CH634833A5 - Process for the preparation of 2-(N-R'-pyrryl)-alpha-alkanoic acid lower alkyl esters. - Google Patents

Process for the preparation of 2-(N-R'-pyrryl)-alpha-alkanoic acid lower alkyl esters. Download PDF

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CH634833A5
CH634833A5 CH1031777A CH1031777A CH634833A5 CH 634833 A5 CH634833 A5 CH 634833A5 CH 1031777 A CH1031777 A CH 1031777A CH 1031777 A CH1031777 A CH 1031777A CH 634833 A5 CH634833 A5 CH 634833A5
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lower alkyl
copper
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radicals
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CH1031777A
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Bruce Maryanoff
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Mcneilab Inc
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Description

Die Erfindung betrifft somit die in den unabhängigen Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
15 A. Komplexe mit Dioxoliganden
Die Dioxo-Kupfer(II)-salicylaldehyd- und -1,3-diketonat-komplexe haben die allgemeine Formel
20
25
—o
Cu X (2-n)
(V)
n in der n den Wert 1 oder 2 hat, X ein Anion einer mono-protischen starken Säure, z.B. das -0S02CF3, Pikrat-, Hexa-30 fluorphosphat-, Nitrat-, Perchlorat, ein Halogenid-, Nie-deralkylsulfonat-, Arensulfonat-, etwa das Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat- oder Naphthalinsulfonat-, das Fluoborat-, Trifluoracetat- oder Fluorosulfatanion, oder einen Oxyrest, z.B. einen Phenoxy- oder niederen Alkoxyrest, bedeutet und
35
40
alle Salicylaldehyd- und 1,3-Diketonat-Liganden umfasst, die unabhängig von ihrer Substitution zur Bildung zweizähniger Komplexe mit Kupfer(II) befähigt sind. Falls n den Wert 2 hat, können die beiden Liganden gleich oder 45 verschieden sein.
Bestimmte 1,3-Diketonat-Liganden sind aufgrund ihrer Molekülgeometrie nicht zur Bildung zweizähniger Komplexe mit Kupfer(II) befähigt. Beispiele für derartige 1,3-Di-ketone, die sich nicht zur Herstellung der erfindungsgemäss so verwendeten Kupferkomplexe eignen, sind
55
60
TT ;
H3C/XCH3
0 CKc % S^-CHc und
65 Da die Ketogruppen dieser Verbindungen aufgrund der Molekülgeometrie voneinander abgekehrt sind, können diese Verbindungen nicht als zweizähnige Liganden fungieren.
7
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mei
Zu 1,3-Diketonaten zählen z.B. Verbindungen der For-
©
(VI)
und Rs ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Per-fluor-niederalkylrest darstellt.
Ferner soll der Ausdruck «Salicylaldehyd» z.B. bicycli-sche Verbindungen der Formel
0
in der Rx und R3 z.B. Phenyl-, 2-ThienyI- oder ß-Naphthyl-gruppen oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Perfluor-niederalkylreste bedeuten und Rz ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist. 1,3-Diketonate sind ferner z.B. semicyclische 1,3-Diketonate der Formeln:
10
15
(Xa)
R
8
(CH2)m
©
- 0
umfassen, in der Rs die vorstehende Bedeutung hat.
Unter «niederen Alkylresten» und «niederen Alkoxyresten» werden geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff -20 atomen verstanden, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und Pentylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- und Pentoxygruppe. Unter «primären niederen Alkylresten» werden niedere Alkylreste verstanden, bei denen das bindende Kohlenstoffatom unverzweigt ist, wie die Methyl-, 25 Äthyl-, Isobutyl- und Pentylgruppe, jedoch nicht z.B. die Isopropyl- und sek.-Butylgruppe. Unter «Perfluor-nieder--alkylresten» werden niedere Alkylreste verstanden, bei denen alle Wasserstoff atome durch Fluoratome ersetzt sind, wie bei der Trifluormethyl- und Pentafluoräthylgruppe. Der 30 Ausdruck «Halogen» umfasst das Fluor-, Chlor-, Brom-und Jodatom und Halogenide sind z.B. Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide.
Die zur Herstellung der Kupfer(II)-l,3-diketonatkom-plexe geeigneten 1,3-Diketone sind bekannt und können 35 nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. Org. Syn., Coli. Vol. 3, S. 16, 17, 251 (1951) und C. R. Hauser, Org. Reactions, Bd. 8, S. 59 (1954). Die zur Herstellung der Komplexe verwendeten Salicylaldehyde sind ebenfalls bekannt.
