CH633266A5 - Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds - Google Patents
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- CH633266A5 CH633266A5 CH1553477A CH1553477A CH633266A5 CH 633266 A5 CH633266 A5 CH 633266A5 CH 1553477 A CH1553477 A CH 1553477A CH 1553477 A CH1553477 A CH 1553477A CH 633266 A5 CH633266 A5 CH 633266A5
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen, die eine gefässerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung haben und sich deshalb für die therapeutische Behandlung von Herzgefässerkrankungen und Bluthochdruck bei Menschen eignen.
Aus der US-Patentschrift 3 485 847 ist bereits die folgende 1,4-Dihydropyridin-Verbindung bekannt:
no cooch ch
3
ch
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue, brauchbare 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen durch geeignete Verfahren herzustellen, so dass die neuen Verbindungen, vorzugsweise in der Form eines gefässerweiternden und blutdrucksenkenden Mittels, zur Behandlung von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Angina pectoris, Myocardinfarkt und Bluthochdruck, therapeutisch verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,4-Dihydro-pyridin-Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
Es bedeuten darin R1 Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl, R2 und R3 jeweils verestertes Carboxy und R4 niederes Alkyl.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) umfassen selbstverständlich auch ein oder mehrere optische Isomere, die als Folge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoff atome in dem Molekül auftreten können, und diese Isomeren fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verfahren werden in den Ansprüchen 1 und 4 definiert.
Die Herstellung der für diese Verfahren benötigten Ausgangsprodukte wird im folgenden beschrieben.
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30
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Verfahren 1
3
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/■V-CH^C-CO-R5 \=J U a
R*
R4-C=CH-R2
NH,
(II)
(III)
R
R
■R
[i y
N-H
(1-1)
1 R.
R[
a worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5a Methyl, das einen Substituenten trägt, ausgewählt aus niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy und niederem Alkylendioxy, bedeuten.
Verfahren 2
20
Hydrolysemittel 2
3 ? R
R
worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5'a Methyl, das einen Substituenten trägt, ausgewählt aus gem-Di(niedrig)alkoxy, gem-Di(niedrig)alka-noyloxy und gem-Niedrigalkylendioxy, bedeutet
Verfahren 3
40
(1-2)
H
(1-2)
(1-3)
Verfahren 4
1
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R
R
R Dehydratisierungsmittel ch=noh
(1-3')
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worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Nachfolgend werden die hier verwendeten Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben .
Unter dem hier in Verbindung mit allen Alkanresten verwendeten Ausdruck «nieder bzw. niedrig» sind Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Der für R1 stehende «niedere Alkoxycarbonyl»-Rest kann auch durch die Formel -C0-0-(Niedrig)alkyl dargestellt werden, worin die niedere Alkylgruppe umfasst einen monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigt-kettigen niederen Alkanen. Eine geeignete niedere Alkoxy-carbonylgruppe kann sein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dgl.
«Verestertes Carboxy», das für R2 und R3 steht, kann umfassen eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonyl-gruppe, z.B. solche, wie sie bei der Erläuterung der für R1 stehenden Gruppe angegeben worden sind, wie Halogen(nied-rig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Chlor-äthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Chlorpropoxycarbonyl, 2-(oder 3)--Brompropoxycarbonyl, 2,2-Dichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl und dgl.); Hydroxy(niedrig)alkoxycar-bonyl (z.B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Hydroxy-propoxycarbonyl und dgl.), niederes Alkoxy(niedrig)alkoxy-carbonyl (z.B. 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxy-carbonyl, 2-(oder 3)-Methoxy(oder -Äthoxy)propoxycarbonyl und dgl.); substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alk-oxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycar-bonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Benzyloxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Benzyloxypropoxy-carbonyl und dgl.); Aryloxy(niedrig)aIkoxycarbonyl (z.B. 2-Phenoxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Phenoxypropoxycar-bonyl und dgl.); N- oder N,N-(Di)substituiertes Amino(nied-rig)alkoxycarbonyl, wie N- oder N,N-(Di)(niedrig)alkylami-no(niedrig)alkoxycarbonyl [z.B. l-(oder 2)-[N-Methyl(oder -N,N-Dimethyl)amino] äthoxycarbonyl, 3-(oder 2)-(N,N-Di-methylaminopropoxycarbonyl), l-(oder 2)-[N-Äthyl(oder -N,N-Diäthyl)amino] äthoxycarbonyl oder l-(oder 2)-N-Me-thyl-N-äthylamino)äthoxycarbonyl und dgl.] oder N-Niedrig-alkyl-N-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. N-Methyl-N-benzylaminoäthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxy-carbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, p-Chlor-phenoxycarbonyl und dgl.) und dgl., und ausserdem sei darauf hingewiesen, dass R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein können.
