 1,28 (d, 3H, J=6,7 Hz, -COCH(CH3)NHCO), 1,23 (t, 3H, J=7,0 Hz, -COOCH2CH3) Masse (m/e): 393 (M+), 251,143 (Grundpeak) 91

60

(2) Zu einer Lösung aus 9,26 g N-Benzyl-N-(N-ethoxycarbo-nylalanyl)-tryptamin in 100 ml Acetonitril werden 10 ml Phosphoroxychlorid gegeben und das Gemisch wird in einer Stick-65 stoffgasatmosphäre 2,5 h rückflussbehandelt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne kondensiert. Dann gibt man 200 ml Methanol-Wasser (2:1 ) zu dem Rückstand und gibt Natriumborhydrid hinzu, bis das Gemisch alkalisch wird

50

55

15

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(pH 9). Zu dem Gemisch werden 300 ml Wasser gegeben und die wässrige Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. 8,7 g des Rückstandes werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol-Chloroform) gereinigt. Man erhält 3,13 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(l-(N-ethoxycar-bonylamino)-ethyl)-2-benzyl-ß-carbolin als hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 35 %. Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des Produktes gemäss Beispiel 4.

Beispiel 8

(1) 25 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 0,615 g Triethyl-amin werden zu 0,98 g N-Methyl-N-ethoxycarbonyl-glyzin gegeben und dazu gibt man bei -20 bis — 25° C 0,83 g Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzu. Nach Rühren des Gemisches bei der gleichen Temperatur während 10 min gibt man eine Lösung aus 1,31 gN-n-Butyl-tryptamin (d. h. 3-(2-(n-Butylamino)-ethyl)in-dol) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur hinzu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 26 h. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch kondensiert und Wasser zum Rückstand gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (2,33 g) wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol, 20:1) gereinigt. Man erhält 1,28 g N-n-Butyl-N-(N-methyl-N-ethoxycarbo-nylglyzyl)-tryptamin als gelbes Öl in einer Ausbeute von 58,7 %.

IRVmax (cm-1): 3300, 1720 (sh), 1700, 1690,1645

NMR (Ô, CDC13): 8,70-8,30 (m, 1H, >NH), 7,70-6,90 (m, 4H, aromatisch), 3,00 (s, 3H, >N-CH3), 1,80-1,05 (m, 9H, >N-(CH2)3CH3, -C00CH2CH3), 1,05-0,7 (m, 3H, >N-(CH,)3CH3)

Masse (m/e): 359 (M+)

(2) Zu einer Lösung aus 1,2 g N-n-Butyl-N-(N-methyl-N-ethoxycarbonylglyzyl)-tryyptamin in 20 ml wasserfreiem Toluol werden 5 ml Phosphoroxychlorid gegeben und das Gemisch wird 2 h bei 120° C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. 80 ml Ethanol werden zu dem Rückstand gegeben und dann gibt man unter Eiskühlung Natriumborhydrid hinzu, bis das Gemisch alkalisch wird. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch kondensiert und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand (1,0 g) wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol, 50:1) gereinigt. Man erhält0,48g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-methyl-N-ethoxy-carbonyl-amino)methyl)-2-n-butyl-ß-carbolin als gelbes Öl in einer Ausbeute von 42,1 %.

IRYma™ (cm"1): 3400, 3300,1700 (sh), 1680

NMR (ô, CDCI3): 8,50 (breites s, IH, NH), 7,60-6,85 (m, 4H, aromatisch), 4,15 (q, 2H, -COOCH,CH3), 3,00 (s, 3H, >N-CH3, 1,70-1,1 (m, 9H, N-6(CH,)3CH3, -C00CH,CH3), 1,1-0,7 (m, 3H, >N-(CH2)3CH3)

Masse (m/e): 343 (M+)

Beispiel 9

10,0 g 63%iges Natriumhydrid werden in 600 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und zu der Suspension wird unter Rühren eine Lösung aus 45 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-benzyloxycarbo-nylamino)methyl)-2-benzyl-ß-carbolin in 300 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und dann 1 h unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 28 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 83 %.

Schmelzpunkt: 226-229° C (Zersetzung)

IRYNmlx (cm"1): 3230, 3100,1685,1640 NMR (ô, CF3COOH): 8,50 (breit, 1H, NH), 8,20-7,9 (m, 1H, aromatisch), 7,80-7,10 (m, 8H, aromatisch), 7,63 (s, 5H, 5 -CH2C6H5)

Masse (m/e): 317 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 229-230°C (Zersetzung) (farblose Nadeln) i° (umkristallisiert aus Methanol)

IRyNS' (cm-1): 1690

Beispiel 10

0,37 g 65%iges Natriumhydrid werden in 15 ml wasserfreiem 15 Benzol suspendiert und dazu wird eine Lösung aus 1,45 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-benzyloxycarbonylamino)-methyl)-2-ethyl-ß-carbolin in 25 ml wasserfreiem Benzol bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und dann 30 min unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen 20 gibt man zu dem Reaktionsgemisch Ethylacetat. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 0,90 g l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-25 2,4,lOb-triazafluoranthen als farblose Prismen in einer Ausbeute von 88% mit einem Schmelzpunkt von 182-183°C erhält. IRYNmlx (cm"1): 3245, 3150, 3125,1710,1650 NMR (Ô, CDC13): 8,20 (m, 1H, aromatisch), 7,3 (m, 3H, aromatisch), 6,60 (s, 1H, >NH), 1,13 (t, 3H, J=7 Hz, >N-CH2CH

30

Masse (m/e): 255 (M+), 254,198 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 247,5-249,5° C (farblose Nadeln) (umkristalli-35 siert aus Methanol)

IRYN1x (cm'1): 3250, 2700-2300,1710

Beispiel 11

0,58 g 66%iges Natriumhydrid werden in 20 ml wasserfreiem 40 Benzol suspendiert und zu der Suspension gibt man eine Lösung aus2,l g l,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-ethoxycarbonylamino)me-thyl)-2-n-butyl-ß-carbolin in 10 ml wasserfreiem Benzol. Das Gemisch wird 40 min rückflussbehandelt. Anschliessend gibt man eine geringe Menge Methanol zum Reaktionsgemisch und 45 giesst die Mischung in Eiswasser. Die wässrige Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (rotes Öl, 1,5 g) wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Benzol, 1:1) gereinigt. Man erhält 50 0,70g l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,löb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 40,3 %.

Schmelzpunkt: 163-164°C (schwach-gelbe Prismen) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

IRYNS' (cm"1): 3240, 3110, 1700,1650 55 NMR (Ô, CDC13): 8,45-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,55-7,10 (m, 3H, aromatisch), 6,40-6,20 (m, 1H, >NH), 1,9-1,10 (m, 8H), 1,10-0,75 (m, 3H, -(CH2)3CH3)

Masse (m/e): 283 (M+)

60 Beispiel 12

Zu einer Lösung aus 200 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(N-ethoxy-carbonylamino)methyl)-2-n-butyl-ß-carbolin in 5 ml Toluol gibt man 183 mg l,8-Diazabicyclo(5,4,0)-undecen-7 und das Gemisch wird 48 h rückflussbehandelt. Nach der Umsetzung gibt man zum 65 Reaktionsgemisch Ethylacetat und wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Benzol, 1:1) gereinigt und dann aus Ethylacetat

643259

16

umkristallisiert. Man erhält 137 mg l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 80 %. Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind die gleichen wie bei dem Produkt gemäss Beispiel 11.

Beispiel 13

760 mg 60%iges Natriumhydrid werden in 25 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dazu wird tropfenweise eine Lösung aus 2,87 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(l-(N-ethoxycarbonylamino)ethyl)-ß-carbolin in 25 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird 1,5 h unter Rückfluss behandelt. Nach dem Kühlen wird aus dem Reaktionsgemisch das Benzol abgedampft. Zu dem Rückstand gibt man Eis und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. 3 g des erhaltenen Rückstandes werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol-Chloroform) gereinigt, wobei man die folgenden zwei Verbindungen erhält.

(A)l-Oxo-3-methyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen(Transisomer). Ausbeute: 1,13 g (44,8%).

Schmelzpunkt: 238-239°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNS'(cm_1): 3300,1715,1670,1650, 760, 750, 700 NMR (Ô, CDC13): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 8H, aromatisch), 6,07 (m, 1H, >NH), 4,2-2,4 (m, 8H), 1,14 (d, 3H, J=6,3 Hz, CHCH3)

Masse (m/e): 331 (M+), 260, 91 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 197-200° C (Zersetzung) (schwach blutrote Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRY^ixCcm-1): 3425, 3225, 2600-2300, 1700, 1645, 740, 700

(B) l-Oxo-3-methyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen (Cisisomer). Ausbeute: 1,10g (46,3%)

Schmelzpunkt: 203-204° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRY'ScnT1): 3230,1710,1635, 745, 700 NMR(ô, CDCI3): 8,25 (m, IH, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 8H, aromatisch), 5,67 (s, IH, >NH), 4,0-2,4 (m, 8H), 1,36 (d, 3H, J=5,4Hz, >CHCH3)

Masse (m/e): 331 (M+), 260, 91 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 190-192° C (Zersetzung) (schwach blutrote Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRyNX' (cm'1): 3400, 3200,1710,1645, 755, 700

Beispiel 14

87 mg 66%iges Natriumhydrid werden in 5 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dazu gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung aus 0,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-((N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl)-2-n-butyl-ß-carbolinin 5 ml wasserfreiem Benzol. Das Gemisch wird 2 h unter Rückfluss behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (0,27 g) wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methyla-cetat, 2:1) gereinigt. Man erhält 0,15 g l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als gelbes Öl. Ausbeute: 52,6 %. Dieses Öl kristallisiert mit n-Hexan unter Ausbildung von farblosen Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C.

