CH635199A5 - Verfahren zum nachweis und zur bestimmung des lipoproteins lp-x im serum. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis und zur Bestimmung des sogenannten Lipoproteins-X (LP-X) und eine Analyseneinheit zur Durchführung des Verfahrens.
Das Serum enthält eine Anzahl von «normalen» Lipoproteinen, die nach der Dichte eingeteilt und als Chylomikrone, VLDL, LDL und HDL bezeichnet werden. Sie enthalten freies und verestertes Cholesterin, Triglyceride, Phospholipide und Proteine.
Bei manchen Krankheitszuständen können andere Arten von Lipoproteinen im Serum gebildet werden und diese können als «abnorme» Lipoproteine angesehen werden. Das LP-X ist eines dieser abnormen Lipoproteine. Mit den jetzt zur Verfügung stehenden diagnostischen Hilfsmitteln können LP-X oder mit LP-X verwandte Lipoproteine bei einer Krankheit nachgewiesen werden, die auf einem Mangel an dem Enzym Lecithin/Cholesterol-Acyltransferase (EC 2.3.1.43) in der Leber beruht, einer ausserordentlich seltenen, angeborenen Stoffwechselstörung. Die Unfähigkeit der Leber, Cholesterin zu verestern, wird als einer der Gründe dafür angesehen, dass LP-X ein Lipoprotein mit einem verhältnismässig hohen Gehalt an freiem Cholesterin gebildet wird. LP-X oder eine sehr nahe mit LP-X verwandte Substanz findet sich auch bei manchen Kindern kurz nach der Geburt. Ein Befund, der zum Beispiel der physiologischen Unreife der Leberfunktion in der ersten Lebenszeit zugeschrieben werden kann, oder der physiologisch deutlichen Verringerung der Synthese von Gallensäuren, durch die die Absorption von Fett bei dem Kleinkind ebenfalls reduziert ist. In diesem Falle tritt LP-X nur nach der Geburt auf, nachdem die Nahrungsaufnahme begonnen hat.
LP-X tritt auch im Blut von nahezu allen Patienten auf, die an Cholesterase leiden. Als Ergebnis eines intra- oder extrahepatischen Verschlusses tritt eine Anzahl von pathologischen Veränderungen auf, zum Beispiel ändert sich der Bilirubinstoff-wechsel so, dass die Patienten Gelbsucht bekommen. Die Aktivität einer Anzahl von Enzymen im Blut, zum Beispiel von alkalischer Phosphatase (EC 3.1.3.1), D-Glutamyltransferase (EC 2.3.2.1) und anderen Serumaminotransferasen (EC 2.6.1.2 und/ oder 2.6.1.6) kann ebenfalls verändert werden. Gelbsucht (Ikterus) kann jedoch auch durch viele andere Krankheitszustände hervorgerufen werden, während diese Störungen auch ihre Wirkungen auf die oben erwähnten Enzymaktivitäten ausüben können. Es ist daher allgemein anerkannt, dass LP-X ein sehr viel spezifischerer Parameter für das Vorliegen von Cholestase ist als die oben angegebenen. Es ist nicht ohne Grund, dass LP-X auch «Cholestase spezifisches Lipoprotein» genannt wird.
Die meisten Verfahren zur Bestimmung von LP-X beruhen auf der Beobachtung, dass bei der Agargelelektrophorese LP-X zur Kathode wandert, das heisst in der anderen Richtung als die übrigen Lipoproteine. Eine Identifizierung mit Hilfe von beispielsweise lipophilen Farbstoffen, Immunpräzipitantien gegen LP-X oder ausfällende mehrwertige Anionen machten einen qualitativen Nachweis und in extremen Fällen sogar eine semiquantitative Bestimmung möglich. Diese quantitative Bestimmung kann gegebenenfalls weiter verbessert werden durch andere Bestimmungs- und Identifizierungsverfahren, wie durch Anwendung von radioaktiv markierten Verbindungen oder Herausnehmen des Stückes von dem Agargel, das die LP-X-Fraktion enthält und chemische Bestimmung bestimmter Bestandteile davon, zum Beispiel der Phospholipide. Das elek-trophoretische Verfahren erfordert in all diesen Fällen viel Zeit und Erfahrung und ist sehr schwierig durchzuführen.
