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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin Verbindungen der Formel:
EMI1.1
in welcher Rl Cyano, niederes Alkoxycarbonyl oder niederes Alkansulfamoyl, R2 und R3 jeweils verestertes Carboxy, R4 niederes Alkyl und R5 durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
in welcher R', R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rbs niederes Alkanoyl oder durch niederes Alkanoyl substituiertes niederes Alkyl bedeutet, einer Reduktion unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher Rl, R2, R3 und R4 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R5 I-Hydroxy(nieder)alkyl bedeutet, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I-2, in welcher Rb5 niederes Alkanoyl bedeutet, herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das niedere Alkoxycarbonyl R1 und/ oder das veresterte Carboxy R2 und R3 Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das niedere Alkansulfamoyl R1 Methansulfamoyl, Äthansulfamoyl, Propansulfamoyl, Isopropansulfamoyl, Butansulfamoyl oder Pentansulfamoyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das durch Hydroxy substituierte niedere Alkyl R5 Hydroxymethyl, I-Hydroxyäthyl, I-Hydroxypropyl, I-Hydroxybutyl, 1 -Hydroxy-2-methylpropyl, 1 -Hydroxypentyl 1 -Hydroxy-3-methylbutyl, I-Hydroxy2,2-dimethylpropyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl, vorzugsweise eine 1 -Hydroxy(niedrig)aI- kylgruppe und besonders bevorzugt Hydroxymethyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I-2 das niedere Alkanoyl Rb5 Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl, vorzugsweise Formyl ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I-2 das durch niederes Alkanoyl substituierte niedere Alkyl Rb5 Formylmethyl, Acetonyl, 2-Formyläthyl, 3-Formylpropyl oder Butyrylmethyl ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimethyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-3,5-dicarboxylat hergestellt ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. eines Alkalimetallborhydrids, oder durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise über Palladiumkohle, Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle, durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung durch Aufspaltung der Salze der Diastereoisomeren mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Weinsäure oder Camphersulfonsäure, in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l,4-Dihydropyridin-Verbindungen, die eine gefässerweiternde und blutdrucksenkende Aktivität haben und sich deshalb für die therapeutische Behandlung von Herzgefässerkrankungen und Bluthochdruck bei Menschen eignen.
Aus der US-Patentschrift 3 485 847 ist bereits die folgende 1 ,4-Dihydropyridin-Verbindung bekannt:
EMI1.3
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue, brauchbare 1 ,4-Dihydropyridin-Verbindungen durch geeignete Verfahren herzustellen, so dass die neuen Verbindungen, vorzugsweise in der Form eines gefässerweiternden und blutdrucksenkenden Mittels, zur Behandlung von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Angina pectoris, Myocardinfarkt und Bluthochdruck, therapeutisch verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen l,4-Dihydropy- ridin-Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
EMI1.4
in welcher R1 Cyano, niederes Alkoxycarbonyl oder niederes Alkansulfamoyl, R2 und R3 jeweils verestertes Carboxy, R4 niederes Alkyl und R5 durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl bedeuten.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) umfassen selbstverständlich auch ein oder mehrere optische Iso
mere, die als Folge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmmetrischer Kohlenstoffatome in dem Molekül auftreten können, und diese Isomeren fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im Anspruch 1 definiert. Die Herstellung der für dieses Verfahren benötigten Ausgangsprodukte wird im folgenden beschrieben.
Verfahren 1
EMI2.1
worin R', R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ra5 niederes Alkyl, das einen Substituenten trägt, ausgewählt aus gem-Di(niedrig)alkoxy, gem-Di(niedrig)alkanoyloxy und gem-Niedrigalkylendioxy, bedeutet.
Verfahren 2
EMI2.2
worin R1, R2, R3, R4 und Ra5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Nachfolgend werden die hier verwendeten Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.
Unter dem hier in Verbindung mit allen Alkanresten verwendeten Ausdruck, nieder bzw. niedrig sind Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Der für R1 stehende niedere Alkoxycarbonyl -Rest kann auch durch die Formel -C(Y(:(Niedrig)alkyl dargestellt werden, worin die niedere Alkylgruppe umfasst einen monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen niederen Alkanen. Eine geeignete niedere Alkoxycarbonylgruppe kann sein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl u. dgl.