Beispiel 15

0,5 g 10%iges Palladium auf Kohle werden zu einer Lösung aus 2,0 g l-Öxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen in 30 ml Ethanol-konzentrierte Chlorwasserstoff-5 säure (2:1) gegeben. Das Gemisch wird bei 40° C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand 10 wird mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung unter Kühlung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 1,30 g 1-Oxo-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Aus-15 beute von 90,9 % erhält.

Schmelzpunkt; 211-214° C (Zersetzung) (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNm$ (cm'1): 3250, 3170, 3050,1670,1640 NMR (ô, CF3COOH): 8,20 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,3 (m, 20 3H, aromatisch)

Masse (m/e): 227 (M+)

Hydrochlorid

25 Schmelzpunkt: 266° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Wasser)

IRY^cm'1): 3470, 3175, 3125, 2670,1690,1680,1650

30

40

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 6,80 g l-Oxo-2-methyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 500 ml Methanol, 50 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und 1,5 g 10%ig Palladium auf Kohle wird wie in Beispiel 15 behandelt. Man 35 erhält4,60gl-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 92,9 %.

Schmelzpunkt: 108-110° C (schwach-rote Prismen) (umkristallisiert aus Ethylether)

IRYNmS (cm'1): 3550, 3247,1690,1645 NMR (ô, CDCI3): 8,25-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,09 (s, 3H, >N-CH3), 1,90 (s, 1H, >NH) Masse (m/e): 241 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 249-250° C (Zersetzung) (schwach-gelbe Na-45 dein) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylether)

IRy^cm'1): 3450,2700,2600,2525,2450,1710 (sh), 1690, 1650,1600

50 Beispiel 17

Ein Gemisch aus 13,0 g l-Oxo-2-ethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 1000 ml Methanol , 80 ml Wasser und 40 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und 3,0 g 10 % Palladium auf Kohle werden 3 h bei 40° C in einer 55 Wasserstoffatmosphäre von 2 atm Druck geschüttelt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 15 behandelt. Man erhält 8,22 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 85,6%.

60 Schmelzpunkt: 139-140° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und Aceton)

IRYNmÌx (cm'1): 3297, 3050,1690,1678.1640 NMR (ô, CDCI3): 8,21 (m, 1H, aromatisch), 7-5-6,9 (m, 3H, aromatisch), 1,59 (s, 1H, >NH), 1,20 (t, 3H, >NCH2CH3) 65 Masse (m/e): 255 (M+)

Hydrochlorid Schmelzpunkt: 281-283° C (Zersetzung)

' (cm'1): 3350 (br), 2800-2100,1690, 1645

17

643259

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 1,2 g l-Oxo-2-isopropyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,5 g 10 % Palladium auf Kohle, 150 ml Methanol und 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure wird wie in Beispiel 15 behandelt. Man erhält0,85 g l-Oxo-2-isopropyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen. Ausbeute: 95,5%.

Schmelzpunkt: 136-137°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRVNS (cm"1): 3290,1690,1680,1640 NMR (Ô, CDC13): 8,33-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,0 (m, 3H, aromatisch), 4,82 (m, 1H, -CH(CH3)2), 1,61 (s, 1H, >NH), 1.25 (d, 3H, J=7 Hz, -CH3), 1,15 (d, 3H, J=7 Hz, -CH3) Masse (m/e): 269 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 274° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRvn-S' (cm"1): 2750, 2600, 2525, 2425, 1685,1650

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 3,1 g l-Oxo-2-n-pentyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 100 ml Methanol, 20 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure und 1,0 g 10 % Palladium auf Kohle wird wie in Beispiel 15 behandelt, wobei die Umsetzung bei Raumtemperatur vorgenommen wird. Man erhält 1,90 g l-Oxo-2-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen als gelbes Öl in einer Ausbeute von 79,8%.

IRVmax (cm"1): 3300, 3050, 1690,1640 NMR(ô, CDC13): 8,16 (m, 1H, aromatisch), 7,52-7,00 (m, 3H, aromatisch), 2,11 (s, 1H, >NH), 1,84-1,20 (m, 8H), 0,90 (t, 3H, >N(CH;)4CH3)

Masse (m/e): 297 (M+)

Hydrochlorid Schmelzpunkt: 246°C (d. p. 282°C)

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 2,8 g l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-4-benz-yl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen, 300 ml Methanol, 20 ml 10 %iger Chlorwasserstoffsäure und 1,0 g 10 % Palladium-Kohle wird wie in Beispiel 15 behandelt, jedoch wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Man erhält 1,32 g l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 60,8%.

Schmelzpunkt: 122-123° C (schwach-blutrote Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRyNmï! (cm"1): 3280,1735,1690,1680 NMR(ô, CDC13): 8,35-8,0 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz, -ŒLCH3), 1,80 (s, 1H, >NH), 1,29 (t, 3H, J=7 Hz, -CH2CH3)

Masse (m/e): 313 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 252-254° C (Zersetzung) (schwach-gelbe Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether)

IRynS' (cm"1): 2700-2300,1740,1710

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 1,60 g l-Oxo-2-ethoxyethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 20 ml Methanol, 5 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 10 % Palladium-Kohle wird wie in Beispiel 15 behandelt, jedoch wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Man erhält 0,37 g l-Oxo-2-ethoxyethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-

2,4, lOb-triazafluoranthen als schwach-gelbes Öl in einer Ausbeute von 30,3%.

IRYmax (cm"1): 3550, 3340 Masse (m/e): 299 (M+)

Rf-Wert: 0,60 (Chloroform-Ethylacetat, 4:1, auf Siliziumdioxidplatten)

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 1,8 g l-Oxo-2-(2-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,löb-triaza-fluoranthen, 200 ml Methanol und 1,6 g 10 % Palladium-Kohle wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre während 4 h gerührt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloro-form-Methanol, 10:0,5) gereinigt. Man erhält 0,92 g l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy) -ethyl)-lH-2,3,3a ,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als schwach-rotes Öl in einer Ausbeute von 64,3%.

IRyS (cm"1): 3550, 3300, 3050,1730, 1680, 1640 NMR (Ô, CDC13): 8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,55-7,10 (m, 3H, aromatisch), 4,59 (m, 1H, -O ), 1,90 (s, 1H, >NH), 1,80-1,30 (m, 6H)

Masse (m/e): 355 (M+)

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 4,39 g l-Oxo-2,3-dimethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (Transisomer) , 200 ml Methanol-Wasser (1:1), 1,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 800 mg 10 % Palladium-Kohle wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird kondensiert und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Kaliumkarbonat auf pH 11 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,12gl-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen (Transisomer) in Form von farblosen Nadeln in einer Ausbeute von 46,4%.

Schmelzpunkt: 94-96° C IRVNÄ (cm"1): 3200, 1680, 1640, 750 NMR (Ô, CDC13): 8,20 (m, IH, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 3H, aromatisch), 3,10 (s, 3H, >N-CH3), 2,53 (breites s, 1H, >NH), 0,99 (d, 3H, J=6,4 Hz, CHCH3)

Masse (m/e): 255 (M+), 170 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 262-263°C (Zersetzung) (farblose Perlen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYnS (cm"1): 2800-2400,1690,1650, 765. 750, 730

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 4,40 g l-Oxo-2,3-dimethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer), 200 ml Methanol-Wasser (1:1), 1,5 ml konzentrierter Salzsäure und 0,5 g von 10 % Palladium-Kohle wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 23 behandelt. Man erhält 3,14 g l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer) als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 97 %. Schmelzpunkt 165-166°C IRY^x1 (cm"1): 3260, 1660, 1630, 770, 740 NMR (Ô, CDC13): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,0 (m, 3H. aromatisch), 3,05 (s, 3H, >N-CH3), 1,57 (s, 1H, >NH), 1.43 (d, 3H, J=6,2 Hz, CHCH3)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643259

18

Masse (m/e): 255 (M+), 170 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 267-268° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRY^a"1 (cm"1): 2800-2300,1690,1645, 760,755

Beispiel 25

0,4 g 66%iges Natriumhydrid werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wird eine Lösung aus 2,41 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 h gerührt, auf 45°C erwärmt und eine weitere Stunde gerührt.

Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 20° C gibt man eine Lösung ausi,70g Methyl j odid in 5 ml wasserfreiem T etrahydro-furan tropfenweise zu. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und weitere 2 h bei 40 bis 45° C. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgedampft und zum Rückstand wird Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. 1,89 g eines als Rückstand erhaltenen roten Öles werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloro-form-Ethylacetat 2:1) gereinigt und dann aus Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 0,95 g l-Oxo-2,4-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in Form von farblosen Nadeln in einer Ausbeute von 37,3 %.

Schmelzpunkt 117-118°C

IRyNZ! (cm"1): 1690, 1650

NMR (Ô, CDC13): 3,11 (s, 3H, CO-O-CH3), 2,41 (s, 3H, >N-CH3)

Masse (m/e): 255 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt238° C (Zersetzung) (schwach-gelbe Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRY^max (cm"1): 2600-2000,1695,1647,1495

Beispiel 26

0,40 g 66%iges Natriumhydrid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu gibt man eine Lösung von 2,41 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,löb-tria-zafluoranthen in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 h gerührt und dann eine weitere Stunde bei 45° C. Nach dem Abkühlen auf 20° C gibt man 1,9 g Ethyljodid hinzu. Anschliessend wird das Gemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 25 behandelt. Man erhält 1,52 g l-Öxo-2-methy-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als ein Öl in einer Ausbeute von 56 %.