Die Ergebnisse sind manchmal sehr unzuverlässig, zum Beispiel nach einer nicht ganz korrekten Handhabung oder Lagerung der zu analysierenden Probe oder bei Anwendung von ungeeignetem oder altem Agar.
Es gibt auch eine Reihe von quantitativen immunochemi-schen Verfahren, bei denen zum Beispiel das Serum - nach Entfernung von störenden Lipoproteinen-Verfahren, wie der Radialdiffusion nach Mancini oder der Elektroimmunodiffu-sion nach Laurell (Clin. Chem. 1974,20(6), 676-681) unterworfen wird. In diesen Fällen ist eine genauere Bestimmung des LP-X sicher möglich, aber die Verfahren erfordern zeitraubende Arbeiten und erfordern immer noch mehrere Stunden oder in einigen Fällen sogar Tage, bevor das Ergebnis abgelesen werden kann. Der Vorteil eines genauen quantitativen Verfahrens zur Bestimmung von LP-X ist ausserordentlich gross. Wenn ein solches Verfahren die strengen Erfordernisse bezüglich der Einfachheit, Schnelligkeit und Reproduzierbarkeit erfüllt, kann der LP-X-Gehalt als Hilfe bei der Diagnose und Therapie von Cholestase angewandt werden. Wenn die Zunahme unter einem Grenzwert von ungefähr 400 mg pro 100 ml liegt, liegt in vielen Fällen eine intrahepatische Cholestase vor, während bei der extrahepatischen Cholestase, die im allgemeinen operabel ist, der Serum-LP-X-Gehalt weit über diesen Wert hinausgehen kann. Eine quantitative Bestimmung von LP-X stellt auch einen wichtigen Beitrag zur Diagnose und Behandlung von Fällen von Cholestase dar, die durch Anwendung bestimmter Arzneimittel verursacht worden sind.
Ein Verfahren zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von LP-X wurde nun entwickelt. Dieses Verfahren besteht darin, dass man zunächst die Apo-B-haltigen Lipoproteine entfernt, anschliessend zu dem verbleibenden Serum Substanzen zugibt, die die Löslichkeit von Lipoproteinen verringern und mit Hilfe visueller oder photooptischer Verfahren das
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Vorhandensein von LP-X prüft bzw. in der entstandenen LP-X- von durchgehendem zu einfallendem Licht angewandt, um die Suspension die LP-X-Menge bestimmt. Konzentration an suspendierten Teilchen zu messen. Bei der
Die Entfernung von störenden Lipoproteinen wird Vorzugs- Nephelometrie wird das Verhältnis von gestreutem Licht zu weise erreicht, indem man das Serum mit einem Antikörper einfallendem Licht zu dieser Konzentrationsbestimmung ange-oder Antiserum gegen das Lipoprotein mit geringer Dichte s wandt.
(LDL) oder gegen das Apo-Protein-B davon zusammenbringt. Eine Standardisierung wird zum Beispiel erreicht durch
Dieses Antiserum oder der Antikörper werden vorzugsweise in Vergleich mit gereinigtem LP-X, das aus dem Blut von an gefriergetrocknetem Zustand aufbewahrt und zugegeben. Sie Cholestase leidenden Patienten oder Tieren, bei denen künstkönnen jedoch auch in Form einer Lösung angewandt werden. lieh eine Cholestase erzeugt worden ist (z.B. Hunden) gewon-
Neben einer immunochemischen Trennung können die stö- io nen worden ist. Da LP-X nicht in grosser Menge zur Verfügung renden Lipoproteine auch durch Zugabe bestimmter Substan- gestellt werden kann und nur begrenzt lagerfähig ist, selbst bei zen, wie Concanavalin A oder anderen Lektinen, Hydroxylapa- der bestmöglichen Stabilisierung, kann ein interner turbidome-tit, Aerosil usw., entfernt werden. trischer oder nephelometrischer Standard angewandt werden.