Der Ausdruck «niederes Alkyl» kann umfassen einen monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen niederen Alkanen, und geeignete niedere Alkylgruppen können vorzugsweise sein Methyl, Äthyl, Pro-pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl., insbesondere solche der Cj-C^ -Alkylgruppen und besonders bevorzugt Methyl.
Der Ausdruck «niederes Alkanoyl» kann umfassen For-myl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dgl., worunter Formyl am meisten bevorzugt ist.
«Methyl, das niederes Alkoxy trägt», das für R5a steht,
kann umfassen Mono-niedrigalkoxymethyl, wie Methoxy-methyl, Äthoxymethyl und dgl., vorzugsweise Di-niedrig-alkoxymethyl, wie gem-Di(niedrig)alkoxymethyl, wie Di-methoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl und dgl., worunter l,l-gem-Di(niedrig)alkoxymethyl besonders bevorzugt ist.
«Methyl, das niederes Alkylendioxy trägt», das für R5a steht, kann vorzugsweise umfassen gem-Niedrigalkylendioxy-
methyl, z.B. l,3-Dioxolan-2-yl, 4-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl und dgl.
«Methyl, das niederes Alkanoyloxy trägt», das für R5a steht, wobei der niedere Alkanoylrest die gleichen Bedeutun-
5 gen hat wie oben angegeben wird, kann vorzugsweise umfassen gem-Di(niedrig)alkanoyloxymethyl, wie Diacetoxymethyl, Dipropionyloxymethyl und dgl.
Die erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangsverbindungen umfassen bekannte und neue Verbindungen und sie io können wie folgt hergestellt werden:
Die in dem Verfahren 1 verwendete Ausgangsverbindung (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung des 4-substi-tuierten Acetoacetats (IIA) und eines Aldehyds (IIB), wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben:
15
R^C0CH2-R3 + R ■"* Ra"C0|j"R3
CHO CH
Ò"r1
(iia) (iib) od
25 worin R1, R3 und R5a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die in dem Verfahren 1 verwendete andere Ausgangs Verbindung (III) kann hergestellt werden aus einer Acetylenver-bindung (IIIA) und Ammoniak oder einem Salz davon oder
30 aus einer 4-substituierten Acetoacetat-Verbindung (IIIB) und Ammoniak oder einem Salz davon, wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben:
35 © R4-C'CH-R2 + NH3 + R4-C=CH-R2
Ah2
(iiia) (hd
40 worin R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben;
© R4-C-CH7R2 + NH. R4-C=CH-R2
w Ii 2 3 j
45 0 nh2
(iiib) (iii)
worin R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
50 haben.
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren 1
55 Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-1) durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Aminoverbindung (III).
Jede der Ausgangsverbindungen (II) und (III) umfasst auch die cis-trans-Isomeren als Folge der Doppelbindung und
60 beide eis- und trans-Isomeren sind im Hinblick auf die Verbindungen (1-1) zueinander äquivalent und deshalb fallen jedes Isomere und jede beliebige Mischung der Isomeren dieser Ausgangsverbindungen (II) und (III) in den Rahmen dieses Verfahrens.
65 Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie wird jedoch in der Regel in einem
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geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder in anderen konventionellen Lösungsmitteln, durchgeführt. Die Reaktionen können in der Regel in Gegenwart eines Agens, wie z.B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung, beschleunigt werden. Diese Agentien wirken als Reaktionsbeschleuniger und sie können als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Reaktanten variieren.
Bezüglich der Art der Reaktion dieses Verfahrens sei bemerkt, dass das Verfahren durchgeführt werden kann beispielsweise durch Umsetzung einer Mischung aus dem 4-sub-stituierten Acetoacetat (IIA), dem Aldehyd (1IB) und der Aminoverbindung (III) oder alternativ durch Umsetzung der Ace-tylenverbindung (IIIA) zuerst mit Ammoniak oder einem Salz davon und dann mit der Verbindung (II).
Das in der obigen Reaktion verwendete Ammoniaksalz kann umfassen ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, und ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat.
Verfahren 2
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-2) durch Hydrolyse einer Verbindung (1-1').
Die Verbindung (1-1') kann wie in dem obigen Verfahren 1 erläutert hergestellt werden. Bei diesem Verfahren werden die gem-Di(niedrig)alkoxy-, gem-Di(niedrig)alkanoyloxy- und gem-Niedrig-alkylendioxy-Gruppen, für die R4,a oder R5'a in der Verbindung (1-1') stehen, durch Hydrolyse in die Oxo-gruppe umgewandelt.
Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die Verseifung (Spaltung) der sogenannten Acetal-, Ketal- oder Acylal-Funktion in die entsprechende Carbonylfunktion angewendet wird. Insbesondere wird die Hydrolyse für eine gem-Di(niedrig)alkoxy-und gem-Niedrigalkylendioxy-Gruppe z.B. vorzugsweise unter Anwendung einer sauren Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), durchgeführt, und die Hydrolyse für eine gem-Di(niedrig)alkanoyloxy-Gruppe wird vorzugsweise unter Anwendung der oben genannten sauren Hydrolyse oder alternativ unter Anwendung einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-methylat, Kaliumäthylat, Pyridin, Picolin und dgl.), durchgeführt.
Die Hydrolyse kann in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Di-oxan, Äthanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid, N-Me-thylmorpholin oder Dimethylsulfoxid, in einer beliebigen Mischung davon oder in einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Verfahren 3
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-3) durch Umsetzung der Verbindung (1-2) mit Hy-droxylamin oder einem Salz davon.
Bei diesem Verfahren wird die Formylgruppe der Ausgangsverbindung (1-2) in die Hydroxyiminomethylgruppe umgewandelt. Die Verbindung (1-2) kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 2 hergestellt werden.
5 Bei dem bevorzugten Hydroxylaminsalz kann es sich um ein Salz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure und dgl.), handeln.
Die Umsetzung wird auf übliche Weise durchgeführt, z.B. io in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrafluorid oder Titantetrachlorid), in einem basischen Zustand, der durch Verwendung von freiem Hydroxyl-15 amin erzeugt wird, oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung, und in der Regel wird sie in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Di-oxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder in einer beliebigen Mischung davon, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Verfahren 4
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-4) durch Umsetzung der Verbindung (1-3') mit einem Dehydratisierungsmittel. Die Oximverbindüng (1-3') kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 3 hergestellt werden.
Zu geeigneten Dehydratisierungsmitteln gehören konventionelle organische oder anorganische Dehydratisierungsmittel, wie z.B. eine anorganische Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein organisches Säureanhydrid (wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäure-anhydrid und dgl.), ein organisches Säurehalogenid (wie Ace-tylchlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid, Mesylchlo-rid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat, Phenylchlorformiat und dgl.); eine anorganische Halogenverbindung (z.B. Thionyl-chlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phos-phortribromid, Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid und dgl.); ein Carbodiimid (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclo-hexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid und dgl.), N,N'-Car-bonyldiimidazol; Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Äthoxyacetylen; 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoIiumsalz; eine andere Phosphorverbindung (z.B. Phosphorpentoxid, Polyphos-phorsäureäthylester, Triäthylphosphat oder Phenylphosphat) und dgl. oder eine Mischung davon. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion auch in Gegenwart ihres Salzes, wie z.B. ihres Alkalimetallsalzes (wie Natrium- oder Kaliumsalzes) oder dgl., durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Di-oxan und dgl., durchgeführt und in der Regel wird sie bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen.
Dieses Dehydratationsverfahren kann auch nach dem vorstehend beschriebenen Kondensationsverfahren ohne Isolierung des Oxims (1-3') durchgeführt werden. Dieser Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Das Reaktionsprodukt kann von der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert und beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie,
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Ausfällung, Umkristallisation und dgl., gereinigt werden.
Die erhaltene Verbindung (I) umfasst häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren als Folge der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 4-Position des 1,4-Dihydropyridin-Kerns, und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die Aufspaltung einer racemischen Mischung in ihre jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch chemische Aufspaltung der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure und dgl.).
Bezüglich der Verwendbarkeit der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung (I) sei bemerkt, dass die Verbindung (I) eine gefässerweiternde Wirkung aufweist und dass sie sich für die therapeutische Behandlung von Bluthochdruck (Hypertension) und von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Angina pectoris oder Myocardinfarkt, eignet.
Für therapeutische Zwecke können die 1,4-Dihydropyri-din-Verbindungen (I) oral in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht werden.
Verabreicht werden sie vorzugsweise in Form eines Arzneimittels, welches als Wirkstoff die 1,4-Dihydropyridin-Ver-bindungen (I) in einer Menge von 0,01 bis 500 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 250 mg, pro Dosiseinheit für die orale und parenterale Verwendung enthält.
Bei der Bestimmung der Menge des Wirkstoffes in der Dosiseinheitsform müssen die Aktivität des Wirkstoffes sowie die Grösse des Patienten in Betracht gezogen werden. Für die Verabreichung dieses Arzneimittels können die Wirkstoffe in der Regel in Form einer Tablette, eines Körnchens, eines Pulvers, einer Kapsel, eines Suppositoriums, einer Suspension, einer Lösung und dgl. vorliegen. Zu verwendbaren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter oder andere konventionelle Materialien. In entsprechender Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. ein Glyceryi-monostearat, Glyceryldistearat, ein Wachs und dgl., enthalten.
Es können die verschiedensten pharmazeutischen Präparate verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert, in einer harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form einer Pille oder Pastille verwendet werden.
