CH638219A5

CH638219A5 - Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporinen.

Info

Publication number: CH638219A5
Application number: CH1259178A
Authority: CH
Inventors: Susumu Tsushima; Norichika Matsumoto; Masayasu Kato
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1977-12-12
Filing date: 1978-12-11
Publication date: 1983-09-15
Also published as: FR2411198B1; GR70261B; US4286088A; GB2009736B; ES475880A1; GB2009736A; IT1101736B; FR2411198A1; DE2853176A1; IT7830762A0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporinen, bei dem die Amidgruppe in 7-Stellung einer Verbindung der Formel gespalten wird, um eine Verbindung mit der Formel

-s.

,2

h2n n

o- ,

cooh

(II)

hoocch ( cil. ) -jconii

'i r1

o^Nv^ch2-R2/

cooh (i)

worin R1 eine Aminogruppe bedeutet, die geschützt sein kann, und worin R2 die 3-Oxobutyryloxygruppe, die l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiogruppe oder die l-(2-Dimethyl-aminoäthyl)-! H-tetrazol-5-ylthiogruppe ist, oder ihres Salzes io worin R2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, oder ihr Salz herzustellen.

Wenn R2 in der vorstehenden Formel (II) die 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiogruppe ist, handelt es sich bei der Verbindung (II) um die 7ß-Amino-3-[[(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)-15 thi'o]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (nachstehend mit 7-ATC abgekürzt). Wenn R2 die l-(2-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiogruppe ist, handelt es sich bei der Verbindung (II) um die 7ß-Amino-3-[[[l-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure 20 (nachstehend mit 7-AMTC abgekürzt), während die Verbindung (II) die nachstehend mit 7-AOC abgekürzte 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxymethyI)-ceph-3-em-4-carbonsäureist, wenn R2 die 3-Oxobutyryloxygruppe bedeutet.

Das gebräuchlichste Verfahren zur Spaltung einer Acyl-25 aminogruppe in der 7-Stellung der Cephalosporine ist aus der zur britischen Patentschrift 104 1985, zur US-Patentschrift 387 51 51 und zur niederländischen Patentschrift 640 142 korrespondierenden japanischen Auslegeschrift 138 62/1966 bekannt. Bei diesem bekannten Verfahren wird 30 die Amidbindung in ein Iminohalogenid umgewandelt, das weiter in einen Iminoäther umgewandelt wird, und der resultierende Iminoäther wird zur Bildung einer Aminogruppe hydrolysiert.

Dieses Verfahren kann jedoch nicht durchgeführt werden, 35 wenn die Carboxylgruppe in 4-Stellung vorher nicht geschützt worden ist. In den vorstehend erwähnten Patentschriften sind die Benzylgruppe und die Benzhydrylgruppe als Schutzgruppen angegeben. Zur Wiederherstellung der Carboxylgruppe müssen solche Schutzgruppen eliminiert 40 werden. Die Eliminierung dieser Gruppen muss unter drastischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Trifluores-sigsäure und Anisol oder durch katalytische Reduktion, durchgeführt werden, was von einer Spaltung des ß-Lactam-rings begleitet ist, die zu einer schlechten Ausbeute in bezug 45 auf die gewünschte Verbindung führt.

Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung (II) in guter Ausbeute aus der Verbindung (I) hergestellt werden kann, wenn die Carboxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung (I) durch ein Acetyl-50 oder Propionylhalogenid, z.B. durch Acetylchlorid oder Pro-pionylchlorid, geschützt wird.

Die bei dieser Reaktion zu verwendende Ausgangsverbindung (I) kann nach dem aus der zur belgischen Patentschrift 83 88 33 korrespondierenden DE-OS 26 07 064 bekannten 55 Verfahren oder nach ähnlichen Verfahren erhalten werden. Die Verbindung (I) kann in freier Form oder in Form des Salzes mit einem AJkali- oder Erdalkalimetall wie Natrium, Kalium, Calcium, Lithium usw., in Form des Salzes mit einer basischen Aminosäure wie Lysin, Arginin, Ornithin, Histidin 60 usw., in Form des Salzes mit einem organischen Amin wie Pyridin, Picolin, N-Methylmorpholin, Chinolin, Isochi-nolin, N,N-Dimethylanilin, Triäthylamin usw., in Form des Salzes mit einem Polyhydroxyalkylamin wie N-Methylglucos-amin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydroxymethyl-65 aminomethan usw. oder in Form des Salzes mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure usw. eingesetzt werden. In der vorstehenden Verbindung (I) bedeutet R1 eine Aminogruppe, die geschützt werden kann, bevor die