40 Bevorzugte Kupfer(II)-l,3-diketonat- und Kupfer(II)--salicylaldehydkomplexe haben die folgende Formel
(IX)
in denen R4 eine Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Perfluor-nieder-alkylrest bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat und R5 einen niederen Alkyl -oder Perfluorniederalkylrest darstellt.
Der Ausdruck «Salicylaldehyd» soll allgemein verstanden, werden, d.h. als Abkürzung, und umfasst Verbindungen der Formel
45
50
Cu
(XI)
in der R9 und RI0 Trifluormethyl-, Phenyl- oder 2-Thienyl-gruppen oder niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste sind,
55
(X)
in der R6 und R7 Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-gruppen oder niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste bedeuten, mit der Massgabe, dass R6 und R, in m-Stellung zueinander stehen, falls beide keine Wasserstoffatome sind,
€0
65
(XII)
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8
Cu (II)
Cu
(XIII)
Cu X«
(XIV)
in denen X' die Gruppe -0S02CF3 oder -OCH3 ist, und io
15
20
25
Cu (II)
CHO
Cu (II)
und CU (II)
o
CHO
Cu (xv)
30
35 wobei A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitro-gruppe bedeutet und B ein Chloratom oder eine Methoxy-oder Nitrogruppe darstellt.
B. Komplexe mit Oxoaminoliganden 40 Die Oxoamino-Kupfer(II)-komplexe der Erfindung haben die allgemeine Formel in der Rn ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder ein niederer Alkoxyrest ist.
Einige Komplexe der Formel (XIV) sind neu, z.B. jene, bei denen X' die Gruppe: -0S02CF3 ist. Sie können durch Umsetzen von Kupferacetylacetonat mit einem Äquivalent einer geeigneten starken Säure, z.B. HOSOzCF3, hergestellt werden.
Die übrigen Dioxokomplexe sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. z.B. E. W. Berg und J. T. Truemper, J. Phys. Chem. Bd. 64 (1960), S. 487; J. H. Bertrand und R. L. Kaplan, Inorg. Chem., Bd. 4 (1965), S. 1657 und K. Clarke, J. Chem. Soc., 1963, S. 245. In der letztgenannten Literaturstelle ist die Herstellung der folgenden Komplexe beschrieben:
(XVI)
50
in der
55
12-
0 "
Cu (II)
CHO
R12
sämtliche Salicylaldimin- und Monoamino-l,3-diketonat-liganden umfasst, die unabhängig von ihrer Substitution zur Bildung zweizähniger Komplexe mit Kupfer(II) befähigt sind. Die beiden Liganden können gleich oder verschieden 65 sein.
Diese Oxoamino-Kupfer(II)-salicylaldimin- und Kupfer-(II)-monoamino-l,3-diketonatkomplexe sowie die Liganden zu ihrer Herstellung sind bekannt und können nach be-
9
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kannten Verfahren hergestellt werden; vgl. R. H. Holm, et al; Prog. in Inorg. Chem., Bd 7 (1966), S. 83 und die dort genannte Literatur. Die Liganden werden im allgemeinen durch Umsetzen des entsprechenden Dioxoliganden mit einer äquivalenten Menge eines geeigneten Amins hergestellt.
Bevorzugte Oxoamino-Kupfer(II)-komplexe haben die Formel wobei a und b die vorstehende Bedeutung haben.
Besonders bevorzugte Oxoamino-Kupfer(II)-komplexe haben die folgenden Formeln:
10
Cu
(XVII)
-F
R12—
in der R12 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, Hydroxylrest, niederer Alkylaminorest, Di-nieder-alkylaminorest, Phenylrest, mit 1 bis 3 Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituierter Phenylrest, Phenyl-nieder-alkylrest, Phenyl-nieder-alkylrest, bei dem die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, Phenylaminorest oder Phenylami-norest ist, bei dem die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass die Reste Rt2 an beiden Oxoaminoliganden zusammen eine der folgenden Gruppen bilden können:
a)
-(CH2)a-CH-(CH2)b-
Rv wobei a und b ganze Zahlen sind und die Summe (a+b) den Wert 1 bis 6 hat und Rls ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine mit 1 bis Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
im - CH^ '
b)
wobei c eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist,
-) eine o-Phenylengruppe oder durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste sub stituierte o-Phenylengruppe oder d) -(CH2)d- [NR14-(CH2)e] f-NRjg-tCH^s;-wobei d, e und g den Wert 2 oder 3 haben, f den Wert 0 oder 1 hat und R14 und R15 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind.