Unter niederes Alkansulfamoyl , das für R1 steht, ist eine Aminogruppe zu verstehen, die durch niederes Alkansulfonyl substituiert ist, und ein niederer Alkanrest umfasst den monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen niederen Alkanen. Eine geeignete niedere Alkansulfamoylgruppe kann sein Methansulfamoyl, Äthansulfamoyl, Propansulfamoyl, Isopropansulfamoyl, Butansulfamoyl, Pentansulfamoyl u. dgl.
Verestertes Carboxy , das für R2 und R3 steht, kann umfassen eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppe, z. B. solche, wie sie bei der Erläuterung der für R1 stehenden Gruppe angegeben worden sind, wie Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2- (0 der 3)-Chlorpropoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Brompropoxycarbonyl, 2,2-Dichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl u. dgl.); Hydroxy(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Hydroxypropoxycarbonyl u.dgl.), niederes Alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Methoxy äthoxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Methoxy(oder -Äthoxy)propoxycarbonyl u. dgl.); substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (z. B.
Benzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.); Ar(niedrig)alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl (z. B. 2-Benzyloxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Benzyloxypropoxycarbonyl u. dgl.); Aryloxy(niedrig)alkoxycarbonyl (z. B. 2-Phenoxy äthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Phenoxypropoxycarbonyl u. dgl.); N- oder N,N-(Di)substituiertes Amino(niedrig)alkoxycarbonyl, wie N- oder N,N-(Di)(niedrig)alkylamino (niedrig)alkoxycarbonyl [z.
B. 1 oder 2)-[N-Methyl(oder -N,N-Dimethyl)amino]äthoxycarbonyl, 3-(oder 2)-(N,N- Dimethylaminopropoxycarbonyl), 1 -(oder2)-[N-Äthyl(oder -N,N-Diäthyl)aminojäthoxycarb onyl oder l-(oder 2)-(N Methyl-N-äthylamino)-äthoxycarbonyl u.dgl.] oder N-Nied rigalkyl-N-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl (z. B. N-Methyl-N-benzylaminoäthoxycarbonyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, p-Chlorphenoxycarbonyl u.dgl.) u.dgl., und ausserdem sei darauf hingewiesen, dass R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein können.
Der Ausdruck niederes Alkyl kann umfassen einen monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen niederen Alkanen, und geeignete niedere Alkylgruppen können vorzugsweise sein Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, PentyI, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl u.dgl., insbesondere solche der C1-C4 Alkylgruppen und besonders bevorzugt Methyl.
Der Ausdruck niederes Alkanoyl , der für R4, Rb4, Rs und Rb5 steht, kann umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl u.dgl., worunter Formyl am meisten bevorzugt ist.
Niederes Alkyl, das Hydroxy trägt , das für R5 steht, kann umfassen Hydroxy(niedrig)alkyl, vorzugsweise l-(oder 2- oder 3-)-Hydroxy(niedrig)alkyl, wie Hydroxymethyl, 1 Hydroxyäthyl, 1 -Hydroxypropyl, 1 I-Hydroxybutyl, l-Hy- droxy-2-methylpropyl, l-Hydroxypentyl, l-Hydroxy-3methylbutyl, 1 -Hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 2-Hydroxy äthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl u.dgl., vorzugsweise eine l-Hydroxy(niedrig)alkylgruppe und besonders bevorzugt Hydroxymethyl.
Niederes Alkyl, das als Substituenten gem-Di(niedrig)alkoxy trägt (als), kann umfassen z. B. Dimethoxymethyl, l,l-Dimethoxyäthyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl, 2,2-Diäthoxyäthyl, 2,2-Diäthoxypropyl, 3 ,3-Di- methoxypropyl u.dgl., worunter 1,1 -gem-Di(niedrig)alkoxy- (niedrig)alkyl besonders bevorzugt ist.
Niederes Alkyl, das als Substituenten gem-Niedrig- alkylendioxy trägt (Ra5), kann vorzugsweise umfassen z. B.
1, 3-Dioxolan-2-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 4-Methyl 1,3 -dioxolan-2-yl, 4,5-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxolan-2-ylmethyl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, 3 (1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1,3-Dioxan-2-yl, 2-Methyl-1,3dioxan-2-yl u. dgl.
Niederes Alkyl, das als Substituenten gem-Di(niedrig)alkanoyloxy trägt (Ra5), kann vorzugsweise umfassen z. B.
Diacetoxymethyl, 1,1 -Diacetoxyäthyl, Dipropionyloxymethyl, 2,2-Dipropionyloxyäthyl u. dgl.