Antikörper gegen Lipoproteine, enthaltend Apo-B können Dieser besteht vorzugsweise aus einem Lyophilisat, das herge-erhalten werden von Säugetieren, zum Beispiel Kaninchen, is stellt worden ist aus einem Serum menschlichen oder tierischen Kühen, Schafen oder Pferden durch Immunisierung dieser Ursprungs oder aus Substanzen, die ebenso wie LP-X ein
Tiere mit Lipoproteinen oder mit entlipidisierten Lipoprotei- homogen dispergiertes System aus Teilchen mit dem ange-nen menschlichen Ursprungs, die Apolipoprotein B enthalten, wandten Anionenreagens ergeben. Beispiele hierfür sind lyo-zum Beispiel mit menschlichem LDL. Die auf diese Weise philisierte oder stabilisierte Lösungen von menschlichen oder erhaltenen Antisera können weiter verarbeitet werden, um a) 20 tierischen Lipoproteinen, wie VLDL und/oder LDL, lyophili-lipoproteinfreie Tiersera, b) die y-Globulinfraktion davon oder sertes oder gelöstes Protaminsulfat oder ein Gemisch davon. In c) den reinen, nur für LP-B spezifischen Antikörper zu erhalten, diesem Falle wird der innere Standard bezüglich LP-X geeicht, Es hat sich gezeigt, dass LP-X enthaltende Sera, wenn sie wodurch sehr viel weniger dieses teuren Materials erforderlich mit Lösungen von Antilipoprotein B oder lyophylisiertem Anti- ist, ohne dass die wichtige Genauigkeit nachteilig beeinflusst lipoprotein B zusammengebracht werden, ein Präzipitat erge- 25 wird.
ben, das alles VLDL und LDL (mit Ausnahme von LP-X) ent- Obwohl einzelne Elemente dieses Testverfahrens an sich fernt. Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass diese Prä- bekannt sind, ergeben sie in ihrer Kombination ein neues und zipitation praktisch augenblicklich eintritt und dass nach überraschend schnelles, einfaches und spezifisches Testverfah-
Abtrennung des entstehenden Agglutinats, zum Beispiel durch ren, das eine sehr hohe Genauigkeit bzw. Zuverlässigkeit Abfiltrieren oder Zentrifugieren sofort eine klare Lösung erhal- 30 besitzt. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind darüber ten wird. Wenn die vorhandene Antikörpermenge nicht aus- hinaus keine teuren und speziellen Ausrüstungen erforderlich reicht, um das gesamte VLDL und LDL in der Probe zu entfer- und auch keine besondere Erfahrung. Im Gegenteil kann der nen, ist das Filtrat trübe oder opak. In diesem Falle wird eine Test von verhältnismässig ungeübten Personen mit üblichen weitere Menge Antikörper zu dem serum zugegeben und Laborvorrichtungen durchgeführt werden.
anschliessend die Probe erneut filtriert oder zentrifugiert. In 35 Das erfindungsgemässe Verfahren kann besonders leicht allen Fällen bleibt das LP-X in dem restlichen Serum in Lösung durchgeführt werden mit Hilfe einer Analyseneinheit, enthal-zusammen mit dem HDL, sofern dieses aus Teilchen mit den tend:
Apo-Lipoproteinen A und C besteht. a) ein Antiserum oder einen Antikörper gegen Apolipopro-
Nach Abtrennung der störenden Lipoproteine, gegebenen- ein B;
falls als Immunkomplex, werden die Substanzen zur Verringe- 40 b) einen LP-X-Standard und/oder einen Trübungsstandard, rung der Löslichkeit von LP-X zu dem restlichen Serum zuge- der gegen LP-X geeicht ist;
geben. Das kann erreicht werden durch Zugabe von Substan- c) ein wässriges Reagens, das die Löslichkeit von LP-X her zen mit anionischem oder polyanionischen Charakter, zum Bei- absetzt.
spiel Salzen von Wolframsäure, Phosphowolframsäure, Molyb- Die unter a) angegebene immunologische Komponente dänsäure, Salzen von höheren aliphatischen Sulfaten und Car- 45 kann gegebenenfalls in einen unlöslichen Träger gekoppelt bonsäuren, wie Natriumdodecylsulfat, Natriumlaurat und sein, so dass die bei der Bestimmung störenden Lipoproteine
Natriumoleat, Salzen von Gallensäure, wie Natriumcholat oder noch leichter von dem Serum entfernt werden können. Kaliumdesoxycholat, Polykationen, sulfatisierten Polysacchari- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher denwieDextransulfatundHeparinoiden. erläutert.