Carboxylgruppe in 4-Stellung geschützt wird. Als Schutzgruppen können die Schutzgruppen eingesetzt werden, die in der Peptidchemie üblicherweise verwendet werden, und alle Schutzgruppen für die Aminogruppe der Acylgruppen in 6-oder 7-Stellung von Penicillinen oder Cephalosporinen können erfindungsgemäss angewendet werden. Da bei dem erfindungsgemässen Verfahren die Eliminierung der Schutzgruppen nicht notwendig ist, können auch Gruppen eingesetzt werden, deren Eliminierung schwierig oder unmöglich ist, z.B. Acylaminogruppen. Beispiele für die Acylgruppen, die in den Acylaminogruppen häufig verwendet werden, sind die Phthaloyl-, die Benzoyl-, die p-Nitrobenzoyl-, die Toluoyl-, die Naphthoyl-, die p-t-Butylbenzoylgruppe usw. Die auf diese Weise hergestellte Ausgangsverbindung (I)

kann auch so, wie sie ist, ohne besondere Isolierung oder Reinigung, für die Reaktion zur Herstellung der Verbindung (II) zur Verfügung gestellt werden.

Die Verbindung (II) kann nach dem folgenden Verfahren aus der Verbindung (I) hergestellt werden. Zuerst lässt man die Verbindung (I) mit einem Acetyl- oder Propionylhalogenid, z.B. mit Acetylchlorid oder Propionylchlorid, reagieren, um die Carboxylgruppe in 4-Stellung zu schützen. Diese Reaktion kann vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlor-äthan oder Tetrahydrofuran unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines tertiären Amins wie Trimethylamin, Triäthylamin, Chinolin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthylanilin oder N-Methylmorpholin durchgeführt werden. Nach der Bildung des Salzes mit diesen Aminen wird die Verbindung (I) in dem Lösungsmittel aufgelöst. Diese Schutzreaktion kann bei — 50°C oder bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden, doch treten um die Raumtemperatur herum Nebenreaktionen auf, so dass man kein Produkt mit hoher Reinheit erhält. Es wird daher bevorzugt, die Reaktion bei -50°C bis 0°C, insbesondere bei — 10°Cbis -50°C, durchzuführen. Da die Carboxylgruppe in der Acyla-minogruppe in 7-Stellung genauso wie die Carboxylgruppe in 4-Stellung durch ein Acetylhalogenid geschützt wird, wird das schützende Agens mindestens in der in bezug auf die zu schützende Verbindung doppelten molaren Menge, vorzugsweise in der 8- bis 12fachen molaren Menge, hinzugegeben, um günstige Ergebnisse zu erzielen.

Dann lässt man das wie vorstehend beschrieben hergestellte Reaktionsprodukt mit einem Agens reagieren, das ein Iminohalogenid bildet, z.B. mit Phosphorpentachlorid usw., damit das Produkt in ein Iminohalogenid umgewandelt wird. Diese Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie vorstehend erwähnt in Gegenwart eines tertiären Amins wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthy-lanilin usw. durchgeführt werden. Für die Reaktionstemperatur gibt es keine besonderen Beschränkungen, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen -55°C und 0°C. Zu dem auf diese Weise hergestellten Iminohalogenid wird ein niederes Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol usw. hinzugegeben, um das Iminohalogenid in einen Iminoäther umzuwandeln. Diese Reaktionen können nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Der auf diese Weise hergestellte Iminoäther wird mit Wasser und mit niederen Alkanolen wie vorstehend erwähnt solvolysiert. Z.B. wird Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um eine Hydrolyse zu bewirken, worauf das Produkt nach bekannten Verfahren, z.B. durch Ausfällung der gewünschten Verbindung, indem man den pH-Wert der Reaktionsmischung um den isoelektrischen Punkt des Produkts (II) herum einstellt oder das Lösungsmittel entfernt, isoliert und gereinigt wird.