Komplexe, bei denen beide Reste R12 zusammengenommen sind, sind z.B. folgende Verbindungen der vorstehenden Gruppe a):
Cu
('CH2>a " <fH " (CH2)b-
15
20
Cu
25
und
30
(XVIII)
(XIX)
35 wobei R6, R„ R
und R12 die vorstehende Bedeutung haben. Besonders bevorzugte Kupfer(II)-salicylaldiminkomplexe haben die Formel
40
45
Cu
(XX)
2
50
in der RJ2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine
13
durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe oder ein niederer Alkylrest oder Phenyl-niederalkylrest ist.
Die Kupfer(II)-komplexe können anstelle der bekannten Kupferbronze als Promotoren bei der Herstellung von 2-(N--R'-Pyrryl)-a-alkansäure-nieder-alkylestern durch Umsetzen von N-R'-Pyrrol mit einem a-Diazo-alkansäure-nieder-alkyl-ester eingesetzt werden.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das N-R'-Pyrrol im Überschuss angewandt, vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 Äquivalenten pro (XVIIa) Äquivalent des a-Diazo-alkansäure-nieder-alkylesters. Als Promotor wird eine Verbindung der Formel (V) und/oder 65 (XVI) in einer Menge von 0,1 bis 2 Molprozent, vorzugsweise etwa 1 Molprozent, bezogen auf den a-Diazo-alkan-säure-nieder-alkylester, verwendet. Die Reaktion kann in dem N-R'-Pyrrol als Lösungsmittel oder z.B. in einem ha-
55
60
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10
logenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Bromoform, Kohlenstofftetrachlorid oder 1,2-Di-chloräthan, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Heptan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind das N-R'-Pyrrol und halogenierte Kohlenwasserstoffe, mit deren Hilfe die erforderliche Reaktionstemperatur leicht eingestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch kann auf bis zu 110°C erhitzt werden, die übliche Reaktionstemperatur beträgt jedoch etwa 30 bis 80°C. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Promotors ab.
Aus Sicherheitsgründen wird zu Beginn nur eine geringe Menge des a-Diazo-alkansäure-nieder-alkylesters zugesetzt, um eine Reagensansammlung zu vermeiden, die eine plötzliche und heftige Wärme- und Stickstoffgasentwicklung verursachen könnte. Sobald die Stickstoffentwicklung einsetzt, tropft man den restlichen a-Diazo-alkansäure-nieder--alkylester zu, wobei durch Erwärmen oder Kühlen eine Temperatur aufrechterhalten wird, bei der eine glatte und stetige Stickstoffentwicklung erfolgt. Nach beendeter Zugabe des a-Diazo-alkansäure-nieder-alkylesters wird das Gemisch gegebenenfalls erwärmt, um eine vollständige Reaktion zu gewährleisten.
Das Gemisch aus dem gewünschten 2-Isomer und dem unerwünschten 3-Isomer kann auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Destillation.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens wird als N-R'-Pyrrol N-Methylpyr-rol verwendet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Promotoren Verbindungen der Formel (XI), bei denen Rg eine Methylgruppe und R10 eine Phenylgruppe oder sowohl Ra als auch R10 niedere Alkylreste sind, Verbindungen der Formel (XII), Verbindungen der Formel (XIV), bei denen X' eine Methoxygruppe ist, oder Verbindungen der Formel (XX), bei denen R12 ein Wasserstoffatom oder eine Isopropyl-, p-Chlorphenyl- oder Benzyl-gruppe ist. Bei diesen besonders bevorzugten Verfahren entsteht das gewünschte 2-Isomer in besonders hoher Reinheit.
In einer zweiten, besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Promotoren Verbindungen der Formel (XI), bei denen R9 eine Methylgruppe und R10 ein Per-fluor-niederalkylrest oder sowohl R9 als auch R10 Perfluor--niederalkylreste sind, Verbindungen der Formel XIV, bei denen X' die Gruppe: -0S02CF3 ist, oder Verbindungen der Formel (XV), bei denen Ru ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist. Bei diesen besonders bevorzugten Verfahren entsteht das gewünschte 2-Isomer in besonders hoher Ausbeute.
Das Verfahren der Erfindung ermöglicht aufgrund der Verwendung der erfindungsgemässen Promotoren erhöhte Ausbeuten und im allgemeinen eine verbesserte Reinheit. Die Reinheit des Reaktionsgemischs kann in manchen Fällen 93 bis 94% betragen und ist im allgemeinen gleich oder besser als in bekannten Verfahren, während die Ausbeute des gewünschten 2-Isomers um mindestens 10% und bis zu 50% über der in bekannten Verfahren liegt.