IRyÄ (cm"1): 1710, 1695,1650

NMR (ô, CDCI3): 8,4-8,1 (m, 1H, aromatisch), 7,55-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,15 (s, 3H, >N-CH3), 1,16 (t, 3H, J=7 Hz, -CH2CH3)

Masse (m/e): 269 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 249° C (Zersetzung) (schmilzt bei 291° C) (farbloses Pulver) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNS (cm"1): 2600-2000, 1690,1640,1495

Beispiel 27

Zu einer Lösung aus l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen in 15 ml Dimethylformamid werden 1,1g n-Propyljodid und 1,04 g wasserfreies Kaliumkarbonat gegeben und das Gemisch wird 67 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung gibt man Ethylacetat zum Reaktionsgemisch. wäscht das Gemisch mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. 1,3 g eines als Rückstand erhaltenen rötlich-gelben Öls werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 3:2) gereinigt und dann aus Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,30 g 1-Oxo-2-methyl-4-n-propyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,löb-triazafluoranthen in Form von schwach-grünen Prismen in einer Ausbeute von 92,2 %.

Schmelzpunkt: 129-130°C IRYNX! (cm"1): 1690, 1646

NMR (ô, CDCI3): 8,22 (m, 1H, aromatisch), 7,60 (m, 3H, aromatisch), 3,11 (s, 3H, NCH3), 2,40 (t, 2H, >NCH,CH,CH,), 1,60 (m, 2H, >NCH2CH2CH3), 0,90 (t, 3H, >NCH2CH2CH3) Masse (m/e): 283 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 241-241,5° C (Zersetzung) (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether)

IRyN!x (cm"1): 2600-2000,1690,1645,1480

Beispiel 28

Eine Mischung aus 1,20 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 15 ml Dimethylformamid, 1,09 g Isopropyljodid und 1,04 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird wie in Beispiel 27 behandelt. Man erhält 0,4 g 1-Oxo-2-methyl-4-isopropyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen in einer Ausbeute von 28,3 %.

Schmelzpunkt: 131-133° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRYNmtx (cm"1): 1680,1640

NMR (ô, CDCI3): 3,10 (s, 3H, >N-CH3), 1,18,1,03 (d, d, 3H, 3H, >N-CH(CH3)2)

Masse (m/e): 283 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 210-212° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRY^Ix' (cm"1): 2700-2000,1690, 1642,1485,1350,1340

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 2,7 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 30 ml Dimethylformamid, 2,63 gn-Butyljodid und 2,3 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird auf 50° C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 20 h erwärmt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 27 behandelt, wobei man 2,93 g l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 88,1 % erhält.

Schmelzpunkt: 104-105°C (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Isopropylether und n-Hexan) IRy mix (cm'1): 1695,1650,1485

NMR (ô, CDCI3): 8,4-8,1 (m, 3H, aromatisch), 7,5-7,1 (m, 3H, aromatisch), 3,13 (s, 3H, >N-CH3), 1,80-0,80 (m, 9H, -(CH2)3CH3)

Masse (m/e): 297 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 228-230°C (Zersetzung) (schwach-gelbe Prismen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Isopropylether und Methanol)

IRy'rnlx1 (cm"1): 2600-2000,1708, 1643,1500

Methansulfonat Schmelzpunkt: 111-119° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Ether)

IRY^ixtcm"1): 2700-2100,1700, 1650, 1500

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 1,3 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 15 ml Dimethylformamid, 0,89 g Isobutylbromid und 1,04 g wasserfreiem Kaliumkarbonat

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

643259

wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt und dann 3 Tage unter Rühren auf 50° C erwärmt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 27 behandelt, wobei man 0,591 g l-öxo-2-methyl-4-isobutyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1 Ob-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 36,9% erhält.

Schmelzpunkt: 150-153° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus n-Hexan)

IRYmlx (cm"1): 1690,1640, 1483

NMR (ô, CDC13): 8,3-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,15 (m, 3H, aromatisch), 3,10 (s, 3H, >N-CH3), 0,91 (d, 6H, CH2CH(CH3)2)

Masse (m/e): 297 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 271°C (Zersetzung) (Kontraktion bei 230°C) IRVmTx1 (cm"1): 2700-2100,1705,1655,1500

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 1,2 g l-öxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 15 ml Dimethylformamid, 1,29 g n-Pentyljodid und 1,04 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird bei Raumtemperatur 91 h gerührt. Nach der Umsetzung wird das Gemisch wie in Beispiel 27 behandelt, wobei man 0,859 g l-Oxo-2-methyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 55,5 % erhält.

Schmelzpunkt: 87-88° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRy mTx1 (cm"1): 1690,1650,1482

NMR (Ô, CDC13): 8,35-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,55-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,11 (s, 3H, >NCH3), 1,74-1,10 (m, 8H), 0,90 (t, 3H, >N(CH2)4CH3)

Masse (m/e): 311 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 183-200° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Ether)

IRyNmÌx (cm"1): 2600-2200,1710,1690,1642

Beispiel 32

Ein Gemisch aus 1,2 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 15 ml Dimethylformamid, 1,29 g Isopentyljodid und 1,04 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird 97 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 27 behandelt, wobei man 0,91 g l-Oxo-2-methyl-4-isopentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 58,7% erhält.

Schmelzpunkt: 92-93° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRy'mix1 (cm'1): 1690, 1643

NMR (ô, CDC13): 8,25-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,15 (s, 3H, >NCH3), 0,90 (d, 6H, >N(CH2)2CH(CH3)2)

Masse (m/e): 311 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 220-222°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether)

IRy muix (cm-1): 2230,1703,1642

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 1,20 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 20 ml wasserfreiem Acetonitril, 0,89 g 2-Isopentylbromid und 0,9 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck kondensiert und zum Rückstand wird Wasser gegeben. Die wässrige Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene rote Öl ( 1,42 g) wird durch Kieselgelchromatografie

(Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei man 1,0 g l-Oxo-2-methyl-4-(2-isopentenyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-he-xahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als ein Öl in einer Ausbeute von 64,9 % erhält.

IRySÂcnï1): 1690, 1642

NMR (ô, CDCI3): 8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,12 (s, 3H, >N-CH3), 1,78,1,71 (s, s, 3H, 3H, CH2CH=C(CH3)2)

Masse (m/e): 309 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 217° C (Zersetzung) (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether) IRy'max1 (cm"1): 2700-2100, 1703,1650,1490

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 1,0 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 10 ml Dimethylformamid, 0,94 g Cyclohexylmethylbromid und 0,86 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird 12 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Tage unter Rühren auf 60° C erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 27 behandelt. Man erhält 400 mg l-Oxo-2-methyl-4-cyclohexylmethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-he-xahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 28,9 %.

IRyinax (cm"1): 1700 (sh), 1690,1640,1600,1480 NMR (ô, CDCI3): 8,3-8,1 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,05 (m, 3H, aromatisch), 3,10 (s, 3H, >N-CH3), 1,90-0,6 (m, 13H) Masse (m/e): 337 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 204-206° C (Zersetzung) (braune feine Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRyNmlx (cm"1): 2400, 1710,1642

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 1,20 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 20 ml Dimethylformamid, 1,0 g Benzylbromid und 1,10g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird wie in Beispiel 27 behandelt. Man erhält 1,26 g l-öxo-2-methyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen in einer Ausbeute von 82,0%.

Schmelzpunkt: 173-174° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRy mix1 (cm"1): 1685,1635

NMR (Ô, CDC13): 8,30 (m, 1H, aromatisch), 7,27 (s, 5H, -CH2-C6H5), 3,50 (s, 2H, -CH2C6H5), 3,08 (s, 3H, >N-CH3 Masse (m/e): 331 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 241° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRy'max1 (cm'1): 2600-2000,1710, 1650, 1600,1490

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 1,0 g l-öxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 10 ml Dimethylformamid, 0,98 g Phenethylbromid und 0,86 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wird wie in Beispiel 27 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Isopropylether umkristallisiert, wobei man 0,8 g 1-Oxo-2-methyl-4-phenethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen als schwach-gelbe Prismen in einer Ausbeute von 56,7 % erhält.

Schmelzpunkt: 136-137°C IRYmlx (cm"1): 1683,1643,1600,1490 NMR(ö, CDCI3): 8,40-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7.00 (m, 8H, aromatisch)

Masse (m/e): 345 (M+)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643259

20

Methansulfonat Schmelzpunkt: 224-224,5° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYNmì°' (cm"1): 3600-3300, 2800-2100, 1700, 1650, 1600, 1490

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 220 mg 66%igem Natriumhydrid, 1,0 g Benzylbromid und 25 ml Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 25 behandelt. Man erhält 1,19 g l-Qxo-2-ethyl-4-benzyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 70,0 %.

Schmelzpunkt: 135-135,5° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYmlx1 (cm-1): 1690, 1655

NMR (Ô, CDC13): 8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,05 (m, 8H, aromatisch), 3,60 (9,2H, J=8,0Hz, >NCH,CH3), 1,20 (t, 3H, J=8,0 Hz, >NCH2CH3)

Masse (m/e): 345 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 2220° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNm1x (cm4): 2120,1680, 1645

Beispiel 38

Ein Gemisch aus 1,33 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 890 mgMethyljodid, 230 mg 60%igem Natriumhydrid und 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 25 behandelt. Man erhält 1,12 g l-Oxo-2-ethyl-4-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen in einer Ausbeute von 19,6%.

Schmelzpunkt: 114—115° C (farblose N adeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRYNm1°x' (cm'1): 1690,1650, 1480, 1460, 760 NMR (ô, CDCI3): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,1 (m, 3H, aromatisch), 2,47 (s, 3H, >N-CH3), 1,23 (t,3H,J=7Hz, >N-CH2CH3)

Masse (m/e): 269 (M+), 226 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 248-250° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYmlx (cm"1): 2600-2000, 1700,1640,1460, 765

Beispiel 39

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hy dro-2,4,1 Ob-triazafluoranthen, 220 mg 66 % igem N atriumhy-drid, 936 mg Ethyljodid und 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 25 behandelt. Man erhält 0,75 g l-Oxo-2,4-diethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 53,2%.