Niederes Alkyl, das niederes Alkanoyl trägt, das für Rb5 steht, bedeutet ein niederes Alkyl, das an einer beliebigen Position davon durch Oxo substituiert ist, und es kann umfassen z. B. Formylmethyl, Acetonyl, 2-Formyläthyl, 3 Formylpropyl, Butyrylmethyl u. dgl.
Die erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangsverbindungen umfassen bekannte und neue Verbindungen, und sie können wie folgt hergestellt werden:
Die in dem Verfahren 1 verwendete Ausgangsverbindung (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung des 4substituierten Acetoacetats (IIA) und eines Aldehyds aLB), wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben:
EMI3.1
worin Rl, R3 und Ra5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die in dem Verfahren 1 verwendete andere Ausgangsverbindung (III) kann hergestellt werden aus einer Acetylenverbindung aIIA) und Ammoniak oder einem Salz davon oder aus einer 4-substituierten Acetoacetat-Verbindung (IIIB) und Ammoniak oder einem Salz davon, wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben:
EMI3.2
worin R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben;
EMI3.3
worin RZ und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Ver- bindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren 1
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (I-1) durch Umsetzung einer Verbindung (11) mit einer Aminoverbindung (III).
Jede der Ausgangsverbindungen (II) und (III) umfasst auch die cis-trans-Isomeren als Folge der Doppelbindung, und beide cis- und trans-Isomeren sind im Hinblick auf die Verbindungen (I-l) zueinander äquivalent, und deshalb fallen jedes Isomere und jede beliebige Mischung der Isomeren dieser Ausgangsverbindungen (II) und (III) in den Rahmen dieses Verfahrens.
Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie wird jedoch in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthy- lenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder in anderen konventionellen Lösungsmitteln, durchgeführt. Die Reaktionen können in der Regel in Gegenwart eines Agens, wie z. B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung, beschleunigt werden. Diese Agentien wirken als Reaktionsbeschleuniger, und sie können als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Reaktanten variieren.
Bezüglich der Art der Reaktion dieses Verfahrens sei bemerkt, dass das Verfahren durchgeführt werden kann, beispielsweise durch Umsetzung einer Mischung aus dem 4substituierten Acetoacetat (via), dem Aldehyd (IIB) und der Aminoverbindung (III) oder alternativ durch Umsetzung der Acetylenverbindung (IIIA) zuerst mit Ammoniak oder einem Salz davon und dann mit der Verbindung (II).
Das in der obigen Reaktion verwendete Ammoniaksalz kann umfassen ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Am moniumchlorid oder Ammoniumsulfat, und ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat.
Verfahren 2
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (I-2) durch Hydrolyse einer Verbindung (I-1).
Bei diesem Verfahren werden die gem-Di(niedrig)alkoxy-, gem-Di(niedrig)alkanoyloxy- und gem-Niedrigalkylendioxy-Gruppen, für die Ra5 in der Verbindung (I-1) stehen, durch Hydrolyse in die Oxogruppe umgewandelt.
Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die Verseifung (Spaltung) der sogenannten Acetal-, Ketal- oder Acylal-Funktion in die entsprechende Carbonylfunktion angewendet wird.
Insbesondere wird die Hydrolyse für eine gem-Di(niedrig)alkoxy- und gem-Niedrigalkylendioxy-Gruppe, z. B. vorzugsweise unter Anwendung einer sauren Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifíuor- essigsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl.), durchgeführt, und die Hydrolyse für eine gem-Di(niedrig)alkanoyloxy-Gruppe wird vorzugsweise unter Anwendung der oben genannten sauren Hydrolyse oder alternativ unter Anwendung einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie z. B.
einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u.dgl.) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natrium äthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Pyridin, Picolin u.dgl.), durchgeführt.
Die Hydrolyse kann in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Athanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid, N Methylmorpholin oder Dimethylsulfoxid, in einer beliebigen Mischung davon oder in einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Verbindung der Formel I-2 kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion einer Aldehyd- oder Keton-Oxofunktion zu einer Hydroxyfunktion angewendet wird. Die Reduktion wird insbesondere durchgeführt durch Reduzieren der Verbindung (I-2) auf konventionelle Weise durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. eines Alkalimetallborhydrids (wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid u. dgl.), oder durch katalytische Reduktion, wobei bevorzugte Katalysatoren Palladiumkohle, Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle u.dgl. sind. Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran u.dgl., durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reduktionsverfahren kann in Abhängigkeit von der Art der Oxoverbindung (I-2) in beliebiger Weise ausgewählt werden.