Die im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erläuterte, freie Verbindung (II) und ihr Salz sind wichtige Zwischen-

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Produkte für die Herstellung von antimikrobiellen Substanzen. Z.B. ist aus der US-Patentschrift 40 80 498 (korrespondierend zur britischen Patentschrift 14 91 081, zur belgischen Patentschrift 82 38 61 und zur südafrikanischen Patentschrift 74 18 050), aus der japanischen Patentanmeldung 37 374/1976 (korrespondierend zur DE-OS 27 14 419) und aus der japanischen Patentanmeldung 10 45 83/1976 (korrespondierend zur DE-OS 27 38 711) bekannt, dass 7ß[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[[l-(2-dimethylamino-äthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure und 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[[(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure, die hergestellt werden, indem man 7-AMTC bzw. 7-ATC zur Umwandlung in 7ß-(4-Halogen-3-oxobutyryl-amino)-Derivate, die dann mit Thioharnstoff umgesetzt werden, mit 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid zur Reaktion bringt, eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit zeigen. Weiterhin ist das Mononatrium-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniomethyl)-7ß-(D-a-sulfophenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat, das, wie aus der zur DE-OS 26 07 064 korrespondierenden japanischen Patentanmeldung 838 69/1977 bekannt ist, erhalten wird, indem man 7-AOC mit D-a-Sulfo-phenylacetylchlorid und dann mit Isonicotinsäureamid umsetzt, eine Verbindung, die gegen Pseudomonas eine starke, antimikrobielle Wirksamkeit hat.

Beispiel 1

8,25 g des Bistriäthylaminsalzes der 7ß-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-car-bonsäure werden in 120 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung werden 2,3 ml Triäthylamin und 3,0 ml Diketen hinzugegeben, um 7ß-(D-5-Carboxy-5-phth-alimidovaleramido)-3-(3-oxobutyryloxymethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure zu erzeugen, und die Mischung wird 1 h lang bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf —20°C abgekühlt, mit 11,5 ml Acetylchlorid vermischt und dann 20 min lang bei — 10°C bis 0°C gerührt. Zu der resultierenden Reaktionsmischung werden 19 ml N,N-Dimethylanilin hinzugegeben, und die Mischung wird auf—50°C abgekühlt, worauf dann 20 min lang unter Zugabe von 12,0 g Phosphorpentachlorid gerührt wird. Bei einer Temperatur, die —30°C nicht überschreitet, werden dann 50 ml Methanol zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, anschliessend wird 20 min lang bei -20°C bis — 15°C gerührt, und die Mischung wird unter Zugabe von 100 ml Wasser 5 min lang weiter heftig gerührt. Nachdem man die Mischung stehen gelassen hat, wird die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit 55 ml Methanol vermischt, und ihr pH wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer gesättigten, wässrigen Kaliumcar-bonatlösung auf 3,4 eingestellt. Nach 30minütigem Rühren der Lösung unter Eiskühlung werden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbon-säure in einer Ausbeute von 4,46 g erhält.

IR(KBr): 3200,1800,1745,1720, 1622 [cm"1]

NMR (DîO+NaOD) a: 2,27 (3H,s), 3,48 (2H, Abq, J=18Hz), 4,6 bis 5,6 (4H,m)

Beispiel 2

6,55 g des Bistriäthylaminsalzes der 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure werden in 60 ml Dichlormethan suspendiert. Die resultierende Suspension wird mit 1,1 ml Triäthylamin und 1,5 ml Diketen vermischt, um 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenz-amido)-5-carboxyvaleramido]-3-(3-oxobutyryl-oxy-

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methyl)ceph-3-em-4-carbonsäure zu erzeugen und 60 min lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf -50°C abgekühlt; zur Reaktionsmischung werden nacheinander 7,6 ml Acetylchlorid und 9,5 ml N,N-Dimethylanilin hinzugegeben, und die Mischung wird 30 min lang bei —45°C bis -40°C gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung bei —50°C mit 6,0 g Phosphorpentachlorid vermischt, worauf dann 25 min lang bei -45°C bis -40°C gerührt wird, und 25 ml Methanol werden langsam zu der Mischung hinzugetropft. Während der Zugabe des Methanols wird die Innentemperatur auf —30°C oder darunter gehalten. Dann werden 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die wässrige Schicht wird nach 5minütigem, heftigem Rühren der Mischung bei —5°C bis 0°C abgetrennt. Die organische Schicht wird weiter mit 5 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt, mit 25 ml Methanol vermischt und unter Rühren mit40%iger, wässriger Kaliumcarbonat-lösung auf pH 3,4 eingestellt. Nach 30minütigem Abkühlen der Mischung bei 0°C bis 5°C werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 7ß-Amino-3-(3-oxobutyryloxymethyl)-ceph-3-em-4-car-bonsäure in einer Ausbeute von 2,21 g erhält. Das IR-Spek-trum dieses Produkts ist mit dem IR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts im wesentlichen identisch.