Um die Brauchbarkeit der Verbindung (I) zu erläutern, wurden mit den nachfolgend angegebenen Verbindungen pharmazeutische Tests durchgeführt. Die dabei erzielten Testergebnisse sind ebenfalls nachfolgend angegeben.
Die pharmakologische Aktivität der 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) wurde durch Standardverfahren bestimmt, d.h. durch intravenöse Verabreichung der 1,4-Di-hydropyridin-Verbindungen an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung des Coronarblutstromes.
Verbindung A: Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)--3,5-dicarboxylat
Verbindung B: Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6--cyano-3,5-dicarboxylat.
TABELLE
Zunahme des Coronarblutstromes (%)
Die in % angegebenen Werte wurden verglichen mit dem
Kontrollwert [29,5 ± 5,5 ml/Min.]
10
15
Dosis [ig/Kg
getestete Verbindung
64
250
1000
A
169
118
tot
B
173
159
156
Die Verbindung A ist unter dem Gattungsnamen «Nifedi-pine» bekannt und als Coronarvasodilatator bereits auf dem Markt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in de-20 nen die Synthesen einiger spezifischer Verbindungen beschrieben werden, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellung der Ausgangsprodukte
25
Beispiel 1
1-i) 80,5 g Natriummetall wurden in 960 ml Methanol gelöst und dann eingeengt zur Herstellung von 470 ml einer Suspension von Natriummethylat in Methanol. Zu dieser 30 Suspension wurden 129 g 2,2-DichIoressigsäure mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass das Lösungsmittel unter schwachem exothermen Kochen unter Rückfluss gehalten wurde und die Mischung wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die dabei erhaltene 35 Lösung bis auf unter 10°C abgekühlt worden war, wurde eine Mischung aus 200 ml Methanol und 100 g wasserfreiem Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von % h unter 10°C zugetropft und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Ab-40 kühlen auf unterhalb 10°C neutralisiert durch Behandlung mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, die aus 32 g Natriummetall und 400 ml Methanol hergestellt worden war, filtriert und die Niederschläge wurden mit 150 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wur-45 den miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck bei 30°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Dekantieren mit Benzol (einmal mit 200 ml und zusätzlich zweimal mit 100 ml-Portionen) extrahiert. Die Benzolextrakte wurden miteinander vereinigt und unter verminder-50 tem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei man 89,5 g eines öligen Methyl-2,2-dimethoxy-acetats erhielt, Kp. 68 bis 69°C/20 mmHg.
Andererseits wurden 18,28 g Natriummetall in 300 ml 55 Methanol gelöst und das Methanol wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 700 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und die Suspension wurde unter Atmosphärendruck auf 200 ml eingeengt, wobei man eine methanolfreie Suspension von 200 ml Na-60 triummethylat in Toluol erhielt. Zu dieser Suspension wurde eine Mischung aus 88,8 g Methyl-2,2-dimethoxyacetat, das oben hergestellt worden war, und 58,8 g Methylacetat bei 50 bis 60°C über einen Zeitraum von etwa 50 min zugetropft, danach wurde die Mischung unter Rühren 2,5 Stunden lang 65 unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Essigsäure und Eiswasser gegossen und dann wurde die saure Mischung eine Zeitlang gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit
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einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 82,27 g öliges Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt, Kp. 88 bis 91°C/ 5 mmHg.
1-ii) Zu einer Mischung von 5,0 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7,39 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat und 0,458 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurden portionsweise jeweils Yi einer Lösung von 390 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb eines Zeitraumes von jeweils 20 min zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und das dabei gebildete Wasser wurde während des Verlaufs der Reaktion azeotrop entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 30 ml Wasser geschüttelt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschwässer wurden mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit der oben angegebenen organischen Schicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (14,8 g) wurde an einer Silicagelkolonne (200 g) chro-matographiert und mit einem Benzol/Äthylacetat (Vol.-Ver-hältnis 25:1) eluiert, wobei man 6,90 g öliges Methyl-2-(2--cyanobenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm und das NMR-Spektrum dieses Produktes zeigten, dass es sich dabei um eine Mischung von zwei Stereoisomeren handelte.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
3,4 (3H, s); 3,48 (3H, s); 3,78 und 3,90 (3H, jeweils s); 4,82 und 5,09 (1H, jeweils s); 7,43 bis 7,8 (4H, m); 8,0 und 8,15 (1H, jeweils s).