Die angegebenen anionischen Reagentien werden Vorzugs- 50 weise in Kombination mit Metallverbindungen, besonders Beispiel 1
zweiwertigen Metallverbindungen, wie Salzen von Magnesium, Es wurde eine Analyseneinheit hergestellt, enthaltend die Calcium oder Mangan, angewandt. Es kann zum Beispiel auch folgenden Komponenten:
Polyvinylpyrrolidon angewandt werden. 10 Reagensgläser Ai, die mit Stopfen verschlossen waren
Durch Zugabe der oben erwähnten Reagentien wird das 55 und jeweils 5 mg lyophilisiertes Antiapolipoprotein B enthiel-LP-X unlöslich oder wenig löslich. Im allgemeinen werden ten, das erhalten worden war nach Biochem. Biophys. Acta, 188 diese Substanzen in einer solchen Konzentration zugegeben, (1969), 157, aus dem Serum von Pferden, die mit reinem dass ein System von feinen Teilchen, so homogen wie möglich Human-LDL immunisiert worden waren;
dispergiert, entsteht, so dass das unlösliche System sich nur 10 identische Reagensgläser A2, enthaltend 0,1 mg Prot-
sehr langsam absetzt. Die Gegenwart bzw. die Menge an LP-X 60 aminsulfat in lyphilisierter Form;
wird anschliessend mit Hilfe photooptischer Verfahren, zum 2x10 identische Reagensgläser A3a bzw. A3b, sauber, ohne
Beispiel durch Trübungsmessung (Turbidometrie oder Nephe- Stopfen;
lometrie), bestimmt. Das wird erreicht zum Beispiel durch Mes- 1 Fläschchen, enthaltend stabilisiertes LP-X-positives sung in einem Turbidometer oder Nephilometer nach dem fol- Serum mit einem bekannten Gehalt an LP-X (103,3 mg/100 ml); genden Prinzip. Wenn Licht auf ein System von suspendierten 65 1 Fläschchen, enthaltend 1 ml einer wässrigen Lösung (Fäl-feinen Teilchen auffällt, geht ein Teil des Lichtes hindurch, ein lungsreagens P), bestehend aus weiterer Teil wird gestreut und ein Teil wird möglicherweise Dextransulfat 500, Natriumsalz 0,65 mg auch absorbiert. Bei der Trübungsmessung wird das Verhältnis Magnesiumchloridhexahydrat 12,7 mg
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Nipagin 1 mg
Nipasol 1 mg
1 Fläschchen, enthaltend 10 ml einer wässrigen Lösung (Verdünnungsmittel D), bestehend aus Natriumchlorid 90 mg
Magnesiumchlorid-hexahydrat 100 mg
Beispiel 2
Die folgenden Bestandteile der Analyseneinheit, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden in ein Gestell gegeben:
2 Reagensgläser Ai
1 Reagensglas A2
2 Reagensgläser A3a
2 Reagensgläser A3b
Die Stopfen wurden von den Reagensgläsern entfernt und anschliessend 150 jj.1 chylomikronfreies Patientenserum, in eines der Reagensgläser Ai gegeben, und 150 jxl des LP-X-posi-tiven Vergleichsserums in das andere Reagensglas Ai, und es wurde heftig geschüttelt. Diese Reagensgläser wurden anschliessend mit 3000 g zentrifugiert und danach 50 p.1 der klaren überstehenden Flüssigkeit in jedes der Reagensgläser A3a und A3b pipettiert. Dann wurden 50 jxl physiologische Salzlösung in eines der Gläser A2 pipettiert.
10 jxl Dextransulfatlösung wurden in die Gläser A2 und A3b pipettiert und schliesslich wurden 500 p.1 des Verdünnungsmittels (D) in die Gläser A2, A3a und A3b gegeben.