Beispiel 3

Als die in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen unter Verwendung von 14 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid wiederholt wurden, erhielt man 7ß-Amino-3-(3-oxobu-tyryloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 4,31 g. Das IR-Spektrum dieses Produkts war mit dem IR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts im wesentlichen identisch.

Beispiel 4

34,8 g des Hydrochlorids der 7ß-(D-5-Carboxy-5-phthal-imidovaleramido)-3-[[[l -(2-dimethylaminoäthyl)-1 H-tetra-zol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Reinheit 75%) werden in 700 ml Dichlormethan suspendiert und unter Zugabe von 17,9 ml Triäthylamin bei einer 5°C nicht überschreitenden Temperatur aufgelöst. Diese Reaktionsmischung wird auf -45°C abgekühlt, mit 66 g N,N-Dimethyl-anilin und dann mit 44 g Acetylchlorid vermischt und anschliessend 30 min lang bei -45°C bis -40°C gerührt.

Dann wird nach Zugabe von 42 g Phosphorpentachlorid zu der Mischung die Reaktion 30 min lang bei -45°C bis -40°C durchgeführt. Nach der Reaktion werden bei einer Temperatur, die nicht höher als -30°C liegt, 170 ml Isobutanol zu der Reaktionsmischung hinzugetropft. Nach 60minütigem Rühren der Mischung bei —35°C bis —30°C werden 300 ml Wasser hinzugegeben, worauf des weiteren 5 min lang bei —5°C gerührt wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Dichlormethan gewaschen, unter Rühren mit 100 ml Äthylacetat vermischt und mit Triäthylamin auf pH 6,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 4 n HCl auf pH 3,2 eingestellt, dann unter vermindertem Druck eingeengt und in 11 Äthanol hineingegossen. Nach 30minütigem Rühren der Niederschläge bei einer Temperatur, die 5°C nicht überschreitet, werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Äthanol und mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das Monohydrochlorid von 7ß-Amino-3-[[[l-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (7-AMTC) in einer Ausbeute von 16,6 g erhält (Reinheit *2:81,5%; relative Ausbeute: 85%).

IR(KBr): 1780,1615 (cm"1)

NMR (D2O): 53,11 (6H,s), 3,83 (2H,ABq,J=18Hz),

3,90 (2H,t,J=6Hz), 4,27 (2H,ABq,J= 18Hz),

4,97 (2H,t,J=6Hz), 5,16 (lH,d,J=5Hz), 5,33 (lH,d,J=5Hz)

(*') Messung der Reinheit der Ausgangsmaterialien durch eine Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie-apparatur (Hitachi-Modell 634-B; Säule: 50 cm, Kationenaustauscherharz Hitachi 2614; Temperatur: 50°C; Elutionsmittel: Citratpuffer, pH 6,00; Säulendruck: 32,4 bar).

(*2) Messung der Reinheit von 7-AMTC durch eine Hoch-geschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographieapparatur (Hitachi-Modell 634-B; Säule: 50 cm, Kationenaustauscherharz Hitachi 2614; Temperatur: 50°C; Elutionsmittel: Citratpuffer, pH 5,00; Elutionsgeschwindigkeit: 0,32 ml/min).

Beispiel 5

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 51g Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid, wurde 7-AMTC-Monohydrochlorid hergestellt. Das IR- und das NMR-Spek-trum dieses Produkts waren mit den Spektren des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts im wesentlichen identisch.

Ausbeute: 16,6 g; Reinheit*2:89,0%; relative Ausbeute: 86%.