1-ii), anderes Beispiel
(1) Eine Lösung von 6,56 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7,93 g 4,4-Dimethoxyacetessigsäuremethylester, 0,18 g Essigsäure und 0,17 g Piperidin in 40 ml Benzol wird während 5 Stunden unter Rühren und azeotropischer Entfernung des Wassers am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, hierauf zuerst mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Öl (13,75 g) wird auf einer Säule von 420 g Silicagel mit einer Mischung (20:1 Vol. /Vol.) von Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 10,11 g 2-(2-Cyanobenzyliden)-4,4-di-methoxy-acetessigsäuremethylester (Gemisch der eis- und trans-Isomere) in Form eines gelblichen Öls erhalten werden. NMR-Spektrum:
5 ppm (CDCI3): 3,41 (s) ) 3,79 (s) )
(6H), (3H),
3,49 (s) 3,92 (s)
4,83 (s)
5,11 (s) 8,07 (s)
8,16 (s)
(1H), 7,5 bis 8,0 (4H, m),
(1H)
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Ausgangsprodukte erhalten:
(2) 2-(2-Methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-dimethoxyacet-essigsäure-methylester (Gemisch der eis- und trans-Isomere).
NMR-Spektrum:
6 ppm (CDC13): 3,26 (s)
3,43 (s)
(6H)
3,56 (s) 3,83 (s) 3,87 (s) 3,89 (s)
4,67 (s)
(6H)
10
15
(1H)
5,13 (s) J
7,2 bis 8,1 (4H, m), 8,39 (s) 8,46 (s)
(1H)
(3) 2-Chloräthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acetes-sigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomere). NMR-Spektrum:
6 ppm (CDCI3): 2,34 (s) j 20 i (3H)
2,50 (s) )
3,6 bis 3,9 (2H, m), 4,3 bis 4,6 (2H, m), 7,25 bis 7,9 (4H, m),
25
8,00 (s) 7,88 (s)
(1H)
30 (4) 2-Äthoxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet-essigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomere). NMR-Spektrum:
S ppm (CDCI3): 1,15 (t, J = 6,5 Hz) )
(3H),
35 1,23 (t, J = 6,5 Hz) J
2,35 (s) )
(3H)
2,48 (s)
40
45
3,58 (2H, q, J = 6,5 Hz), 3,7 bis 3,8 (2H, m),
4,3 bis 4,5 (2H, m), 7,30 bis 8,05 (4H, m),
7,95 (s) 7,91 (s)
(1H)
50 (5) 2-Phenoxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet-essigsäure (eines der eis- und trans-Isomere), Smp. 102,5 bis 104°C.
(6) 2-Benzyloxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet-essigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomere). 55 NMR-Spektrum:
§ ppm (CDCI3): 2,29 (s) I
(3H),
2,43 (s)
60
65
3,50 bis 3,85 (2H, m), 4,20 bis 4,60 (2H, m),
4,55 (s) !
(2H)
4,44 (s) j 7,15 bis 7,85 (9H, m), 7,96 (s)
7,83 (s)
(1H)
633266
1-iii) Eine Mischung aus 6,8 g des oben erhaltenen Me-thyl-2-(2-cyanobenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetats und 2,98 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 2 h lang bei etwa 60°C unter Erwärmen gerührt und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht und 10 h lang bei 100 bis 103°C gehalten. Während des Ablaufs der Reaktion wurden 3 ml n-Propyl-alkohol zu der Reaktionsmischung zugegeben, um die dabei erhaltene kristalline Masse aufzulösen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch aus 9 ml Isopropyläther und 3 ml Methanol gelöst und eine Zeitlang stehengelassen, wobei man 6,39 g blassbraune feine Kristalle von Dimethyl-2--methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat erhielt; ein aliquoter Anteil davon wurde aus einem Diisopropyläther/Methanol (Vol.-Verhält-nis 1:1)-Gemisch umkristallisiert, wobei man die reinen Kristalle erhielt, F. 133 bis 134,5°C.
NMR-Spektrum: S ppm (CDC13):
3,4 (3H), s); 3,48 (3H, s), 3,78 und 3,9 (3H, s), 4,83 und 5,09 (1H, s), 7,43 bis 7,8 (4H, m), 8,0 und 8,5 (1H, s).
2-i) Zu einer Mischung aus 4,92 g Methyl-2-formyl-benzoat, 7,2 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 0,36 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurde portionsweise jeweils Yi einer Lösung von 306 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb eines Zeitraumes von jeweils 20 min zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit weiteren 25 ml Benzol verdünnt, 3mal mit Wasser und nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 12,7 g eines rötlichen Öls von rohem Äthyl-2-(2-methoxycarbonylbenzyliden)-4,4--diäthoxyacetoacetat erhielt, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet wurde.
