DE2725594C2 - Verfahren zur Bestimmung der Konzentration freier Schilddrüsenhormone in Flüssigkeiten, insbesondere Blutseren - Google Patents
Verfahren zur Bestimmung der Konzentration freier Schilddrüsenhormone in Flüssigkeiten, insbesondere BlutserenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Analyse bzw. Konzentrationsbestimmung freier Schilddrüsenhormone
in Flüssigkeiten, Blutseren und dergleichen, im Wege der immunanalytischen Konzentrationsbestimrnung
von Thyroxin, T4, Trijodthyronin, T3, oder Thyroxin-bindendem
Globulin, TBG.
Die Konzentration von freiem Thyroxin, FT4, in Blutseren gilt als klinisch bedeutsamer als die Konzentration
des gesamten T4, das sich aus freiem, ungebundenem T4
und an Serumproteine, besonders TBG gebundenem T4, zusammensetzt. Auch die Konzentration von freiem
Trijodthyronin. FT3, kann klinisch relevant sein. Da etwa 99,97% des T4 und 99,7% des T3 in normalen Humanseren
aus an Serumproteine gebundenem T4 bzw. T3 besteht, können nach einem bisher üblichen Verfahren
(z. B. nach den US-PS 39 28 553 oder 39 11 096) die freien
Sshilddrüsenhormone in der Weise bestimmt werden, daß zunächst der gesamte Schilddrüsenhormongehalt,
beispielsweise durch Immunanalyse, bestimmt und dann durch Einsetzen bekannter Bindungskonstanten
die Menge des freien T4 oder T3 berechnet wird. Diese
indirekte Analyse unter Anwendung als bekannt vorausgesetzter Bindungskonstanten ist jedoch nicht immer
zuverlässig durchführbar, z, B. nicht im Falle anormaler Humanseren. In diesen Fällen muß die Bestimmung
mit Hilfe der umständlichen und äußerst zeitraubenden Gleichgewichtsdialyse vorgenommen werden.
Die Erfindung hat ein vereinfachtes, zuverlässig durchführbares, immunanalytisches Verfahren zur Bestimmung
von freien Schilddrüsenhormonen zur Aufgabe.
Die Aufgabe wird durch das Verfahren der Erfindung in der Weise gelöst, daß jeweils ein getrennter Immunoassay
auf das zu bestimmende Schilddrüsenhormon in einer ersten Teilprobe in Gegenwart eines Blockierungsmittels
für die Bindung des Schilddrüsenhormons an in der Probe enthaltene Serumproteine und in einer
zweiten Teilprobe in Abwesenheit eines solchei Blokkierungsmittels
durchgeführt wird, und daß zur Auswertung der erhaltenen Meßwerte ein Vergleich mit in derselben
Weise behandelten Standardproben vorgenommen wird.
Überraschenderweise werden damit zuverlässige Ergsbnisse des freien T3- oder T4-Gehaltes, auch in anormalen Seren, erhalten. Weitere günstige Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Überraschenderweise werden damit zuverlässige Ergsbnisse des freien T3- oder T4-Gehaltes, auch in anormalen Seren, erhalten. Weitere günstige Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
In den Zeichnungen zeigen die F i g. 1 und 2 Standard- oder Vergleichskurven des Bindungsdifferentials und
der freien T^-Konzentration als Beispiele, wobei die Bindungsdifferentiale der F i g. 1 durch Gleichgewichtsdialyse und die der F i g. 2 nach dem Verfahren der Erfindung
bestimmt wurden.
Das Verfahren ist außer zur besonders wichtigen Bestimmung von freiem Thyroxin, FT4, auch zur Bestimmung
von freiem Tri«-)dthyronin, FT3, anwendbar, weil
der grundlegende Ablauf ähnlich ist. Blockierungsmittel für die Immunanalyse der Schilddrüsenhormone sind
beispielsweise der US-PS 39 11 096 zu entnehmen, z. B.
8-Anilin-l-Naphthaiin-Sulfonsäure (ANS), Merthiolat
(Thimerosal), Dilantin und viele andere.
Das Verfahren ist grundsätzlich für alle Immunanalysemethoden verwendbar, beispielsweise die Immunanalysen
mit Fluoreszenz- oder Enzymmarkierung; besonders günstig ist aber die Anwendung auf die Radioimmunanalyse
(Immunanalyse mit Hilfe radioaktiver Kennzeichnung), besonders die festphasige Radioimmunanalyse
(vgl. DE-OS 25 05 267 v-\d 26 31 610), mit
welcher der Gesamtgehalt an T4 oder T3 gem.ssen werden
kann.
Bei Untersuchungen zur Kinetik der konkurrierenden Bindungsumsetzungen von T3 und T4 mit ihren jeweiligen,
spezifischen Antikörpern wurde gefunden, daß das
kinetische Verhalten von T3 und T4 starke Ähnlichkeiten
aufweist.
Hierbei wurde die weitere Beobachtung gemacht, daß die üblichen Blockierungsmittel (z. B. ANS, Merthiolat)
hauptsächlich auf die Bindungsumsetzungsraten mit den Antikörpern einwirken. Die Blockierungsmittel
sollen T3 oder T4 aus den Serumproteinen verdrängen.
Als Hauptwirkung ergab sich überraschenderweise eine Einwirkung auf die «-Globulinfraktion (TBG) im Blutserum.
Ferner konnte die folgende Gleichung zur Bestimmung der Umsetzungsrate aufgestellt werden:
Umsetzungsrate = k [FT] [IMA],
worin k eine Konstante, FT freies T3 oder T4 und IMA
den verwendeten immobilisierten Antikörper (z. B. Anti-Tj
oder Anti-T4, gebunden an einen unlöslichen Träger, wie silanisierte Glaspartikel) bezeichnet.