Anschliessend kann das Reaktionsprodukt von der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert und unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck eingesetzt werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie, durch Ausfällung, durch Umkristallisation u. dgl., gereinigt werden.
Die dabei erhaltene Verbindung (I) umfasst häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren als Folge der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 4 Position des 1,4-Dihydropyridin-Kerns, und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die Aufspaltung einer racemischen Mischung in ihre jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch chemische Aufspaltung der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Campfersulfonsäure u.dgl.).
Bezüglich der Verwendbarkeit der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung (I) sei bemerkt, dass die Verbindung (I) eine gefässerweiternde Wirkung aufweist und dass sie sich für die therapeutische Behandlung von Bluthochdruck (Hypertension) und von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Angina pectoris oder Myocardinfarkt, eignet.
Für therapeutische Zwecke können die 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen (I) oral in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht werden.
Verabreicht werden sie vorzugsweise in Form eines Arzneimittels, welches als Wirkstoff die I ,4-Dihydropyridin- Verbindungen (I) in einer Menge von 0,01 bis 500 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 250 mg, pro Dosiseinheit für die orale und parenterale Verwendung enthält.
Bei der Bestimmung der Menge des Wirkstoffes in der Dosiseinheitsform müssen die Aktivität des Wirkstoffes sowie die Grösse des Patienten in Betracht gezogen werden.
Für die Verabreichung dieses Arzneimittels können die Wirkstoffe in der Regel in Form einer Tablette, eines Körnchens, eines Pulvers, einer Kapsel, eines Suppositoriums, einer Suspension, einer Lösung u.dgl. vorliegen. Zu verwendbaren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören feste oder flüssige nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk; Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter oder andere konventionelle Materialien. In entsprechender Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. ein Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, ein Wachs u. dgl., enthalten.
Es können die verschiedensten pharmazeutischen Präparate verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert, in einer harten Gelatinekapsel eingebettet oder in Form einer Pille oder Pastille verwendet werden.
Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (I) zu erläutern, wurden mit den nachfolgend angegebenen Verbindungen pharmazeutische Tests durchgeführt. Die dabei erzielten Testergebnisse sind ebenfalls nachfolgend angegeben.
Die pharmakologische Aktivität der 1,4-Dihydropyridin- Verbindungen der Formel (I) wurde durch Standardverfahren bestimmt, d.h. durch intravenöse Verabreichung der 1,4 Dihydropyridin-Verbindungen an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung des Coronarblutstromes.
Verbindung A: Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) 3,5-dicarboxylat
Verbindung C: Dimethyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6- hydroxymethyl-3,5-dicarboxylat
Tabelle
Zunahme des Coronarblutstromes (%)
Die in % angegebenen Werte wurden verglichen mit dem Kontrollwert [29,5 + 5,5 ml/Min.j
EMI5.1
<tb> <SEP> Dosis <SEP> pg/kg <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> 1000
<tb> getestete <SEP>
<tb> Verbindung
<tb> A <SEP> 169 <SEP> 118 <SEP> tot
<tb> C <SEP> 199 <SEP> 195 <SEP> 170
<tb>
Die Verbindung A ist unter dem Gattungsnamen Nifedipine bekannt und als Coronarvasodilator bereits auf dem Markt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Synthesen einiger spezifischer Verbindungen beschrieben werden, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1 l-i) 80,5 g Natriummetall wurden in 960 ml Methanol gelöst und dann eingeengt zur Herstellung von 470 ml einer Suspension von Natriummethylat in Methanol. Zu dieser Suspension wurden 129 g 2,2-Dichloressigsäure mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass das Lösungsmittel unter schwachem exothermem Kochen unter Rückfluss gehalten wurde, und die Mischung wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung bis auf unter 10 C abgekühlt worden war, wurde eine Mischung aus 200 ml Methanol und 100 g wasserfreiem Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von 1/2 h unter 10 "C zugetropft, und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter Abkühlen auf unterhalb 10 "C neutralisiert durch Behandlung mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, die aus 32 g Natriummetall und 400 ml Methanol hergestellt worden war, filtriert, und die Niederschläge wurden mit 150 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck bei 3Q C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Dekantieren mit Benzol (einmal mit 200-ml- und zusätzlich zweimal mit 100-ml-Portionen) extrahiert.
Die Benzolextrakte wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei man 89,5 g eines öligen Melhyl-2,2-dimethoxyacetats erhielt, Kp. 68 bis 69 "C/ 20 mmHg.