Neben den vorstehend geschilderten, bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Erfindung sämtliche Verfahren zur Herstellung von 2-(N-R'-Pyrryl)-a-alkansäure-nieder--alkylestern, bei denen ein N-R'-Pyrrol und ein a-Diazo--alkansäure-nieder-alkylester in Gegenwart eines Kupfer(II)--1,3-diketonat-, Kupfer(II)-salicylaldehyd-, Kupfer(II)-mo-noamino-l,3-diketonat- oder Kupfer(II)-salicylaIdimin-kom-plexes umgesetzt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-(N-Methylpyrryl)-essigsäureäthylester
In einen Kolben werden 9,72 g (120 mMol) N-Methyl-pyrrol und 158 mg (0,016 mMol; 1,5 Molprozent) Cu(ace-tylacetonat)2, (im folgenden: «Cu(acac)2») eingebracht, worauf man das Gemisch auf 50°C erwärmt und einige Tropfen der insgesamt 4,56 g (40 mMol) Diazoessigsäureäthylester unter Rühren zugibt. Nach etwa 1 Minute entwickelt sich Stickstoff und das Gemisch wird dunkel, worauf man den Rest des Diazoessigsäureäthylesters innerhalb 15 Minuten zutropft. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 45 Minuten unter Rühren erwärmt, um die Reaktion zu verwoll-ständigen. Das überschüssige und nicht umgesetzte N-Me-thylpyrrol wird durch Destillation des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf man den Rückstand in einem Schnellverdampfer bei einer Topftemperatur von 80 bis 100°C und 0,5 Torr destilliert. Es werden 2,40 g (36% Ausbeute, bezogen auf Diazoessigsäureäthylester) einer gelben Flüssigkeit erhalten, die 91% des gewünschten 2-(N-Methyipyrryl)-essigsäureäthylesters enthält.
Beispiel 2 2-Pyrrylessigsäureäthylester
Gemäss Beispiel 1 wird eine äquivalente Menge Pyr-rol anstelle von N-Methylpyrrol umgesetzt, wobei der gewünschte 2-Pyrrylessigsäureäthylester in 50prozentiger Ausbeute, bezogen auf Diazoessigsäureäthylester, in 94prozenti-ger Reinheit anfällt. Im Vergleich dazu ergeben bekannte Verfahren unter Verwendung von Kupferbronze als Promotor den gewünschten 2-Pyrrylessigsäureäthylester nur in einer Ausbeute von 38%, bezogen auf Diazoessigsäureäthylester, und in einer Reinheit von 92%.
Beispiel 3
Gemäss Beispiel 1 wird 2-(N-Methylpyrryl)-essigsäure-äthylester unter Verwendung äquivalenter Mengen der in der folgenden Tabelle genannten Promotoren anstelle von Cu(acac)2 hergestellt. Die erzielte Ausbeute und Reinheit sind ebenfalls in der Tabelle wiedergegeben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11 634833
Formel R9 R10 X' Rn R12 Ausbeute, % Reinheit, %
(XI) CH3 Phenyl — — — 37 90 CH3 CFS — — — 43 79 f-Butyl f-Butyl — — — 36 89 CF3 CF3 — — — 44 78 Phenyl Phenyl — — — 37 87 CH3 OC2H5 — — — 41 84 2-Thienyl CF3 — — — 40 83
(XII) _____ 40 89
(XIII) _____ 39 86
(XIV) — — 0S02CF3 — — 47 81
— — OCH3 — — 40 90
(XV) — — — Cl — 48 80
— — — H — 45 83
— — — N02 — 47 75
— — — OCH3 — 42 83 (XX) — — — — H 46 91
— — — — OH 42 82
— — — — CH(CH3)2 47 94
— — — — Benzyl 44 94
— — — — P-C1C6H4 47 90
— — — — -CH2CH2-* 37 89
— — — — -(CH2CH2)2NH* 37 89
— — — — -(CH2CH2NHCH2* 38 89
* beide R12-Reste zusammengenommen
Präparat A Bis(5-chlorsalicylaldehyd)-ku pfer(II )
Eine Lösung von 1,61 g Kupfer(II)-nitrat-trihydrat und 1,25 g Natriumacetat in 25 ml entsalztem Wasser wird mit einer warmen Lösung von 2,08 g 5-Chlorsalicylaldehyd in 25 ml 95prozentigem Äthanol versetzt, worauf man das Gemisch 15 Minuten bei 45 bis 50°C rührt, dann abkühlt und filtriert. Der entstehende grüngelbe Feststoff: Bis(5--chlorsalicylaldehyd)-kupfer(II) wird mit Wasser und 95pro-zentigem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Präparat B
Gemäss Präparat A werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien anstelle von 5-Chlorsalicylaldehyd die folgenden Komplexe hergestellt:
Bis(benzoylacetonato)-kupfer(II); Bis(2-acetyltetraIonato)-kupfer(II); Bis(2-acetylcyclohexanonato)-kupfer(II);
Bis(l, 1,1,2,2,3,3-heptafluor-7,7-dimethyloctan-4,6-dionato)-kupfer(II);
Bis(3-trifluoracetylcampherato)-kupfer(II);
Bis(2,4-heptandionato)-kupfer(II);
Bis( 1,1, l-trifluorpentan-2,4-dionato)-kupfer(II);
Bis(l, 1,1,5,5,5-hexaf luorpentan-2,4-dionato)-kupf er(II); 45 Bis(3-methylpentan-2,4-dionato)-kupfer(II); Bis(äthylacetato)-kupfer(II); Bis(3-pivaloylcampherato)-kupfer(II); Bis(2-furoylacetonato)-kupfer(II) und Bis(dibenzoylmethanato)-kupfer(II).