Schmelzpunkt: 93-94°C (schwach-gelbe Schuppen) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRYNrâtx (cirr1): 1690,1650

NMR(5,CDC13): l,22(t,3H,'co N-CH2CH3), l,18(t,3H, >N-CH2CH3)

Masse (m/e): 283 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 217-223° C (schwach-braune Schuppen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether) IRYral?1 (cm"1): 2600-2000, 1685,1645, 1600

Beispiel 40

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-2-ethyI-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2.4,10b-triazafluoranthen, l,02gn-Propyljodid,0,22g 66%igem Natriumhydrid und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 25 behandelt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform, 1:4). Man erhält0,53 g l-Oxo-2-ethyl-4-n-propyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen als rotes Öl in einer Ausbeute von 35,6%.

IRYmax (cm"1): 1730, 1690,1641, 1600, 1480 NMR(ô, CDC13): 8,3-8,1 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 2,50 (t, 2H, >N-CÏLOLCH3), 1,60 (sextett, 2H, >N-CH2CH2CH3), 0,95 (t, 3H, >N-CH2CH2CH3)

Masse (m/e): 298 (M+4-l)

Rf-Wert: 0,84 (über Kieselgelplatte, Chloroform-Methanol, 10:1)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 267° C (Zersetzung) (Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether)

IRYmlx1 (cm"1): 2500-2000,1685,1640, 1600, 1480

Beispiel 41

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,891 gn-Butylbromid, 1,04g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 18 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetal-Chloroform, 1:4). Man erhält 1,2 g l-Oxo-2-ethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in Formeines gelben Öls in einer Ausbeute von 76,9%.

IRyS (cm'1): 1690, 1650,1480,1430 NMR (Ô, CDC13): 1,21 (t, 3H, >N-CILCH3), 1,90-0,80 (m, 11H)

Rf-Wert: 0,65 (über Kieselgelplatte, Chloroform-Ethylacetat, 1:1)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 207-208° C (schwach-gelbe Schuppen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether) IRYNnTx (cm'1): 2500, 2400, 2150,1690,1640,1600,1490

Beispiel 42

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4, lOb-triazafluoranthen, l,29gn-Pentyljodid, 1,04g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Methanol-Chloroform, 1:10) gereinigt, wobei man 1,2 g l-Oxo-2-ethyl-4-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als schwach-gelbes Öl in einer Ausbeute von 74,1 % erhält.

IRyS (cm'1): 1700 (sh), 1690,1642 NMR (Ô, CDClj): 4,0-0,80 (m, 27H), 1,23 (t, 3H, >N-CH2CH3)

Rf-Wert: 0,80 (Kieselgelplatte, Methanol-Chloroform, 1:9)

Methansulfonat Schmelzpunkt: 208,5-209,5° C (schwach-grüne Prismen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether ) IRyn„Tx' (cm'1): 2750-2200,1700, 1680 (sh), 1645,1450

Beispiel 43

Ein Gemisch aus 0,60 g l-Oxo-2-isopropyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,1 Ob-triazafluoranthen, 0,534 g n-Butyljodid, 0,456 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 9:1) gereinigt, wobei man 470 mg l-Oxo-2-isopro-pyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a.4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen als gelbes Öl in einer Ausbeute von 65,6% erhält. IRYSKcm'1): 1700, 1690, 1642

NMR (ò, CDCh): 8.45-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7.50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 4,90 (m, 1H, N-CH(CHO-), 1,25,1,20 (d.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

643259

d, 3H, 3H, J=7 Hz, 7 Hz, >N-CH(CH3)2), 0,98 (m, 3H, >N-(CH2(3-CH3)

Masse (m/e): 325 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 208-210°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether)

IRy^Tx' (cm"1): 2500, 2280, 1690, 1655

Beispiel 44

Ein Gemisch aus 1,07 g l-Oxo-2-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 1,36 g n-Butyljodid, 1,18 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt. 1,9 g des als Rohprodukt erhaltenen roten Öles werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan-Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei man l,69gl-Oxo-2-n-pentyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 84,1 % erhält.

IRVS (cm"1): 1690,1645,1600,1480 NMR (Ô, CDC13): 8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,05 (m, 3H, aromatisch), 1,90-1,10 (m, 14H), 0,92, 0,90 (s, s, 3H x 2)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 131-134°C (farblose feine Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether) IRVmTAcm-1): 2750-2300,1690,1643

Beispiel 45

Ein Gemisch aus 1,0 g l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,76 gn-Bu-tyljodid, 0,66 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 30 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chlo-roform-Ethylacetat ,5:1) gereinigt, wobei man 720 mg l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 61,0% erhält.

Schmelzpunkt: 96-97° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRy ™'x (cm"1): 1738,1700,1650 NMR (ô, CDCI3): 8,30-8,00 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,05 (m, 3H, aromatisch), 4,25 (s, 2H, >N-CH,COOC,H5), 4,18 (q, 2H, J=7Hz, -CÎLCH3), 1,25 (t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,10-0,78 (m, 3H, N-(CH2)3-CH3)

Masse (m/e):*369 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 191-192°C (schwach gelbes Pulver) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether) IRYmlx (cm"1): 2600, 2380, 2330,1738, 1705,1650

Beispiel 46

Ein Gemisch aus 0,37 g l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,29gn-Bu-tyljodid, 0,25 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt, wobei man 223 mg l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4, lOb-triazafluoranthen als rotes Öl in einer Ausbeute von 52,3% erhält.

IRy magern"1) : 1685, 1643

NMR (Ô, CDCI3): 8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,50 (q, 2H, J=7,5 Hz, -OCTLCH3), 1,20 (t. 3H, J=7,5 Hz, -OCH2CH3)

Masse (m/e): 355 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 190-196°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert; aus 6°C einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether IRYmTtcm"1): 2500-2000,1680, 1650, 1600, 1490

Beispiel 47

(1) Ein Gemisch aus 0,92 g l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluorant-hen, 0,62 g n-Butyljodid, 0,54 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 27 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol, 10:1) gereinigt, wobei man 0,93 g l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl-4-n-bu-tyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 90,3% erhält.

(2) 25 ml Ethanol, 25 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Salzsäure werden zu dem unter (1) erhaltenen Produkt gegeben und das Gemisch wird 26 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch kondensiert und der Rückstand wird mit Natriumkarbonat alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt, wobei man 600 mg 1-Oxo-2-(2-hydroxyethyl)-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 82,2 % erhält.

IRYmS (cm'1): 3450,1690,1650

NMR (ô, CDCI3): 3,07 (s, IH, -OH), 1,7-1,1 (m, 6H, >N-(CH2)3-CH3), 0,93 (m, 3H, >N-(CH2)3-CH3)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 199-202°C (farblose feine Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNm1x (cm"1): 3360, 2700-2200,1695,1660

Beispiel 48

Zu einer Lösung aus 500 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (trans-Iso-mer) in 20 ml Acetonitril werden 350 mg wasserfreies Kaliumkar-bonatund 400 mgEthyljodid gegeben. Das Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h unter Rückfluss gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel aus der Mischung abgedampft, Wasser zu dem Rückstand gegeben und die wässrige Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 0,5 % Methanol-Chloroform) gereinigt, wobei man 40 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 61,7 % erhält.

Schmelzpunkt: 141-142°C (farblose Platten) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRYNm£ (cm"1): 1690,1640, 770, 760

NMR (ô, CDCI3): 8,2 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 3H, aromatisch), 3,12 (s, 3H, >N-CH3), 1,16 (t, 3H, J=7,lHz, >N-CH2CH3), 0,98 (d, 3H, J=6,3 Hz, >CH-CH3)

Masse (m/e): 283 (M+), 198 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 245-247° C (farblose Perlen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRyS (cm"1): 3500, 3400, 1690, 1645, 770 740

Beispiel 49

Ein Gemisch aus 1,35 g l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer), 1,25 gEthyl-jodid, 1,10 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 40 ml Acetonitril wird wie in Beispiel 48 behandelt, wobei man 1,2 g l-Oxo-2,3-dimethyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen (cis-Isomer) in einer Ausbeute von 80% erhält.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643259

22

Schmelzpunkt: 118-119°C(farbloseNadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRyS (cm'1): 1680,1635, 750

NMR (Ô, CDC13): 8,3 (m, 1H, aromatisch), 7,6-6,9 (m, 3H, aromatisch), 3,08 (s, 3H, >N-CH3), 1,50 (d, 3H, J=5,8 Hz, >CH-CH3), 1,18 (t, 3H, J=7,2 Hz, >N-CH2CH3)

Masse (m/e): 283 (M+), 198 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 300° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRyS (cm"1): 2400-2000,1681,1640, 760, 745

Beispiel 50

Ein Gemisch aus 0,92 g l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (trans-isomer), l,02gn-Butyljodid, 0,76 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 30 ml Acetonitril wird wie in Beispiel 48 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei man 0,90 g l-Oxo-2,3-dime-thyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen (trans-Isomer) als schwach-gelbes Öl in einer Ausbeute von 80% erhält.