Beispiel 6

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Zugbe von 34 g anstelle von 44 g Acetylchlorid, wobei das anschliessende Rühren 20 min lang bei — 10°C bis — 5°C durchgeführt wurde, wurde 7-AMTC-Monohydrochlorid hergestellt.

Ausbeute: 16,2 g; Reinheit*2:80,2%; relative Ausbeute: 82%. Beispiel 7

34,8 g des Hydrochlorids der 7ß-(D-5-Carboxy-5-phthali-midovaleramido)-3-[[[ 1 -(2-dimethylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Reinheit*1: 75%) werden in 700 ml Dichlormethan suspendiert und unter Zugabe von 17,9 ml Triäthylamin bei einer Temperatur, die 5°C nicht überschreitet, aufgelöst. Diese Reaktionsmischung wird auf —30°C abgekühlt, mit 68 g N,N-Dimethylanilin und dann mit 45 g Acetylchlorid vermischt und anschliessend 10 min lang bei — 20°C bis — 15°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf —55°C abgekühlt, und 34 g Phosphorpentachlorid werden zu der Mischung hinzugegeben. Die Reaktion wird 45 min lang bei -55°C bis -50°C durchgeführt. Nach der Reaktion werden 170 ml Isobutanol zu der Reaktionsmischung hinzugetropft; die Kühlung wird beendet, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Rühren wird 20 min lang bei Raumtemperatur und dann 30 min lang bei 0°C fortgesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 24,1 g des Dihydrochlorids der 7ß-Amino-3-[[[l-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (7-AMTC) erhält.

IR (KBr): 1780, 1715,1625 [cnr1]

NMR (D2O): 83,11 (6H,s), 3,89 (2H,t,J=6Hz),

3,90 (2H,ABq,J= 18Hz), 4,38 (2H,ABq,J= 13Hz),

5,00 (2H,t,J=6Hz), 5,21 (lH,d,J=5Hz), 5,38 (lH,d,J=5Hz).

Das auf diese Weise hergestellte 7-AMTC-Dihydrochlorid wird in 15 ml Wasser und 45 ml Methanol aufgelöst; 75 ml

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Acetonitril werden beigemischt, und dann wird der pH mit Triäthylamin auf 3,4 eingestellt, worauf 750 ml Acetonitril hinzugegeben werden. Nach Abkühlen der Mischung auf 0°C und 1 stündigem Rühren der Mischung werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Acetonitril gewaschen, wobei man 7-AMTC-Monohydrochlorid erhält. Das IR- und das NMR-Spektrum dieses Produkts sind mit den Spektren des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts im wesentlichen identisch.

Ausbeute: 16,5 g; Reinheit*2:82,5%; relative Ausbeute: 86%.

Beispiel 8

Anstatt Acetylchlorid hinzuzugeben und die Mischung 10 min lang bei —20°C bis — 15°C zu rühren wie in Beispiel 7 werden 56 g Propionylchlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 10 min lang bei -20°C bis - 15°C gerührt, wobei sonst nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 vorgegangen wird. Das auf diese Weise erhaltene 7-AMTC-Monohydrochlorid wird in einer Ausbeute von 15,6 g erhalten. Reinheit*2:80%; relative Ausbeute: 84%. Das IR (KBr)- und das NMR (D20)-Spektrum dieses Produkts sind mit den Absorptionsspektren des Produkts von Beispiel 4 im wesentlichen identisch.

Beispiel 9

6,0 g 7ß-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-[[(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbon-säure (Reinheit *3:83%) werden in 160 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren, Eiskühlung und Zugabe von 3,0 ml Triäthylamin aufgelöst. Die Lösung wird auf -45°C abgekühlt und 20 min lang unter Zugabe von 16 ml N,N-Dimethylanilin und 9,2 ml Acetylchlorid gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf -55°C abgekühlt und 45 min lang unter Zugabe von 7,9 g Phosphorpentachlorid gerührt. Dann werden 30 ml Methanol zu der Mischung hinzugetropft, während die Temperatur der Reaktionsmischung so reguliert wird, dass sie -30°C nicht überschreitet. Anschliessend werden 50 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 3,3 eingestellt und unter Eiskühlung 30 min lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Aceton und Dichlormethan gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 7ß-Amino-3-[[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (7-ATC) erhält.

Ausbeute: 2,66 g; Reinheit*4:86%; relative Ausbeute: 84%.