50
Beispiel 4
(Aectylacetonato)-kupfer(II)-tnfluormethylsulfonat Zu einer Suspension von 262 mg (1 mMol) Cu(acac)2 in 3 ml Dichlormethan werden unter Rühren 150 mg (1 55 mMol) Trifluormethylsulfonsäure getropft. Die entstehende grüne Lösung wird von der geringen Feststoffmenge abdekantiert und mit Hexan verdünnt, wobei sich (Acetylaceto-nato)-kupfer(ll)-trifluormethylsulfonat, F. 182°C, als grüner Niederschlag bildet.
60
Präparat C
Gemäss Beispiel 4 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien anstelle von Cu(acac)2 bzw. Trifluormethylsulfonsäure die folgenden 65 Komplexe hergestellt:
(Aectylacetonato)-kupfer(II)-trifluoracetat; (Benzoylacetonato)-kupfer(II)-fluorosulfat; (Acetylacetonato)-kupfer(II)-pikrat;
634833
12
(Acetylacetonato)-kupfer(II)-hexafIuorophosphat;
(Acetylacetonato)-kupfer(II)-nitrat;
(Acetylacetonato)-kupfer(II)-perchlorat;
(AcetyIacetonato)-kupfer(II)-chlorid;
(Acetylacetonato)-kupfer(II)-äthylsulfonat;
(Acetylacetonato)-kupfer(II)-benzolsulfonat;
(Acetylacetonato)-kupfer(II)-fIuoborat.
Präparat D Bis-($-salicylaldiminoäthyl)-amin-kupfer(II)
Eine Lösung von 2,44 g (20 mMol) Salicylaldehyd in 20 ml absolutem Äthanol wird mit 1,03 g (10 mMol) Di-äthylentriamin versetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen lässt. Hierauf gibt man eine Lösung von Kupfer(II)-acetat das aus 2,42 g Cu(N03)2. 3H20 und 1,7 g Natriumacetat hergestellt worden ist, in 20 ml entsalztem Wasser zu und lässt das Gemisch 18 Stunden stehen. Die erhaltenen purpurfarbenen Kristalle werden abfiltriert mit 75prozentigem wässrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet, wobei Bis-(ß-salicylaldiminoäthyl)-amin-kupfer(II), F. ca. 240°C (Zers.) erhalten wird.
Präparat E
Gemäss Präparat D wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge Triäthylentetramin anstelle von Diäthylen-triamin l,2-Bis(ß-salicylaldiminoäthylamino)-äthan-kupfer-(II); F. ca. 240°C (Zers.), hergestellt.
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien anstelle von N-Methylpyrrol bzw. Diazoessigsäureäthylester die folgenden 2-Pyrrylessigsäureester in höherer Ausbeute bzw. Ausbeute und Reinheit als in bekannten Verfahren hergestellt: 2-(N-Methylpyrryl)-essigsäuremethylester; 2-(N-Äthylpyrryl)-essigsäuremethylester; 2-(N-Äthylpyrryl)-essigsäureäthylester; 2-(N-Methylpyrryl)-essigsäure-N-propylester; 2-(N-Methylpyrryl)-essigsäureisopropylester; 2-(N-Methylpyrryl)-a-propionsäuremethylester; 2-(N-Äthylpyrryl)-a-propionsäurebutylester; 2-(N-n-Propylpyrryl)-a-isovaleriansäureäthylester und 2-(N-Isobutylpyrryl)-a-essigsäuremethylester.
Präparat F Bis(salicylaldimino)-kupfer(lI)
Nach dem Verfahren von S. V. Sheat und T. N. Waters, s Inorg. Nucl. Chem., Bd. 26, S. 1221 (1965) werden 500 mg Bis(salicylaldehyd)-kupfer(II) mit 5 ml löprozentigem Ammoniumhydroxid vermischt und 1 Stunde kräftig gerührt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 410 mg eines blassgrünen Pulvers erhal-io ten werden, das durch das UV-Spektrum als Bis(salicylald-imino)-kupfer(II) identifiziert wird.