2-ii) Eine Mischung aus 12,7 g Äthyl-2-(2-methoxycar-bonylbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und 5,03 g Äthyl--3-aminocrotonat wurde 1,5 h lang bei etwa 60 bis 70°C unter Rühren erhitzt und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht, um sie 3,5 h lang bei 90°C und schliesslich 4,5 h lang bei 110°C zu halten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Äthylacetat gelöst, 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 12,8 g eines rötlich-braunen öligen Rückstandes erhielt. Das Öl wurde mit einem Isopropyläther/n-Hexan (Vol.-Verhältnis 1:10)-Gemisch behandelt, wobei man 3,5 g eines hellbraunen kristallinen Pulvers von Diäthyl-2-methyI-4-(2-methoxycarbo-nylphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat erhielt. Eine zusätzliche Charge von 0,33 g wurde aus der Mutterlauge gewonnen und eine weitere Charge von 1,6 g wurde aus der Gesamtmutterlauge gewonnen, indem man das zurückbleibende Öl (8,0 g) einer Säulenchromatographie an Silicagel (240 g) unterwarf und mit einem Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 15:1 und 10:l)-Gemisch eluierte (Gesamtausbeute 5,43 g). Eine 300 mg-Portion der ersten Charge wurde aus 3 ml n-Hexan umkristallisiert, wobei man 290 mg reine Kristalle, F. 94 bis 95°C, erhielt.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
1,25 (6H, t, J=7Hz), 1,15 (6H, t, J=7Hz), 2,33 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,42 bis 4,23 (8H, m), 6,04 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,6 (1H, breit s), 7,0 bis 7,8 (4H, m).
Beispiel 2
(1) Zu einer Lösung von 6,0 g Dimethyl-2-methyl-4-(2--cyanophenyl)-6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 6 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und das Ace-5 ton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene kristalline Masse wurde mit einem Glasstab so fein wie möglich zerkleinert, mit weiteren 100 ml Wasser gewaschen, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser weiterhin gründlich gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man io 5,19 g eines kristallinen Pulvers von Dimethyl-2-methyl-4-(2--cyanophenyl)-6-f ormyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
2,41 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,5 (1H, s), 7,0 15 (1H, s), 7,25 bis 7,66 (4H, m), 10,53 (1H, s).
(2) Zu einer Lösung von 5,03 g Diäthyl-2-methyl-4-(2--methoxycarbonylphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat in 50 ml Aceton wurden 5 ml 6 n Chlor-20 wasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton wurde unter vermindertem Druck ab destilliert. Die dabei erhaltenen 25 öligen Niederschläge wurden mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,26 g eines rötlichen Öls 30 von rohem Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
35 1,1 (3H, t, J=7Hz), 1,8 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (3H, s),
3,93 (3H, s), 3,9 bis 4,28 (4H, m), 6,2 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,1 bis 7,8 (4H, m), 10,2 (1H, s).
Beispiel 3
40 Isopropyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-5-meth-oxycarbonyl-6-äthylendioxymethyl-l,4-dihydropyridin-3--carboxylat wurde hergestellt durch Umsetzung von Methyl--2-(2-methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-äthylendioxyaceto-acetat mit Isopropyl-3-aminocrotonat auf praktisch die gleiche 45 Weise wie in Beispiel 1 (2-ii) beschrieben. F. 129 bis 129,5°C.
Beispiel 4
(1) Ein Gemisch von 10,1 g (2-Cyanobenzyliden)-4,4-di-methoxyacetessigsäuremethylester und 5,51 g 3-Aminocroton-50 säureisopropylester wird während 40 Minuten auf 78°C und während 5% Stunden auf 120°C unter Rühren erhitzt, worauf das Erhitzen während 1 Stunde bei 125°C ohne Rühren fortgesetzt wird. Das Realctionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird 55 einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft: es verbleibt ein Rückstand, welcher aus Äthyläther umkristallisiert wird. Die Kristalle werden durch Abfiltrieren gesammelt und mit einer kleinen Menge Äthyläther gewaschen; man erhält 8,96 g Iso-60 propylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-di-methoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines rohen Pulvers. Weitere 0,77 g Rohprodukt werden aus dem Filtrat zurückgewonnen. 0,5 g Rohprodukt werden aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 0,37 g gereinig-65 tes weisses Pulver erhalten werden; die Verbindung schmilzt bei 171 bis 172,5°C.
Nach derselben Arbeitsweise wird auch die folgende Verbindung erhalten:
9
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(2) Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-carbonylphenyI)-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
0,95 (3H, d, J=7Hz), 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,97 (1H, Heptet, J=7Hz), 5,93 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,59 (1H, breites Singulett), 7,0 bis 7,9 (4H, m).
Beispiel 5
(1) Ein Gemisch von 4,72 g des 2-Chloräthylesters der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acetessigsäure und 4,06 g 3-Amino--4,4-diäthoxycrotonsäureäthylester wird während 3 Stunden auf 100 bis 105°C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Öl wird auf Silicagel mit einem Gemisch (5:1, Vol./Vol.) von Benzol und Äthylacetat chromatogra-phiert; man erhält 5,81 g 2-Chloräthylester der 4-(2-Cyano-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4--dihydropyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
1,1 bis 1,4 (9H, m), 2,37 (3H, s), 3,4 bis 3,95 (6H, m),
4.0 bis 4,4 (4H, m), 5,39 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,90 (1H, breites Singulett), 7,1 bis 7,6 (4H, m).