IR (KBr): 1795 [cnr1]

NMR(D20+NaHCCh): 83,61 und3,98(2H,ABq,J=18Hz), 4,21 (3H,s), 5,21 (lH,d,J=4,5Hz), 5,60(lH,d,J=4,5Hz).

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(*3) Messung der Reinheit des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie [Dünnschicht: Kieselgel GF 254 (0,25 mm), das einer Siliconimprägnierungsbehandlung unterzogen worden war; Elutionsmittel: Mischung aus 0,001 m Natriumacetat und Äthanol (10:1; Vol.-Teile)] (*4) Messung der Reinheit von 7-ATC durch Hochgeschwin-digkeits-Flüssigkeitschromatographie (Säule: 50 cm; Kationenaustauscherharz Hitachi 2614, Temperatur: 30°C; Elutionsmittel: Citratpuffer, pH 5,0; Elutionsgeschwindigkeit: 0,1 ml/min).

Beispiel 10

17,5 g 7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzamido)-5-carboxyvaler-amido]-3-[[[l-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Reinheit*1:78%) werden in 350 ml Dichlormethan suspendiert, und bei einer 5°C nicht überschreitenden Temperatur werden 8,9 ml Triäthylamin beigemischt. Anschliessend wird 30 min lang bei 0°C bis 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf —30°C abgekühlt, worauf zu der Mischung Acetylchlorid hinzugetropft wird. Die Mischung wird dann 20 min lang bei -25°C bis — 20°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf —60°C werden zu der Mischung 33 g N,N-Dimet-hylanilin und dann 21 g Phosphorpentachlorid hinzugegeben, worauf dann 40 min lang bei -55°C bis — 50°C gerührt wird. Anschliessend werden bei einer Temperatur, die -30°C nicht überschreitet, 85 ml Isobutanol zu der Mischung hinzugetropft, und die Reaktion wird 1 h lang bei —35°C bis —30°C durchgeführt. Schliesslich werden 150 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die resultierende Mischung wird 5 min bei -5°C bis 0°C heftig gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, und die organische Schicht wird weiter mit 50 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt, mit 50 ml Dichlormethan gewaschen, mit Triäthylamin auf pH 6,0 eingestellt und unter Zugabe von 100 ml Äthylacetat gerührt. Die resultierende wässrige Schicht wird abgetrennt, und die organische Schicht wird weiter mit 25 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt, mit 4 nHCI auf pH 3,2 eingestellt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die eingeengte Lösung wird dann in 500 ml Äthanol hineingegossen, und nach 30minütigem Rühren der Mischung bei 0°C bis 5°C werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol und dann mit Aceton gewaschen. Anschliessend wird unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das Monohydrochlorid der7ß-Amino-3-[[[l-(2-dimethylami-noäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thio]-methyl]-ceph-3-em-4-car-bonsäure erhält. Das IR- und das NMR-Spektrum dieses Produkts sind mit den Spektren des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts im wesentlichen identisch. Ausbeute: 8,2 g; Reinheit *2:81,0%; relative Ausbeute: 84%.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Acetyl- oder Propionylhalogenid bei - 10°C bis -50°C durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel h2N

0'

&—N.

cooh worin R2 die 3-Oxobutyryloxygruppe, die 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiogruppe oder die l-(2-Dimethylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiogruppe ist, oder ihres Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel h00cch(c1i,),c0nh

'l 3

r1

X^l cn2-n2,

cooh worin R' eine Aminogruppe ist, die geschützt sein kann, und worin R2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, oder ihr Salz zum Schutze der Carboxylgruppen mit einem Acetyl- oder Propionylhalogenid und dann zur Umwandlung in ein Iminohalogenid mit einem ein Iminoha-logenid bildenden Agens umsetzt, worauf man des weiteren das Iminohalogenid zur Umwandlung in einen Iminoäther mit einem niederen Alkanol umsetzt und den Iminoäther sol-volysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als R2 die 3-Oxobutyryloxygruppe wählt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als R2 die 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-gruppe wählt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als R2 die l-(2-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiogruppe wählt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als R1 eine Acylamino-gruppe wählt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylgruppe in der Acylaminogruppe die Phtha-loyl-, Benzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Toluoyl-, Naphthoyl- oder p-t-Butylbenzoylgruppe wählt.