Präparat G
15 Bis(N-isopropylsalicylaldimino)-kupfer(II)
Nach dem Verfahren von L. Sacconi et al, J. Chem. Soc. (1964) S. 274 werden 1,22 g (10 mMol) Salicylaldehyd in 10 ml absolutem Äthanol mit 590 mg (10 mMol) Isopro-20 pylamin bei etwa 15°C vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde verschlossen stehengelassen, um einen Verlust des flüchtigen Amins zu vermeiden. Hierauf gibt man unter Rühren eine Lösung von 1,21 g Cu (N03)2 . 3H20 und 0,85 g Natriumacetat in 10 ml entsalztem Wasser zu. Durch 25 Filtration erhält man Bis(N-isopropyIsalicylaldimino)-kup-fer(II) als braunen Feststoff, F. 140 bis 143°C (nach dem Trocknen an der Luft).
30 Präparat H
Gemäss Präparat G werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Salicylaldehyde oder 1,3-Diketo-ne sowie Amine oder Hydrazine anstelle von Salicylaldehyd bzw. Isopropylamin die folgenden Verbindungen hergestellt 35 Bis(N-hydroxysalicylaldimino)-kupfer(II); Bis(N-benzylsalicylaldimino)-kupfer(II); Bis- [N-(p-chlorphenyl)-salicyIaldimino] -kupfer(II); Bis [N-(n-hexyl)-salicylaldimino] -kupfer(II); Bis[N-(p-tolyl)-salicylaldimino]-kupfer(II); 40 Bis[N-(p-chlorbenzyl)-salicylaldimino]-kupfer(II); Bis [N-methoxysalicylaldimino] -kupfer(II); Bis [N-methylaminosalicylaldimino] -lcupf er(II); Bis[N-(dimethylamino)-salicylaldimino]-kupfer(II); Bis[N-(phenylamino)-salicylaldimino]-kupfer(II); 45 Bis [N-(p-chlorphenylamino)-salicylaldimino] -kupfer(II).
v

Claims (4)

  1. 634833
  2. 2-(N-R'-Pyrryl)-a-alkansäure-niederalkylester sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Phenothiazin-derivaten (vgl. z.B. GB-PS 823 733) und zur Herstellung des 20 bekannten Antiphlogistikums Tolmetin sowie seiner Analoga (vgl. z.B. US-PS 3 752 826). Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I
    25
    OL
    (jîH-COOR
    I
    R
    (I)
    wobei R9 eine Methylgruppe und R10 eine Phenylgruppe bedeutet oder sowohl R9 als auch R10 tert.-Butylgruppen sind und Rj2 ein Wasserstoffatom oder eine Isopropyl-, p-Chlor-phenyl -oder Benzylgruppe darstellt.
    9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen der folgenden Kupfer(II)-komplexe verwendet:
    3o in der R einen niederen Alkylrest, R' ein Wasserstoffatom oder einen primären niederen Alkylrest und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
    In einem bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Art zersetzt man einen a-Diazoalkansäu-35 reniederalkylester der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines N-R'-Pyrrols der Formel (II) und Kupferbronze als Katalysator bzw. Promotor; vgl. z.B. H. Rapoport und E. Jorgensen, J. Org. Chem., Bd. 14 (1949), S. 664. Unter «Promotoren» werden hierbei Stof-40 fe verstanden, die selbst bei Verwendung in weniger als der stöchiometrischen Menge eine chemische Reaktion bewirken oder beschleunigen, d.h. als Katalysatoren im üblichen Sinne wirken, obwohl sie im Verlauf der Reaktion chemisch verändert werden können. Die mögliche chemische Ver-45 änderung der Promotoren unterscheidet sie von eigentlichen Katalysatoren, die definitionsgemäss bei der induzierten Reaktion unverändert bleiben.
    Es hat sich herausgestellt, dass das bekannte präparative Verfahren nicht nur das gewünschte 2-Isomer, sondern 50 auch das 3-Isomer der Formel (IV) als Nebenprodukt liefert. Das bekannte Verfahren kann folgendermassen dargestellt werden:
    55
    60
    65
    634833
    + n2|-coor n/
    {•
    Kupferbronze
    (II) (III)
    > (I) +
    CH-COOR
    /h
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(N-Methylpyrryl)-a-alkansäure-niederalkylestern der allgemeinen Formel I-a
    15
    20
    wL?h-
    ' R"
    coor
    CH-
    (I-a)
    in der R und R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methylpyr-rol mit dem a-Diazo-alkansäure-nieder-alkylester der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines der folgenden Kup-25 fer(II)komplexe umsetzt:
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Cu;
    Cu;
    Cu;
    —O / 2
    CH.