Die Umsetzungsrate ist somit der jeweiligen FT-Konzentration proportional. Da die Gesamtanteile von T3
oder T4 in weiten Grenzen schwanken, wird zur Ermittlung
eines Bezugswertes für die gesamte Bindungsmenge diese unter Verwendung eines Blockierungsmittels,
ζ. B. nach der US-PS 39 11 096, gemessen.
Mit einer Reihe von Versuchen wurde der Frage nachgegangen, ob das Bindungsdifferential mit den
Mengen an freien Schilddrüsenhormonen (FT), von kleinen bis zu klinisch relevanten Mengen, in Beziehung
gesetzt werden kann. Die folgenden Versuchsergebnisse wurden mit einem festphasigen Radioimmunanalysensystem
mit T4 an Hand von klinischen Serumproben erarbeitet, die zuvor mit dem zeitraubenden Gleichgewichtsdialyst
verfahren auf freies T4 untersucht worden waren. Es wurden Anti-T4-Antikörper verwendet, die in
bekannter Weise über ein Silankopplungsmitte! an suspendierbare
Glaspartikel gebunden waren. Als Blockierungsmittel wurde in der einen Versuchsreihe Merthiolat
(Thimerosal, C9H9HgNaO2S), 2,5 mg/ml, mit einem
im Handel erhältlichen T4-Radioimmunp.nalysesystem (Immophase® — T4, mit 125i) verwendet In einer Parallelversuchsreihe
wurde das Blockierungsmittel weggelassen. Aus den in beiden Versuchsreihen prozentualen
Meßwerten des gebundenen T4 wurde die Differenz,
AB, errechnet, durch die prozentuale Bindung bei anwesendem Merthioiat geteilt und mit der freien T4-KOnzentration
in Beziehung gesetzt. Die Tabene I enthält die Ergebnisse.
Humanseren ermittelten Differentialwerte mit erfahrungsgemäß normalen T4-Werten tatsächlich in den
Normalbereich der Kennlinie fallen. Die Neigung der Kennlinie beträgt -22.2.
Das Beispiel der F i g. 2 belegt ebenfalls den generell linearen Verlauf der Kennlinie des Verhältnisses gegebener
Differentialwerte zu bekannten T4-Konzentratio
nen. Die Neigung der Kennlinie beträgt —6.64. der
Schnittpunkt liegt bei 76,1, Korrelation = 0,9.
Werden die beiden, mit Kreisen gekennzeichneten Extremwerte vernachlässigt, so beträgt die Korrelation
sogar 0,94. Es wurde die doppelte Menge Antikörper verwendet, wie im Falle der Fig. 1, wodurch der meßbare
Bereich des freien T4 größer wird, aber die Empfindlichkeit entsprechend schwächer wird.
Bindungsdifferential und freie T4-Konzentrationen
25
ΔΒ/ΒBlock χ KO
FreiesTt(ng'l00 rnl)
6,2 1,7 0,3
35
Die drei Werte der rechten Spalte sind typisch für niedrige, mittlere und hohe Meßwerte von freiem T, in
Humanseren. Günstigerweise ergibt sich bei funktionaler Inbeziehungsetzung der Werte der linken und rechten
Spalte eine gerade Kennlinie als Vergleichskennlinie, auf der die entsprechenden Bindungsdifferentialwerte weitererT4-Bindungsproben (mit und ohne Merthioiat)
als ΔΒ/Beiock-Werte eingetragen wurden, um die
freien T4-Werte zu bekommen. Diese Ergebnisse wurden dann mit den Ergebnissen der Gleichgewichtsdialysemeßmethode
verglichen.
Differentialweine
freies T4 (ng/1 OO ml)
freies T4 (ng/1 OO ml)
Meßwerte der
Gleichgewichtsdialyse
freiesT4(ng/100ml)
4,4 0,3 1,6 6,2 1,2
50
55
Die erzielte Übereinstimmung der Werte ist zufriedenstellend und beweist, daß die Konzentrationsbestimmung
freier Schilddrüsenhormone mit Hilfe von Differentialwerten möglich ist.
Die F i g. 1 zeigt eine Vergleichs- oder Eichkurve für beide Seiten des Normalbereichs freier T4-Konzentrationen
mit Differenfialwerten {AB/Buiock* 100) für verschiedene
bekannte Konzentrationswerte von freiem T4. Die Pfeile weisen darauf hin, daß diese, für männliche
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (6)
1. Verfahren zur Bestimmung der Konzentration
eines freien Schilddrüsenhormons in einer Flüssigkeitsprobe, insbesondere einer Blutserumprobe,
dadurch gekennzeichnet, daß jeweils ein getrennter Immunoassay auf das zu bestimmende
Schilddrüsenhormon in einer ersten Teilprobe in Gegenwart eines Blockierungsmittels für die Bindung
des Schilddrüsenhormons an in der Probe enthaltende Serumproteine und in einer zweiten Teilprobe
in Abwesenheit eines solchen Blockierungsmittels durchgeführt wird, und daß zur Auswertung
der erhaltenen Meßwerte ein Vergleich mit in derselben Weise behandelten Standardproben vorgenommen
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Immunoassays durchgeführt werden.
3. Verfahtcm nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet,
daß die Radioimmunoassays als festphasige Immunoassays mit an einen wasserunlöslichen
Träger gebundenen Anti-Thyroxin oder Anti-Trijodthyronin Antikörpern durchgeführt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus sftanisierten Glaspartikeln
besteht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —4, dadurch gekennzeichnet, daß das Blockierungsmittel
Thimerosal oder 8-Ani!in-l-Naphthalinsulfonsäure oder deren Salz ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —5, gekennzeichnet
durch die Anwendung als Assay für Humanseren.
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