IRYmS (cm"1): 1690,1640, 750

NMR (ô, CDCI3): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 3H, aromatisch), 3,13 (s, 3H, >N-CH3), 0,97 (d, 3H, J=6,3 Hz, >CH-CH3), 0,95 (t-förmig, 3H, >N-(CH2)3-CH3)

Masse (m/e): 311 (M+), 226 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 233-235° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Isopropanol)

IRYNmT' (cm"1): 3570, 3370, 2600-2400,1690,1650, 770

Beispiel 51

Ein Gemisch aus 1,20g l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer), l,30gn-Bu-tyljodid, 9,75 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 40 ml Acetonitril wird wie in Beispiel 48 behandelt. Das erhaltene Rohproduktwird durch Kieselgelchromatografie (Lösungmittel: 0,5 % Methanol-Chloroform) gereinigt, wobei man 950 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen (cis-Isomer) in einer Ausbeute von 65,0% erhält.

Schmelzpunkt: 143-144° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRYnÄ (cm"1): 1690,1640, 750

NMR (ô, CDCI3): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 3H, aromatisch), 3,08 (s, 3H, >N-CH3), 1,51 (d, 3H, J=5,6Hz, >CH-CH3), 0,94 (t-förmig, 3H, >N-(CH2)3-CH3)

Masse (m/e): 311 (M+), 226 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 213-215° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYNS (cm"1): 3540, 3400, 2400-2100,1680,1640, 770, 740

Beispiel 52

l-Oxo-2-isopropyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen, erhält man aus l-Oxo-2-isopropyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen und Benzylbromid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Schmelzpunkt: 185-186°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Isopropylether)

Beispiel 53

l-Oxo-2-isopropyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen erhält man aus l-Oxo-2-isopropyl-

1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Ethyljodid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 231-232° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

Beispiel 54

l-Oxo-2-n-pentyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen erhält man aus l-Oxo-2-n-pentyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Benzylbromid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Schmelzpunkt: 106-108° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Isopropylether)

Beispiel 55

l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-he-xahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen erhält man aus l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Benzylbromid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Schmelzpunkt: 196-197°C(farbloseNadeln) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

Beispiel 56

l-Oxo-2-(3-methoxycarbonyl-n-propyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen erhält man aus l-Oxo-2-(3-methoxycarbonyl-n-propyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-he-xahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen und Benzylbromid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Schmelzpunkt: 126-131°C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Isopropylether)

Beispiel 57

l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen erhält man aus l-Oxo-2-(2-etho-xyethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Benzylbromid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 212-214°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Isopropylether)

Beispiel 58

l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyI-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen erhält man aus l-Oxo-2-(2-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Benzylbromid in gleicher Weise wie in Beispiel 25 beschrieben.

Schmelzpunkt: 109-110°C (umkristallisiert aus Isopropylether)

Beispiel 59

134 mg 62%iges Natriumhydrid werden in 30 mg wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu gibt man eine Lösung aus 1,0 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,löb-tria-zafluoranthen in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gibt man 0,647 g Benzylbromid zu dem Gemisch und rührt weitere 50 h bei Raumtemperatur. Nach der Umsetzung gibt man eine geringe Menge Methanol zu der Reaktionsmischung und entfernt das Lösungsmittel durch Abdampfen. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, mit Ether kristallisiert und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 1,15 g l-Oxo-2,4-dibenzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2.4,lOb-triazafluoranthen als farblose Prismen in einer Ausbeute von 89,8% erhält.

Schmelzpunkt: 128-129° C

IRYNmT' (cm"1): 1680,1640, 1595

NMR (ò, CDC1,): 8,4-8,2 (m, 1H, aromatisch), 7,25-7,10 (m.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13H, aromatisch), 4,89,4,55 (d, d, 2H, J=7,5Hz, AB-Typ, -co>N-CH,C6H5), 3,6,3,43 (d, d, 2H, J=7,5 Hz, AB-Typ, N-CH2C6H5)

Masse (m/e): 407 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 226-227° C (Zersetzung) (schwach-gelbe Prismen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRyNE (cm4): 2600-2000,1695, 1650,1495

Beispiel 60

1,26 g 66,5 %iges Natriumhydrid werden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wird eine Lösung aus 10,0gl-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-tria-zafluoranthen in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 30 min unter Rückfluss behandelt und dann gibt man eine Lösung auf 5,36 g Methyljodid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise dazu und rührt das Gemisch 19 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und zum Rückstand wird Chloroform gegeben. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Ether kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 9,4 g l-Oxo-2-methyI-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als farblose Prismen in einer Ausbeute von 90,4% erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des Produktes gemäss Beispiel 35 überein.

Beispiel 61

14,4gl-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lC)b-triazafluoranthen, 10,6gEthyIjodid, 1,98 g 66%iges Natriumhydrid und 600 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden wie in Beispiel 60 behandelt, wobei man 13,32 g l-Oxo-2-ethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 85 % erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des gemäss Beispiel 37 erhaltenen Produktes.

Beispiel 62

0,38 g 66%iges Natriumhydrid werden zu einer Lösung aus 3,17 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen in 80 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dazu gibt man 1,48 g Isopropylbromid und die Mischung wird auf 50° C unter Rühren 70 h erwärmt. Dann gibt man Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand (2,80 g) wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 9:1) gereinigt und dann aus einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether umkristallisiert, wobei man 2,70 g l-Oxo-2-isopropyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 75,2% erhält.

- Schmelzpunkt: 185-186°C

IRYmlx (cm"1): 1690, 1649

NMR (Ô, CDC13): 8,23-8,1 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,0 (m, 8H, aromatisch), 4,81 (m, 1H, >N-CH(CH3», 1,21,1,09 (d, d, 3H, 3H, J=6,6 Hz, 6,9 Hz, >N-CH(CH3)2)

Masse (m/e): 359 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 223-224° C (farblose feine Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYmlx (cm"1): 2400-1900,1680,1650

23 643259

Beispiel 63

3,17 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen, 2,38 gn-Pentyljodid, 0,40 g 66%iges Natriumhydrid und 80 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden wie in 5 Beispiel 60 behandelt. Man erhält 3,4 g l-Oxo-2-n-pentyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 88,5 %.

Schmelzpunkt: 106-108° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Isopropylether)

10 IRYmix (cm"1): 1688,1643,1600

NMR (ô, CDCI3): 7,32 (s, 5H, -CH2-C6H5), 3,50 (s, 2H, -CH2-C6H5), 1,94-1,26 (m, 8H), 0,90 (t-förmig, 3H, -(CH2)4-CH3) Masse (m/e): 387 (M+)

Hydrochlorid

15 Schmelzpunkt: 208-211°C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYmlx1 (cm"1): 2400-1900,1700 (sh), 1685,1650,1600

Beispiel 64

20 3,17 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lC)b-triazafluoranthen, 2,0 g Ethylbromoacetat, 0,4 g 66%iges Natriumhydrid und 80 ml Dimethylformamid werden wie in Beispiel 62 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 5:1) 25 gereinigt, wobei man 3,1g l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 76,9 % erhält.

Schmelzpunkt: 196-197° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

30 IRYNmlx' (cm4): 1735,1698,1650

NMR (ô, CDCI3): 8,30-8,03 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,05 (m, 8H, aromatisch), 4,22 (s, 2H, -CH2C6H5), 4,15 (q, 2H, J=7 Hz, -CH2CH3), 1,21 (t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3)

Masse (m/e): 403 (M+) 35 Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 207-208°C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRy mix (cm"1): 2500-2100, 1740,1700,1650

40

Beispiel 65

105 mg Kaliumhydroxid werden zu einer Lösung aus 1,0 g 1-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen in 30 ml Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wird 45 30 h bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 562 mg Methyl-4-bromobutyrat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur angerührt und dann auf 50° C erwärmt und 72 h gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung zu Wasser gegossen hat, wird die wässrige Mischung mit Ethyl-50 acetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. 1,0 g des Rückstandes werden durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 4:1) gereinigt, wobei manO, 37 g 1-Oxo-2-(3-methoxycarbonylpropyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-55 dro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 29,6 % erhält.

Schmelzpunkt: 126-131°C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRYNm!x (cm"1): 1760, 1730,1690,1650 60 NMR (ô, CDCI3): 8,35-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,10 (m, 8H, aromatisch), 3,65 (s, 3H, -COOCH3), 3,56 (s, 2H, -CH2QH5)

Masse (m/e): 417 (M+)

65 Beispiel 66

1,85 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen, 1,07 g 2-Ethoxyethylbromid, 0,23 g 66%iges Natriumhydrid und 45 ml Dimethylformamid werden wie in

643259

24

Beispiel 62 behandelt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 4:1) gereinigt, wobei man 1,9 g l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 84,0 % erhält.

IRyS (cm"1): 1700 (sh), 1690,1645

NMR (Ô, CDC13): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,1 (m, 8H, aromatisch), 3,65 (9,2H, J=7,5 Hz, >N-CH2CH2-OCH2CH3), 1,20 (t, 3H, J=7,5 Hz, >N-CH2CH2OCH2CH3)

Masse (m/e): 389 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 212-214° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Isopropylether)

IRy'max (cm'1): 2600-2000, 1700,1645

Beispiel 67

(1) 3,17 g l-Oxo-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 2,5 g2-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethylbromid, 0,40 g 66%iges Natriumhydrid und 80 ml Dimethylformamid werden wie in Beispiel 62 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 3:1) gereinigt, wobei man 3,91 g l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl)-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 90 % erhält.

Schmelzpunkt: 109-110°C (umkristallisiert aus Isopropylether)

IRy'max1 (cm-1): 1690,1645,1600

NMR (ô, CDCI3): 8,25-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,5-7,10 (m, 3H, aromatisch), 7,34 (s, 5H, aromatisch), 4,61 (breites s, 1H), 2,67 (s, 2H), 1,8-1,3 (m, 6H)

Masse (m/e): 445 (M+)

(2) 10 ml Ethanol, 10 ml Wasser und 1 m konzentrierte Salzsäure werden zu 350 mg l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen gegeben und das Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Kondensieren der Reaktionsmischung wird Wasser zu dem Rückstand gegeben. Zu der wässrigen Mischung gibt man unter Eiskühlung Kaliumkarbonat und extrahiert das Gemisch mit Ethylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 0,27 g l-Oxo-2-(2-hydroxyethyl)-4-benzyl-1H-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 95 % erhält.