    CH
    Cu X;
    634833
    4
    Cu;
    Cu;
    oder
    Cu wobei Rg und R10 Phenyl- oder 2-Thienylgruppen oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Perfluor-nieder-alkylreste bedeuten, X die Grappe:
    -oso2cf3
    oder -OCH,
    5=0 / 2
    verwendet, in der R9 und R10 Phenyl- oder 2-Thienylgrup-pen oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Perfluor-nie-der-alkylreste bedeuten.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den folgenden Kupfer(II)-komplex verwendet:
    10
    Cu
    15 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den folgenden Kupfer(II)-komplex verwendet:
    20
    25
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den folgenden Kupfer(II)-komplex verwendet:
    30
    35
    darstellt, Rn ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ni-trogruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet und R12 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe oder einen niederen Alkyl-oder Phenyl-nieder-alkylrest darstellt.
    (2-n)
    n c)
    40
    H3v yCH-
    oder
    45
    CU
    umsetzt, wobei n die Zahl 1 oder 2 ist, X eine Phenoxy-gruppe, einen niederen Alkoxyrest oder ein Anion einer monoprotischen starken Säure bedeutet, die Gruppierung
    4
    >^r
    O
    einen 1,3-Diketonat- oder Salicylaldehyd-Liganden der allgemeinen Formel in der R5 ein niederer Alkyl- oder Perfluor-nieder-alkylrest ist, oder so d)
    0 ©
    55
    60
    bedeutet, in der R6 und R7 Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkoxy- oder niedere Al-kylreste bedeuten, mit der Massgabe, dass R6 und R, in 65 m-Stellung zueinander stehen, wenn beide keine Wasserstoffatome sind, und R8 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Perfluor-nieder-alkylrest darstellt, und die Gruppierung
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(N-R'-Pyrryl)-«-al-kansäure-niederalkylestern der allgemeinen Formel I
    itjLch-
    COOR
    N
    i
    R'
    R"
    in der R einen niederen Alkkylrest, R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen primären Alkylrest und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-R'-Pyrrol der allgemeinen Formel II
    U
    a)
    (I)
    in der Rx und R3 Phenyl-, 2-Thienyl- oder ß-Naphthylgrup-pen oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Perfluornie-lo der-alkylreste bedeuten und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
    b)
    15
    (CH2)ni'
    i
    R'
    mit einem a-Diazoalkansäure-niederalkylester der allgemeinen Formel III
    N2-CH-COOR
    (II)
    20
    \—/' o oder
    25
    (III)
    R"
    in Gegenwart eines Kupfer(II)-komplexes der Formel in der R4 eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkyl-, 30 niedere Alkoxy- oder Perfluor-nieder-alkylrest bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat,
    V
    /✓ -
    /,
    v
    o o
    CU X
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Kupfer(II)-komplex der Formel
    Cu
    /
    Cu X
    40 wobei X' die Gruppe: -0S02CF3 oder -OCHs bedeutet.
    7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den folgenden Kupfer(II)-komplex verwendet:
    45
    50
    Cu
    'CHO / 2
    55 wobei Ru ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-gruppe oder ein niederer Alkoxyrest ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen der folgenden Kupfer(II)-komplexe verwendet:
    60
    65
    Cu:
    5
    634833
    Cu 5
    Cu OCH-
    oder
    Cu oder
    Cu OSO2CF3S
    Cu wobei Rg eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, R10 eine Trifluormethylgruppe und Ru ein Wasserstoff- oder Chlor-atom oder eine Nitrogruppe bedeutet.
    10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-5 net, dass man N-Methylpyrrol im Überschuss, bezogen auf den a-Diazo-alkansäure-niederalkylester, verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Kupfer(II)-komplex in einer Menge von etwa 1 Molprozent, bezogen auf den a-Diazo-alkansäure-
    10 -nieder-alkylester, verwendet.
    12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktionstemperatur von 30 bis 80°C anwendet.