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
(2) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthylester der 4-(2-Cya-nophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4--dihydropyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
1.1 bis 1,5 (9H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, s), 3,5 bis 4,5 (8H, m), 5,44 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, breites Singulett), 7,2 bis 7,8 (9H, m).
(3) 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDC13):
1,0 bis 1,5 (12H, m), 2,42 (3H, s), 3,3 bis 4,4 (12H, m), 5,45 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,1 bis 7,7 (4H, m).
(4) 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, Smp. 94 bis 95°C.
(5) 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äth-oxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, Smp. 97,5 bis 98,5°C.
Beispiel 6
(1) Eine Lösung von 9,32 g Isopropylester der 4-(2-Cyano-phenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4--dihydropyridin-3-carbonsäure in 11 ml 6-normaler Salzsäure und 95 ml Aceton wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydro-gencarbonat neutralisiert und hierauf wird das Aceton durch Destillation entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit Wasser und Äthylacetat versetzt, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende feste Stoff wird mit einem Gemisch von Äthyläther und Hexan gewaschen; man erhält
7,45 g Isopropylester der 4-(2-Cyanophenyl)-6-formyl-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines rohen gelborangen Pulvers. Durch Umkristallisieren von 0,5 g dieses Pulvers aus Isopropyläther erhält man 0,34 g reines Produkt vom Smp. 132 bis 134°C in Form eines gelborangen Pulvers.
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
(2) Isopropylester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-4-(2--methoxycarbonylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure.
NMR-Spektrum:
S ppm (CDCl3): 0,94 (d, J=6,5 Hz)\
(6H),
1,19 (d, J = 6,5 Hz) J 2,41 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,96 (1H, Heptet, J = 6,5 Hz), 6,21 (1H, s), 6,82 (1H, breites Singulett), 7,0 bis 7,9 (4H, m), 10,23 (1H, s).
(3) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthylester der 4-(2-Cya-nophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDC13):
1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, s), 4,1 bis 4,4 (4H, m), 5,51 (1H, s), 7,04 (1H, breites Singulett), 7,2 bis 7,75 (9H, m), 10,57 (1H, s).
(4) 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, Smp. 115 bis 116°C.
(5) 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, Smp. 104 bis 105°C.
(6) 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,5 bis 3,8 (2H, m), 4,0 bis 4,5 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,9 bis 7,5 (10H, m), 10,51 (lHs).
V erfahrensbeispiele
Beispiel I
(1) Eine Mischung aus 2,4 g Dimethyl-2-methyl-4-(2--cyanophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 539,3 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 752,3 mg Natrium-acetat in 15 ml Essigsäure wurde 55 min lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)--6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat gebildet wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,375 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit 30 ml Wasser behandelt. Die dabei erhaltene saure Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8 eingestellt und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Nacht in einem Kühlschrank gehalten, um eine Kristallisation zu bewirken. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer kleinen Portion kaltem Methanol gewaschen, wobei man 1,71 g Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4--(2-cyanophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633266
10
erhielt. Eine weitere Charge (0,9 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die vereinigten Kristalle (2,61 g) wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g reine Kristalle erhielt (F. 166 bis 166,5°C).
NMR-Spektrum: S ppm (CDC13):
2,4 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,42 (1H, s), 7,2 bis 7,62 (4H, m), 7,9 (1H, s).
(2) Eine Mischung aus 2,6 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-meth-oxycarbonylphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat, 495 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 691 mg Na-triumacetat in 20 ml Essigsäure wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei Diäthyl-2-methyl-4-(4-methoxy-carbonylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihy dropyridin--3,5-dicarboxylat gebildet wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,18 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 h lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatextrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Öl (2,88 g) wurde an einer Silicagelkolonne (72 g) chromatographiert und mit einem Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 10:l)-Gemisch eluiert, wobei man 1,6 g eines Öls erhielt, das mit 3 ml Isoprppyläther verrieben wurde unter Bildung von 1,3 g kristallinem Pulver. Nach der Umkristal-lisation aus 20 ml eines Diisopropyläther/Äthanol (Vol.-Ver-hältnis 15:1 J-Gemisches erhielt man 1,03 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyI-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-6-cyano--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 126 bis 127°C. NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,33 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,90 bis 4,38 (4H, q, J=7Hz), 6,22 (1H, s), 7,2 bis 7,88 (4H, m).