Schmelzpunkt: 154-159° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

IRVmix (cm"1): 3475,1672, 1643,1600 1480 . NMR (ô, CDCI3): 8,35-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,55-7,10 (m, 8H, aromatisch), 3,76 (m, 2H, CH2CH2OH), 3,69 (t, 2H, NCH2CH2), 3,60 (s, 2H, CH2C6H5), 2,85 (m, IH, OH)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 218-222°C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Methanol)

IRvS (cm'1): 3340, 2380, 2200,1690,1680,1650

Beispiel 68

Ein Gemisch aus 1 g l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,802 g Benzylbromid, 0,156 g 66%igem Natriumhydrid und 30 ml Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 60 behandelt. Man erhält 1,13 g l-Oxo-2-benzyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 83,7%.

Schmelzpunkt: 126-128° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRyNS (cm'1): 1695,1650,1600 NMR (Ô, CD CU): 7,35 (s, 5H, -CH2C6H5), 4,75 (2H, -CH2C6H5)

Masse (m/e): 345 (M+) 5 Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 228° C (Zersetzung) (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRy'mlx1 (cm"1): 2600-2000,1700,1645

10

Beispiel 69

Ein Gemisch aus 1,04g l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,636 g3-(Dimethylamino)-propylchlorid, 0,161 g 66%igem Natriumhydrid und 30 ml Dime-15 thylformamid wird wie in Beispiel 62 behandelt, wobei man 1,24 gl-Oxo-2-(3-(dimethylamino)propyl)-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 90,5 % erhält.

IRyS'ax (cm'1): 1695,1645 20 NMR (ô, CDCI3): 8,30-8,15 (m, 1H, aromatisch), 7,60-7,10 (m, 3H, aromatisch), 2,30 (s, 6H, >N(CH3)2), 1,20 (t, 3H, J=7 Hz, -CH2CH3)

Masse (m/e): 340 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 232-233° C (schwach-gelbes Pulver) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYmlx (cm'1): 2600-2000, 1700,1645

25

30 Beispiel 70

Ein Gemisch aus 0,7 g l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,46 gMethyljodid, 0,11 g 66,5%igem Natriumhydrid und 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 60 behandelt. Das Rohprodukt wird 35 durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat, 2:1), wobei man 0,71 g l-Oxo-2-methyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 96 % erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind 40 identisch mit denen des Produktes von Beispiel 26.

Beispiel 71

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-45 hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen,936mgEthyljodid,220mg 66%igem Natriumhydrid und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 70 behandelt, wobei man 0,75 g 1-Oxo-2,4-diethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluorant-hen in einer Ausbeute von 53,2% erhält. 50 Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denen des Produktes von Beispiel 39 identisch.

55

60

65

Beispiel 72

Ein Gemisch aus 1 g l-Oxo-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,577 g Isopropylbromid, 0,156 g 66,5 %igem Natriumhydrid und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 70 behandelt, wobei man 0,73 g 1-Oxo-2-isopropyl-4-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lÖb-triaza-fluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 63 % erhält.

IRYmax (cm'1): 1690, 1650

NMR (ô, CDCI3): 4,85 (m, H, -CH(CH3)->), 1,28,1,17 (d, d, 3H x 2, J=7 Hz, J=7 Hz, -CH(CH3)2)

Masse (m/e): 297 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 231-232° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRyNmix (cm'1): 2500-2000, 1697,1645

25

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Beispiel 73

Ein Gemisch aus 1,0 g l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 0,752 g Methyljodid, 0,857 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Isopropylether und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1 g l-Oxo-2-methyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen als farblose Schuppen m einer Ausbeute von 83,3 % erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 29 erhaltenen Produktes.

Beispiel 74

Ein Gemisch aus 1,4g l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, l,01gEthyljodid, l,04gwas-serfreiem Kaliumkarbonat und 18 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 73 behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform, 1:4) gereinigt, wobei man 1,2 g l-Oxo-2-ethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 76,9 % erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 41 erhaltenen Produktes.

Beispiel 75

Ein Gemisch aus 1,4 g l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, l,26gn-Pentyljodid, 1,04g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 18 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 74 behandelt, wobei man 1,32 g l-Oxo-2-n-pentyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen als Öl in einer Ausbeute von 75,0% erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind mit denen des in Beispiel 44 erhaltenen Produktes identisch.

Beispiel 76

Ein Gemisch aus 0,595 mg l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 4,53 mg Methyl-4-bro-mobutyrat, 84 mg 6%igem Natriumhydrid und 15 ml Dimethylsulfoxid wird wie in Beispiel 62 behandelt, wobei man 220 mg 1-Oxo-2-(3-methoxycarbonyl-n-propyl)-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 27,2% erhält.

IR'/niax8 (cm"1): 1740,1690,1643

NMR (Ô, CDC13): 8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,05 (m, 3H, aromatisch), 3,65 (s, 3H, -COOCH3), 1,60-1,10 (m, 6H), 1,05-0,80 (m, 3H, -(CH2)3CH3)

Masse (m/e): 383 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 181-183° C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Methanol und Isopropylether)

IR7NmTx' (cm'1): 2600-2200,1735,1710,1650

Beispiel 77

Ein Gemisch aus 4,43 g l-Oxo-3-methyl-3-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (trans-Iso-mer), 2,35 g Methyljodid, 600 mg 60%igem Natriumhydrid und 210 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 60 behandelt, wobei man 4,51 g l-Oxo-2,3-dimethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (trans-Iso-mer) als farblose Prismen in einer Ausbeute von 97,5% erhält.

Schmelzpunkt: 151-153°C

IRY (cm"1): 1690,1640, 780, 770, 750,710

NMR(Ô, CDCl,): 8,25 (m, IH, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 8H,

aromatisch), 4,2-2,2 (m, 8H), 3,15 (s, 3H, >N-CH3), 1,10 (d, 3H, J=6,2 Hz, >CHCH3)

Masse (m/e): 345 (M+), 260 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 211-213°C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

IRYmtx' (cm"1): 3300,3200,2700-2300,1710,1640,760,740, 700

Beispiel 78

Ein Gemisch aus 4,66 g l-Oxo-3-methyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer), 2,42 g Methyljodid, 620 mg 60%igem Natriumhydrid und 210 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 60 behandelt. Man erhöht 4,76 g l-Oxo-2,3-dimethyl-4-benzyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer).

Schmelzpunkt: 162-163° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

IRYNÄ (cm"1): 1685,1625,760, 755,745,700

NMR (ô, CDCI3): 8,3 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 8H, aromatisch), 4,2-2,4 (m, 8H), 3,06 (s, 3H, >N-CH3), 1,47 (d, 3H, J=5,6 Hz, >CHCH3)

Masse (m/e): 345 (M+), 260 (Grundpeak)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt:281-283°C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol)

IRy ml?1 (cm"1): 2400-2200,1695, 1640, 770, 750, 710 Beispiel 79

l-Oxo-2-isopropyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen wird aus l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,'4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Isopro-pyljodid in der in Beispiel 62 beschriebenen Weise erhalten.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen gemäss Beispiel 43 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 80

Man erhält l-Oxo-2-ethoxycarbonylmethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen aus l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und Ethylbromacetat nach dem Verfahren gemäss Beispiel 62.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denen des gemäss Beispiel 45 erhaltenen Produktes identisch.

Beispiel 81

Man erhält l-Oxo-2-(2-ethoxyethyl)-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen aus l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und 2-Ethoxyethylbromid nach der in Beispiel 62 beschriebenen Weise.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des in Beispiel 46 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 82

(1) Man erhält l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl)-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen aus l-öxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triaza-fluoranthen aus l-Oxo-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen und 2-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-ethylbromid nach der in Beispiel 62 beschriebenen Weise.

(2) l-Oxo-2-(2-tetrahydropyran-2-yl-oxy)ethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthenwirdwiein Beispiel 47 behandelt, wobei man l-Oxo-2-(2-hydroxyethyl)-4-n-

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butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des in Beispiel 47 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 83

Ein Gemisch aus 1,04 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,1 Ob-triazafluoranthen, 10 ml Methylacrylat und 0,1 ml Essigsäure wird unter Rühren 4 h auf 50° C erwärmt. Nach der Umsetzung gibt man 20 ml 10%ige Salzsäure und 200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und extrahiert die Mischung mit Ether. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumkarbonat unter Kühlung alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (Öl, 1,6 g) wird über Aluminiumoxid chromatografisch (Lösungsmittel: Benzol-Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei man l,Ogl-Oxo-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-dro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 74,6 % erhält.

Schmelzpunkt: 128-130°C (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ether)

IRy'max1 (cm'1): 1735,1690,1640,1480 NMR (Ô, CDC13): 8,25-8,10 (m, 1H, aromatisch), 7,35-7,10 (m, 3H, aromatisch), 3,70 (s, 3H, -COOCH3), 3,18 (s, 3H, >N-CH3)

Masse (m/e): 327 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 203-221°C (Zersetzung) (schwach-gelbe feine Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Isopropylether)

Beispiel 84

Ein Gemisch aus 1,0 g l-Oxo-2-methyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4, lOb-triazafluoranthen, 5 ml Methylvinylketon und 0,1 ml Essigsäure wird wie in Beispiel 83 behandelt. Das Rohprodukt (Öl, 1,3 g) wird mit Ether kristallisiert, wobei man 1,10 g 1-Oxo-2-methyl-4-(2-acetylethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen in einer Ausbeute von 85,9 % erhält.