    15
    3
    634833
    einen Monoamino-l,3-diketonat- oder Salicylaldimin-Ligan-den der allgemeinen Formel
    oder darstellt, in denen R6, R, und R8 die vorstehende Bedeutung haben und R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, niederer Alkyl-aminorest, Di-nieder-alkylaminorest, Phenylrest, der mit 1 bis 3 Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituiert ist, Phenyl-nieder-alkylrest, Phenyl-nieder-alkylrest, bei dem die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, Phenylaminorest oder Phenyl-aminorest ist, bei dem die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, mit der Massgabe, dass die Reste R12 an beiden Liganden zusammen eine der folgenden Gruppen bilden können:
    a)
    -CH2)a-CH-(CH2)b-
    R,:
    wobei a und b ganze Zahlen sind und die Summe (a+b) 1 bis 6 beträgt und R13 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine mit 1 bis 3 Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituierte Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
    b)
    ,(ch2)5. 'cH - CIï(^
    wobei c eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist,
    c) eine o-Phenylengruppe oder o-Phenylengruppe, die durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, oder d)
    -(CH2)a-[NR14-(CH2)e]rNR15-(CH2)s-
    wobei d, e und g jeweils den Wert 2 oder 3 haben, f den Wert 0 oder 1 hat und R14 und R15 Wasserstoffatome oder io niedere Alkylreste sind.
  4. 4-
    (IV)
    Hierbei haben R, R' und R" die vorstehende Bedeutung.
    Da die beiden Isomeren praktisch nicht voneinander zu trennen sind, besteht ein technisches Bedürfnis für ein Verfahren, das ein Reaktionsprodukt mit einem möglichst hohen Gehalt an dem gewünschten 2-Isomer ergibt. Es soll mit anderen Worten ein möglichst «reines» Produkt entstehen, wobei sich die «Reinheit» auf die relative Menge des gewünschten 2-Isomers gegenüber dem unerwünschten 3-Iso-mer bezieht. Je grösser das Verhältnis von 2-Isomer zu 3-Isomer ist, desto «reiner» ist das erhaltene Produktgemisch. Im folgenden wird diese «Reinheit» durch den Prozentsatz der Gesamtmenge an (N-R'-Pyrryl)-a-alkansäure--niederalkylester, der das gewünschte 2-Isomer darstellt, ausgedrückt.
    Ferner besteht Bedarf für ein Verfahren, das das gewünschte 2-Isomer unabhängig von der Reinheit in möglichst hoher Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten a-Dia-zo-niederalkansäure-niederalkylester, liefert. Das bekannte Verfahren lässt sowohl im Hinblick auf die Reinheit als auch die Ausbeute des Produkts zu wünschen übrig. Beispielsweise entsteht bei dem bekannten Verfahren zur Herstellung von N-Methylpyrrol-essigsäureäthylestern im allgemeinen ein Produktgemisch mit einem 2-Isomergehalt von etwa 82% und einer 2-Isomerausbeute von etwa 32%, bezogen auf Diazoessigsäureäthylester. In der Literatur werden für dieses spezielle Produkt oft Ausbeuten angegeben, die auf N-Methylpyrrol und nicht auf Diazoessigsäureäthylester bezogen sind. Diese Ausbeuten erscheinen beträchtlich höher als die hier errechneten Ausbeuten, da sie nicht auf dem limitierenden Reagens: Diazoessigsäureäthylester basieren. Für einen gültigen Vergleich der beiden prozentualen Ausbeuten müssen sie jedoch auf dasselbe Ausgangsmaterial bezogen werden. Im Rahmen dieser Beschreibung sind sämtliche Ausbeuten auf die Menge des in der Reaktion verbrauchten a-Diazo-alkansäure-niederalkylesters bezogen.
    Bekanntlich lässt sich das chemische Verhalten verschiedener Arten von Katalysatoren in bestimmten Reaktionen oder verwandten Reaktionen nur schwer voraussagen. Ein Katalysator kann in einer bestimmten Reaktion unwirksam sein, während er in einer nahe verwandten Reaktion ausgezeichnete Ergebnisse ermöglicht. Unterschiedliche Katalysatoren können bei gleichen Ausgangsmaterialien unterschiedliche Produkte oder unterschiedliche Produktverhältnisse ergeben. Die Unvorhersehbarkeit der Aktivität von Kupferkatalysatoren bei Reaktionen von Diazoverbindun-gen ist z.B. bei V. Dane und E. W. Warnhoff, «The Reaction of Diazoacetic Esters with Alkenes, Alkynes, Hetero-cyclic and Aromatic Compounds», Kapitel 3, in Organic Reactions, Bd. 18 (1970), S. 217, 251 diskutiert.
    Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Ausbeute des gewünschten 2-Isomers und in manchen Fällen die Reinheit des Produkts wesentlich verbessert werden können, wenn man die Kupfer(II)-l,3-diketonat-, Kupfer-(Il)-salicylaldehyd-, Kupfer(II)-monoamino-l,3-diketonat-und/oder Kupfer(II)-salicylaldiminkomplexe der Erfindung als Promotoren verwendet.
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