Beispiel II
(1) Einer Lösung von 3,90 g Isopropylester der 4-(2-Cya-nophenyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure in 20 ml Essigsäure werden 0,88 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,30 g Natriumacetat zugegeben und das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden unter Rühren 3,97 g Essigsäureanhydrid zugegeben und das Rühren wird während
1 Stunde bei Raumtemperatur und während weiterer 4 Stunden bei 95 bis 100°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird stehen gelassen, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt ist, und die Essigsäure wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung nautralisiert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält ein Öl, welches über Nacht stehen gelassen und dann mit einer kleinen Menge Äthyläther zu einem Pulver verrieben wird. Das Pulver wird mit Isopropyläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,99 g Isopropylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)--5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure vom Smp. 198 bis 200°C in Form von gelblich-orangen Kristallen.
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
(2) Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-(2-
-methoxycarbonylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-car-bonsäure, Smp. 121,5 bis 123°C.
(3) 2-(N-Benzyl-N-methyIamino)äthylester des 6-Cyano--4-(2-cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydro-
5 pyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorids, Smp. 230°C (Zers.).
(4) 2-Äthoxyäthylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyI)-5--äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, Smp. 135 bis 136°C.
(5) 2-Phenoxyäthylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)-io -5-äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-
säure, Smp. 170,5 bis 172°C.
(6) 2-Benzyloxyäthylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)--5-äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, Smp. 132 bis 133°C.
15
Beispiel III
Ein Gemisch von 4,29 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2-cyano-phenyI)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-20 säure-n-propylester, 0,87 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,13 g Natriumacetat und 26 ml Essigsäure wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wer-" den 5 g Essigsäureanhydrid zugegeben und hierauf wird während 80 Minuten bei Raumtemperatur, dann während 2^ 25 Stunden bei 85°C und schliesslich während weiterer 9% Stunden bei 93°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt* und der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Methylenchlorid versetzt. Die or-30 ganische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Sie hinterlässt 3,42 g Rückstand, welcher an 100 g Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert wird, wobei die gewünschten Fraktionen vereinigt und eingedampft werden. Der 35 verbleibende Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Methanol und Wasser und dann aus Methylenchlorid umkristallisiert; man erhält 2,29 g reine Kristalle von 6-Cyano-2--methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-n-propylester vom Smp. 150,0 bis 40 151,5°C.
NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13):
0,77 (3H, Triplett, H=7Hz), 1,59 (2H, Sixtett, J=7Hz),
2,37 (3H, Singulett), 3,74 (3H, Singulett), 3,98 (2H, Triplett, J=7Hz), 5,38 (1H, Singulett), 6,85 (1H, Multiplett), 45 7,0-7,7 (4H, Multiplett).
Beispiel IV
so 1,81 g 6-Cyano-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxy-carbonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-isobutylester werden durch Reaktion von 3,39 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2-cyano-phenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure-isobutylester mit 0,89 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 55 1,12 g Natriumacetat, 25 ml Essigsäure und 6,24 g Essigsäureanhydrid nach jener von Beispiel III ähnlicher Arbeitsweise erhalten; Smp. 196,0 bis 197,5°C.
NMR-Spektrum: § ppm (CDC13):
0,75 (3H, Dublett, J=7Hz), 0,81 (3H, Dublett, J=7Hz), 60 1,97 (1H, Multiplett), 2,40 (3H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett), 3,85 (2H, Dublett, J=7Hz), 5,41 (1H, Singulett), 7,02 (1H, Multiplett), 7,19-7,68 (4H, Multiplett).
65 Beispiel V
1,69 g 6-Cyano-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxy-carbonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-neopentylester werden durch Reaktion von 3,78 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2-
-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure-neopentylester mit 0,97 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,19 Natriumacetat, 25 ml Essigsäure und 6,4 g Essigsäureanhydrid in jener von Beispiel III ähnlicher Arbeitsweise erhalten; Smp. 173,0 bis 174,0°C. j
633266
NMR-Spektrum: S ppm (CDC13):
0,87 (9H, Singulett), 2,41 (3H. Singulett), 3,79 (3H, Singulett), 3,84 (2H, Singulett), 5,44 (1H, Singulett), 6,85 (1H, Multiplett), 7,2-7,8 (4H, Multiplett).
Claims (6)
- 633266
- 2R2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das niedere Alkoxycarbonyl R1 und/oder das veresterte Carboxy R2 und R3 Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl oder t-Butoxycarbonyl ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der Formel:Rworin R1 Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl, R2 und R3 jeweils verestertes Carboxy und R4 niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:Rh=nohRworin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem waserabspaltenden Mittel behandelt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat hergestellt wird.
- 4Rch=nohHumsetzt und letztere mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt.4. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:cho worin R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zu einer Verbindung der Formel:
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das niedere Alkoxycarbonyl R1 und/oder das veresterte Carboxy Rz und R3 Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl oder t-Butoxycarbonyl ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyI)-6-cyano=l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat hergestellt wird.
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