Schmelzpunkt: 128-129° C (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus Ethylacetat)

IRYNS (cm"1): 1705,1690,1650,1480 NMR (ô, CDCI3): 3,13 (s, 3H, >N-CH3), 2,15 (s, 3H, -COCH3)

Masse (m/e): 311 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 198-239°C (Zersetzung) (gelbe Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Isopropylether)

IRYNÄ(cm"1): 2600-2000,1710,1650,1495 Beispiel 85

Ein Gemisch aus 1,30 g l-Oxo-2-ethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexa-hydro-2,4,lOb-triazafluoranthen, 5 ml Methylvinylketon und 1 Tropfen Essigsäure wird wie in Beispiel 83 behandelt. Das Rohprodukt wird unter Verwendung einer Mischung aus Isopropylether und ethanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, wobei man 1,26 g l-Oxo-2-ethyl-4-(2-acetylethyl)-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen-hydrochlo-rid in einer Ausbeute von 69,6% erhält.

Schmelzpunkt: 253° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Ethanol)

IRYmlx (cm4): 1700,1690,1650 NMR (Ô, CDCI3): 2,19 (s, 3H, -GOCH,), 1,23 (t, 3H, >N-CH2CH3)

Masse (m/e): 325 (M+)

Beispiel 86

Ein Gemisch aus 0,86 g l-Oxo-2-(3-methoxycarbonyl-n-pro-pyl)-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,^lOb-triazafluoranthen, 10 ml Ethano und 10 ml einer wässrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wird aus dem Reaktionsgemisch das Ethanol abgedampft und 10 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben und die wässrige Mischung wird mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,46 g l-Oxo-2-(3-carboxy-n-pro-pyl)-4-n-butyI-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluor-anthen als farblose Prismen in einer Ausbeute von 56,8 % erhält. Schmelzpunkt: 180-183°C IRy mix (cm4): 2100-1850,1690,1642 NMR (Ô, CDCl3+DMSO-d6): 8,50 (breites s, 1H, -COOH), 8,30-8,05 (m, 1H, aromatisch), 7,50-7,05 (m, 3H, aromatisch), 1,6-1,10 (m, 6H), 1,10-0,7 (m, 3H, -(CH2)3CH3))

Masse (m/e): 369 (M+)

Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 216-217° C (Zersetzung) (farbloses Pulver) IRY ml?1 (cm"1): 3050, 2700-2300,1730,1692,1650

Beispiel 87

Zu einer Lösung aus 200 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-triazafluoranthen(trans-Iso-mer) in 3 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung tropfenweise 1,5 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man zu dem Reaktionsgemisch Eis und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus n-Hexan und Benzol umkristallisiert, wobei man 206 mg 1-Oxo-2,3-dimethy-4-acetyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,10b-tria-zafluoranthen (trans-Isomer) als farblose Prismen in einer Ausbeute von 88,5 % erhält.

Schmelzpunkt: 141-143° C IRYNmTx'(cm4): 1690,1640, 775,760,755,740,710 NMR (ô, CDCI3): 8,30 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 6H, aromatisch), 5,48 (d, 1H, J=5,0 Hz, C3a-H), 3,13 (s, 3H, >N-CH3), 2,25 (s, 3H, COCH3), 0,93 (d, 3H, J=6,7 Hz, CH-CH3) Masse (m/e): 297 (M+), 225,170 (Grundpeak)

Analyse für CnH^^Oil/ZQHg ber.: C71,41 H 6,59 N 12,49 gef.: C 71,48 H 6,74 N 12,44

Beispiel 88

Eine Mischung aus 300 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer), 2 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wird wie in Beispiel 87 behandelt, wobei man 325 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-4-acetyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2,4,lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer) erhält.

Schmelzpunkt: 177-178° C (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Isopropylether und Benzol)

NMR (ô, CDCI3): 8,25 (m, 1H, aromatisch), 7,6-7,0 (m, 3H, aromatisch), 5,56 (d, IH, J=ll,l Hz, C3a-H), 3,08 (s, 3H, >N-CH3), 1,40 (d, 3H, J=6,6 Hz, >CH-CH3)

Masse (m/e): 297 (M+), 225,170 (Grundpeak)

Beispiel 89

(1) Zu einer Lösung aus 3,4 g N-n-Butyl-tryptamin in 50 ml Toluol gibt man 4,6 g N-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-2-amino-propionaldehyd und hält das Gemisch 15 h unter Rückfluss. Nach der Umsetzung wird das Gemisch unter vermindertem Druck

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

kondensiert und der erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Man erhält jeweils 3,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl)-2-n-butyl-ß-carbolin (cis-Isomer) und 1,32g 1,2,3,<4-Tetrahydro-l-(2-N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl-2-n-butyl-ß-carbolin)cis-Isomer) und 1,32g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-(N-me-thyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl-2-n-butyl-#-carbolin (trans-Isomer).

cis-Isomer Schmelzpunkt: 120-123° C IRy mlxtcm"1): 3380,1685

NMR (ô, CDCI3): 1,45 (3H, d, >CH-CH3), J=6Hz, 2,90 (3H, s, NCH3)

Masse (m/e): 419 (M+)

trans-Isomer schwach-gelbes Öl

IRÄ (cm"1): 3320, 1690,1675

NMR (Ô, CDC13): 1,30 (3H, d, >CH-CH3-, J=6 Hz, 3,09 (3H, s, NCH3)

Masse (m/e): 319 (M+)

27 643259

(2) Zu einer Lösung aus l,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-2-n-butyl-ß-carbolin (cis-Isomer) in 40 ml Benzol gibt man 250 mg 60%iges Natriumhydrid und rührt die Mischung 30 min unter Erwärmen auf 100° C. Das Reaktions-5 gemisch wird zur Trockene kondensiert. Nach dem Abkühlen gibt man zum Rückstand Wasser und extrahiert die wässrige Mischung mit Chloroform. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene kondensiert. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie gereinigt, wobei 10 man 605mg l-Oxo-2,3-dimethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-he-xahydro-2,4, lOb-triazafluoranthen (cis-Isomer) erhält.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denen der in Beispiel 51 erhaltenen Probe identisch.

15 (3) Eine Mischung aus 157 mg 60%igem Natriumhydrid und einer Lösung aus 660 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-ethyl)-2-n-butyl-ß-carbolin (trans-Isomer) in Benzol wird wie in Absatz (2) behandelt. Man erhält 355 mg l-Oxo-2,3-dimethyl-4-n-butyl-lH-2,3,3a,4,5,6-hexahy-20 dro-2,4,lOb-triazafluoranthen (trans-Isomer).

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen der in Beispiel 50 erhaltenen Probe überein.

M

Claims (13)

1. 643259

   •y

   PATENTANSPRÜCHE 1. Triazafluoranthen-Derivate der Formel worin bedeuten:

   R1 Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy oder (Niedrigal-kyl)carbonyl,

   R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

   R3 Wasserstoff, Phenyl, (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy, Di(niedrigalkyl)amino, (Tetrahydropyran-2-yl)oxy, Hy-droxy oder Carboxyl,

   A eine Einfachbindung, Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und

   B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

   sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. 3. Verbindung gemäss Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff oder Phenyl bedeuten.
4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, Phenyl oder Cyclohexyl, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 Wasserstoff, Phenyl oder Ethoxy bedeuten.
6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Phenyl und A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
7. 7. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff, A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
8. 8. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff, A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B eine Einfachbindung oder Methylen bedeuten.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Triazafluoranthenverbin-dung der allgemeinen Formel

   B-R

   worin bedeuten:

   R1 Wasserstoff, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

   R3' Wasserstoff,

   A' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

   sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge meinen Formel

   -N-A ' -R

   CH-R

   N

   worin R4Niedrigalkyl oder Benzyl und R1', R2, R3', A' undB die vorher angegebenen Bedeutungen haben, einer intramolekularen Zyklisierung unterwirft und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Triazafluoranthenverbin-dung der allgemeinen Formel

    OX1»

    worin R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3'Wasserstoff, (Nied-rigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy oder (Tetrahydropyran-2-yl)oxy, und B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    -CH

    0=

    3"

    B-R

    worin R2, R3 und B die vorher angegebene Bedeutungen haben, entbenzyliert und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Triazafluoranthenverbin-

    dung der allgemeinen Formel

    S-A'-R

    0 =

    H

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    3

    643259

    worin R1'Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, und A' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    A'-R

    1"

    xo

    B '-R"

    in welcher R1, R2 und A' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, entbenzyliert und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Triazafluoranthenverbin-dung der allgemeinen Formel worin bedeuten: R1 Wasserstoff, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3'" Wasserstoff, Phenyl (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy, 15 Di(niedrigalkyl)-amino oder (Tetrahydropyran-2-yl)oxy, A' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    20

    25

    30

    worin R1, R2 und A' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

    X-B'-R3'"

    35

    worin bedeuten: R1' Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen oder Phenyl, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3" Wasserstoff, (Niedrigalkoxy)carbonyl, Niedrigalkoxy oder (Te-trahydropyran-2-yl)oxy, A" Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und B' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X Halogen bedeutet und R3"' und B ' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

    40 14. Verfahrenzur Herstellung einer Triazafluoranthenverbin-dung der allgemeinen Formel

    45

    50

    /^v^'^"CH2CH2~R"

    3'

    B f-R"

    in welcher R2, R3 und B' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

    X - A" - R1'

    worin X Halogen darstellt und R1 und A" die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
13. 13. Verfahren zur Herstellung einer TriazafluoranthenVerbindung der allgemeinen Formel

    B *-R

    worin bedeuten: R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3' Wasserstoff, R5 (Niedrigalkoxy)carbonyl oder (Niedrigalkyl)carbonyl 55 und B' Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    60 / r

    65

    643 359

    Zeit im Strahlengangbewegt. Es gehört zum Stand der Technik, dass die Kammer 24 mit Öl angefüllt werden kann, um eine Überhitzung der Quelle 14 zu verhindern. Über der Öffnung 26 ist zur Vermeidung eines Ölaustritts ein dünnwandiges Fenster 30 gelegt, welches für den Strahl 28 durchlässig und für das Öl undurchdringbar ist. Ein geeignetes Material für das Fenster ist schwarzer Nylon, obwohl auch andere Materialien, die dem einschlägigen Fachmann geeignet erscheinen, verwendet werden können.