Nach kräftigem Schütteln wurden die Reagensgläser in einem Zeiss-PMQ-II-Spektrophotometer bei 400 nm untersucht. Die physiologische Salzlösung diente zur Festlegung des 0-Punktes für die Probe A2 und der Inhalt der Gläser A3a diente zur Festsetzung des 0-Punktes für die Probe in den Gläsern.
A3b (für jede Probe einzeln).
Die gemessenen Absorptionen waren:
A2:0,140,
A3b (Patientenserum): 0,620,
A3b (LP-X-Standardserum): 0,450.
Aus diesen Absorptionen kann berechnet werden, dass der LP-X-Gehalt des Patientenserums 142,3 ± 5,7 mg/100 ml beträgt. Eine Absorption von 0,100 für den Trübungsstandard Protaminsulfat entspricht 22,95 mg LP-X/100 ml.
Beispiel 3
Es wurde eine Analyseneinheit wie in Beispiel 1 zusammengestellt, wobei das Fläschchen mit dem LP-X-Standard weggelassen wurde und das lyophilisierte Antiapolipoprotein B in den Reagensgläsern Ai ersetzt wurde durch 50 jxl einer Lösung aus 3 mg Antiapolipoprotein B von Kaninchen.
Die Bestimmung wurde mit einem anderen Patientenserum, wie in Beispiel 2 durchgeführt (unter Weglassung des LP-X-Vergleichs). Die Trübungsmessungen des Glases A3b ergaben einen Wert von 0,285, der LP-X-Gehalt dieses Serums berechnet sich damit zu 87,2 ± 3,5 mg pro 100 ml.
Beispiel 4
Es wurde eine Analyseneinheit entsprechend Beispiel 1 zusammengestellt mit den folgenden Modifikationen:
a) das Fläschchen mit dem LP-X-Vergleich (Standard) wurde ersetzt durch ein Fläschchen, enthaltend lyophilisiertes Pferdeserum. Dieses muss vor der Anwendung durch Zugabe von 1 ml Salzlösung gelöst (solubilisiert) werden.
b) Das Anionenreagens bestand aus 1 ml wässriger Lösung von:
Heparin ( 150 USP/mg 6 mg
Mn-II-chloridtetrahydrat 60 mg
Nipagin 1 mg
Nipasol 1 mg
Das Verdünnungsmittel bestand aus 10 ml einer wässrigen Lösung aus:
Natriumchlorid 90 mg
Mn-II-chloridtetrahydrat 100 mg
Die Sera von drei Patienten wurden entsprechend Beispiel 2 untersucht Es wurden die folgenden Absorptionen gemessen:
Probe 1
Probe 2
Probe 3
A2:0,425
A2:0,434
A2:0,418
A3b: (LP-X-Standard) 0,652
A3b: 0,825
A3b: 0,072
A3b: 0,008
Aus diesen Messungen kann geschlossen bzw. berechnet werden, dass Probe 1 140,2 ± 4,9 mg/100 ml LP-X, Probe 212,0 ± 0,4 mg LP-X/100 ml und Probe 3 keine messbare Menge LP-X enthielt. Die Gesamtdauer der Bestimmung dieser drei Proben betrug 21 Minuten.
Beispiel 5
Eine Analyseneinheit wurde wie in Bespiel 1 zusammengestellt, wobei die folgenden Komponenten geändert wurden:
a) Das Fläschchen mit dem «LP-X-Standard» enthielt eine stabilisierte Lösung, enthaltend 100 mg/100 ml Human LDL.
b) Das Reagens für die Trübung bestand aus: Natriumphosphowolframat 10 mg Magnesiumchlorid-hexahydrat 50 mg Wasser auf 1 ml c) Das Fläschchen mit dem Verdünnungsmittel enthielt: Natriumchlorid 90 mg MgCh-6 H2O 160 mg Wasser auf 10 ml
Die Trübung der Proben in diesem Falle wurde mit einem Laser-Nephelometer (Behring Werke AG, He-Ne-Laser) gemessen.