    Die Vorderseite des Gehäuses 12 ist mit einer Ableit- und Kollimationseinrichtung versehen, welche zwei einander gegenüberstehende Platten 34 umfasst, die jeweils auf geeignete Weise entlang einer Kante des Gehäuses 12 angebracht sind und die an ihrem anderen Ende eine solche Kontur und einen gegenseitigen Abstand besitzen, dass sie eine Spaltöffnung 36 ausbilden. Diese Spaltöffnung ist auf die Öffnung 26 ausgerichtet und so geformt, dass sie den Strahl 28 derart gestaltet, dass er im wesentlichen eine vorbestimmte Querschnittsform besitzt und entweder die gesamte Produktprobe 8, die sich in der Prüfstellung 10 befindet, bestrahlt oder einen vorbestimmten Abschnitt dieser Probe. Der Strahl besitzt im Bereich der Prüfstellung 10 vorzugsweise eine Breite, die nicht wesentlich über die Breite der Produktprobe 8 hinausgeht, wie dies in Fig. 1 ersichtlich ist. Die Platten 34 der Abieiteinrichtung sind für die Strahlung des Strahles 28 undurchdringlich. Somit wird jede durch die Öffnung 26 in Richtung auf eine der Platten 34 ausgesandte Strahlung durch diese Platte abgeschirmt.

    Der Detektor 20 ist so positioniert, dass er die von der Produktprobe 8 zerstreute Strahlung misst, wenn sich diese Produktprobe in der Prüfstellung 10 befindet oder durch diese hindurchtritt und vom Strahlungsbündel 28 bestrahlt wird. Vorzugsweise ist der Detektor 20 so nahe wie möglich am Gehäuse 12 angeordnet und kann, obwohl dies nicht notwendig ist, am Gehäuse angebracht sein, um einen kompakten Aufbau zu schaffen. Die genaue Winkelposition des Detektors 20 bezüglich der Quelle 14 ist für die Massemessung der Produktprobe nicht absolut kritisch, da eine Streustrahlung über einen weiten Winkel stattfindet. Es ist jedoch wünschenswert, dass der Detektor in einer solchen Lage angeordnet wird, dass er nur die von der Produktprobe 8 ausgehende Streustrahlung empfängt und keine unmittelbar von der Quelle ausgesandte Strahlung. Der Detektor 20 spricht auf die von der Produktprobe 8 in der Prüfstellung 10 zerstreute Strahlung an und setzt die erhaltene Strahlung im Fall der gepulsten Röntgenstrahlen in ein elektrisches Stromoder Spannungsanalogsignal um. Die Grösse dieses Signals ist eine Funktion der aufgefangenen Streustrahlungsmenge, welche wiederum eine Funktion der Masse des bestrahlten Produktes darstellt. Wie unter Bezugnahme auf die Fig. 3 und 7 noch ausführlich beschrieben werden wird, setzt für den Fall von Niedrigaktivitätsquellen der Detektor 20 die empfangene Strahlung in eine Digitalpulsserie um, deren Impulsfrequenz von der empfangenen Strahlungsmenge abhängt. Entsprechend kann der Detektor 20 irgendeine von verschiedenen Vorrichtungen sein, wie ein Ionisationsdetektor oder ein Szintillationszähler, je nach der von der Quelle 14 ausgesandten Strahlungsart. Vorzugsweise umfasst der Detektor 20 eine Fotoelektronen-Vervielfacherröhre (nicht im einzelnen dargestellt), die stromgesteuert betrieben wird und hinter einem Natriumjodid-Szintillationskristall 40 angeordnet ist, der an dem Fotoelektronen-Vervielfacherrohr hinter einem Fenster 42 befestigt ist. Dieses Fenster ist aus einem Material gefertigt, welches für die von der Produktprobe 8 in der Stellung 10 empfangene Streustrahlung durchlässig ist. Vorzugsweise wird das Fenster 42 aus schwarzem Nylon oder einem anderen ähnlichen Werkstoff gefertigt. Ein aus einem Werkstoff, wie Blei oder Wolfram, der die von der Stellung 10 empfangene Streustrahlung weder anregt noch verstärkt bestehender Kollimator 44 ist vor dem Fenster 42 angeordnet und so geformt, dass die von der in der Stellung 10 befindlichen Produktprobe 8

    kommende Streustrahlung hindurchtreten kann und verhindert wird, dass etwas von der direkten Strahlung des Strahls 28 durch den Szintillationskristall 40 dringen kann. Bevorzugterweise ist der Kollimator 44 so geformt und profiliert, dass er einen 5 begrenzten Blickwinkel für die in der Stellung 10 befindlichen Produktprobe 8 besitzt, so dass die Streustrahlung nur aus einem ausgewählten Bereich der in der Stellung 10 befindlichen Produktprobe heraus durchdringen kann, wie dies nachfolgend noch erläutert werden wird.

    10 In Fig. 3 ist eine Abwandlung der Ausführungsform der Erfindung gezeigt, die im wesentlichen der Ausführungsform gemäss den Fig. 1 und 2 entspricht, ausser, dass anstelle der Röntgentrahlungsröhre 14 eine Niedrigaktivitäts-Gammastrah-lungsquelle 14A, wie ein Kobalt 57 oder Americium 241 enthal-15 tendes Röhrchen, Verwendung findet. Die Quelle 14A ist innerhalb des Gehäuses 12A angeordnet, dieses wiederum ist mit einer langgestreckten Öffnung 46 versehen, die als Kollimator wirkt, um die Form des Strahls 28A der Gamma-Strahlung zu begrenzen. In solch einer Lage wird der Detektor 20 für eine vorbe-20 stimmte Zeitspanne eingeschaltet, während der die Produktprobe in der Prüfstellung 10 bestrahlt wird oder es können andere Mittel, wie ein nicht gezeigter Verschluss verwendet werden, um den Strahl 28 A zu unterbrechen, um zu verhindern, dass der 25 Strahl ständig durch die Prüfstellung 10 hindurchtritt und um jedes Produkt für eine vorbestimmte Zeitspanne zu bestrahlen. Nach einem Messverfahren beleuchtet der Strahl 28 beider Ausführungsformen die in der Prüfungsstellung 10 befindliche Produktprobe, so dass der gesamte oder ein ausgewählter Ab-30 schnitt der Produktmasse im wesentlichen verzögerungsfrei dem Strahl ausgesetzt ist. Der Detektor 20 empfängt die vom Produkt zerstreute Strahlung, wenn dieses vom Strahl 28 bestrahlt wird und erzeugt ein elektrisches Signal, das für die Quantität der empfangenen Streustrahlung repräsentativ ist. Im Fall der Aus-35 führungsform gemäss den Fig. 1 und 6, bei der eine Hochaktivitätsquelle verwendet wird, handelt es sich um ein Analogsignal. Wenn es sich um eine Niedrigaktivitätsquelle handelt, so wie sie bei den in den Fig. 3 und 7 gezeigten Anordnungen verwendet wird, erscheint das Signal in der Form einer Reihe digitaler Pulse. Mit einer genauen Verarbeitung und Auswertung des Signalausgangs des Detektors 20 kann bei beiden Anordnungen die Masse des in der Prüfstellung 10 befindlichen Produktes leicht berechnet werden.

    Irgendeines der vielen in der Fachwelt bekannten Systeme 45 kann zur aufeinanderfolgenden Förderung der Proben 8 zur Prüfstellung 10 vorgesehen werden, so dass eine Masse-Messung vorgenommen werden kann. Ferner kann irgendein Mittel zur Sortierung der Produkte entsprechend ihrer gemessenen Masse verwendet werden.

    50 Als Beispiel ist in den Fig. 1 und 2 ein Transportsystem in der Form eines Karussellförderers 70 dargestellt, der sich besonders für eine Förderung von Proben, wie Munitionskartuschen 8 zur Prüfstellung 10 und anschliessend, nachdem die Massemessung durchgeführt wurde, aus dieser Stellung heraus eignet. Kurz 55 gefasst wird der Karussellförderer 70 aus einem schematisch eingezeichneten Drehtisch 72 gebildet, der über einen Antrieb, wie einen Motor 73, gedreht wird und Mittel zum Halten der Kartuschen in einem vorbestimmten Umfangsabstand voneinander aufweist, so dass dann, wenn der Drehtisch verdreht wird, zu 60 einer bestimmten Zeit nur eine Kartusche dem Strahl 28 ausgesetzt ist. Die Mittel zum Halten der Kartuschen können mehrere halbzylindrische Schlitze 74 aufweisen, die am Umfang des Drehtisches 72 angebracht sind und einen biegsam elastischen Gurt (nicht gezeigt) besitzen, um jede Kartusche in einem Schlitz 65 in einer im wesentlichen unverschiebbaren Weise zu halten. Bei dieser Anordnung können die Kartuschen einzeln, von Hand, in jeden Schlitz 74 an der vom Strahl 28 nicht bestrichenen Ladestelle 76 eingesetzt und im Anschluss an die Prüfung der Kartu-

    40

    643259

    xy, Di(niedrigalkyl)amino, (Tetrahydropyran-2-yl)oxy, Hydro-xy oder Carboxyl, A eine Einfachbindung, Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen , und B eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, neben einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.