Aufgrund der höheren Empfindlichkeit wurden alle Proben in diesem Falle durch Zugabe von 1 ml Lösung D anstelle von 0,5 ml verdünnt. Es wurden die folgenden Werte gemessen:
Probe 1 Probe 2
A2:6,29 V A2:6,33 V
A3b: (Standard-LDL) 9,61 V
A3b: 11,62 V A3b: 1,45 V
Aus diesen Werten wurde berechnet, dass die Probe 1103,2 ± 3,1 mg LP-X/100 ml und die Probe 212,8 ± 0,35 mg/100 ml enthielt. Der angesetzte LP-X-Gehalt des Protaminsulfatstan-dards betrug 55,8 mg/100 ml und des LDL-Standards 85,3 mg/100 ml.
Beispiel 6
Es wurden Analyseneinheiten entsprechend Beispiel 1 zusammengestellt, wobei das Trübungsreagens aus: Natriumdecylsulfat 14 mg
Wasser auf 1 ml bestand. Das Verdünnungsmittel bestand aus:
Natriumchlorid 90 mg
MgCl2*6 H2O 124 mg
Wasser auf 10 ml
Beispiel 7
Es wurde eine Analyseneinheit zusammengestellt, umfassend 30 Reagensgläser Ai, die mit Gummistopfen verschlossen waren, und 2 mg lyophilisiertes Antiapolipoprotein B enthielten, das hergestellt worden war entsprechend Biochem. Bio-phys. Acta 188 (1969) 157 aus dem Serum von Schafen, die mit
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reinem Human-LP-B immunisiert worden waren. Die Analyseneinheit enthielt ausserdem eine schwarze Bodenplatte aus Kunststoff oder Glas mit Vertiefungen.
Ein Fläschchen, enthaltend 1 ml einer wässrigen Lösung aus:
Natriumphosphorwolframat 10 mg
MgCh • 6 H2O 50 mg
Nipagin 1 mg
Nipasol 1 mg
1 Pasteurpipette
1 Fläschchen, enthaltend stabilisiertes LP-X-positives Serum. 1 Fläschchen, enthaltend stabilisiertes LP-X negatives Serum.
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Verfahren
Die Stopfen wurden von den Reagensgläsern entfernt und 50 (il unterschiedlicher Proben sowie von dem positiven und negativen Standard in die einzelnen Gläschen Ai pipettiert. Die 5 Reagensgläser wurden kräftig geschüttelt und 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden sie 5 Minuten mit 3000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit der Reagensgläser wurde direkt in einzelne Vertiefungen der Kunst-stoffplatte gegeben und anschliessend ein Tropfen des Fällmit-10 tels zugegeben.
Das sofortige Auftreten eines Niederschlags oder einer Trübung ist ein Zeichen für LP-X.
Claims (9)
1. Verfahren zur qualitativen und quantitativen Bestimmung des Lipoproteins LP-X im Serum, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die störenden Apo-B-enthaltenden Lipoproteine entfernt, anschliessend Substanzen zugibt, die die Löslichkeit von Lipoproteinen herabsetzen und mit Hilfe visueller oder photooptischer Verfahren das Vorhandensein von LP-X prüft bzw. in der entstehenden LP-X-Suspension die LP-X-Menge bestimmt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Entfernung der störenden Lipoproteine Antikörper oder ein Antiserum gegen Lipoprotein LDL oder gegen das Apolipo-Protein Ç davon zusetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Antikörper oder Antiserum in gefriergetrocknetem Zustand zusetzt.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Verringerung der Löslichkeit ein anionisches oder polyanionisches Reagens zusetzt.
5. Analyseneinheit zur Durchführung des Verfahrens nach Patentanspruch 1, enthaltend:
a) ein Antiserum oder Antikörper gegen Apolipoprotein B;
b) einen LP-X-Standard und/oder einen Trübungsstandard, der gegen LP-X geeicht ist;
c) ein Reagens, das die Löslichkeit von LP-X verringert.
6. Analyseneinheit nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Antikörper oder Antiserum an einen festen Träger gekuppelt sind.
7. Analyseneinheit nach Patentanspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das LP-X tierischen Ursprungs ist.
8. Analyseneinheit nach einem der Patentansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Trübungsstandard Protamin-sulfat enthält.
9. Analyseneinheit nach einem der Patentansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Fällungsreagens eine mehrwertige Metallverbindung enthält.
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