Anderseits wurden 18,28 g Natriummetall in 300 ml Methanol gelöst, und das Methanol wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 700 ml wasserfreiem Toluol suspendiert, und die Suspension wurde unter Atmosphärendruck auf 200 ml eingeengt, wobei man eine methanolfreie Suspension von 200 mI Natriummethylat in Toluol erhielt. Zu dieser Suspension wurde eine Mischung aus 88,8 g Methyl-2,2-dimethoxyacetat, das oben hergestellt worden war, und 58,8 g Methyl acetat bei 50 bis 60 "C über einen Zeitraum von etwa 50 min zugetropft, danach wurde die Mischung unter Rühren 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Essigsäure und Eiswasser gegossen, und dann wurde die saure Mischung eine ZeitIang gerührt.
Die organische Schicht wurde gesammelt, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 82,27 g öliges Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt, Kp. 88 bis 91 "C/5 mmHg.
I-ii) Zu einer Mischung von 5,0 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7,39 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat und 0,458 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurden portionsweise jeweils 1/3 einer Lösung von 390 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb eines Zeitraumes von jeweils 20 min zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, und das dabei gebildete Wasser wurde während des Verlaufs der Reaktion azeotrop entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 30 mi Wasser geschüttelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschwässer wurden mit 30 mI Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wurde mit der oben angegebenen organischen Schicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand (14,8 g) wurde an einer Silicagelkolonne (200 g) chromatographiert und mit einem Benzol/Äthylacetat [Vol.-Verhältnis 25:1) eluiert, wobei man 6,90 g öliges Methyl-2-(2-cyanobenzyliden)4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm und das NMR Spektrum dieses Produktes zeigten, dass es sich dabei um eine Mischung von zwei Stereoisomeren handelte.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCI3) 3,4 (3H, s); 3,48 (3H, s); 3,78 und 3,90 (3H, jeweils s); 4,82 und 5,09 (1H, jeweils s); 7,43 bis 7,8 (4H,m); 8,0 und 8,15 (lH,jeweils s).
1-ii), anderes Beispiel
1. Eine Lösung von 6,56 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7,93 g 4,4-Dimethoxyacetessigsäuremethylester, 0,18 g Essigsäure und 0,17 g Piperidin in 40 ml Benzol wird während 5 Stunden unter Rühren und azeotropischer Entfernung des Wassers am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, hierauf zuerst mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und das verbleibende Öl (13,75 g) wird auf einer Säule von 420 g Silicagel mit einer Mischung (20:1 VoI./Vol.) von Benzol und Athylacetat als Elutionsmittel chromatographiert.
Die die gewünschte Verbindung enthal- tenden Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 10,11 g 2-(2-Cyanobenzyliden)-4,4-dimethoxy-acetessigsäure- methylester (Gemisch der cis- und trans-Isomere) in Form eines gelblichen Öls erhalten werden.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCI3): 3,41(s), 3,49 (s), (6H), 3,79 (s), 3,92 (s) (3H), 4,83 (s), 5,11 (s), (lH),7,5 bis 8,0 (4H, m), 8,Q7 (s), 8,16 (s) (1H).
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Ausgangsprodukte erhalten:
2. 2-(2-Methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-dimethoxyacet essigsäure-methylester (Gemisch der cis- und trans-Isomere).
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCla): 3,26 (s), 3,43 (s) (6H), 3,56 (s), 3,83 (s), 3,87(s), 3,89(s) (6H),4,67 (s), 5,13 (s) (IH), 7,2 bis 8,1 (4H, m), 8,39 (s), 8,46 (s) (1H).
3. 2-Chloräthylester der 2.(2-Cyanobenzyliden)-acetes- sigsäure (Gemisch der cis- und trans-Isomere).
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCI3): 2,34 2,50 (s) (3H), 3,6 bis 3,9 (2H, m), 4,3 bis 4,6 (2H, m), 7,25 bis 7,9 (4H, m), 8,00 (s), 7,88 (s) (IH).
4. 2-Äthoxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet- essigsäure (Gemisch der cis- und trans-Isomere).
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCI3): 1,15 (t, J = 6,5 Hz), 1,23 (t, J = 6,5 Hz) (3H), 2,35 (s), 2,48 (s) (3H), 3,58 (2H, q, J = 6,5 Hz), 3,7 bis 3,8 (2H, m), 4,3 bis 4,5 (2H, m), 7,30 bis 8,05 (4H, m), 7,95 (s), 7,91(s) (IH).
5. 2-Phenoxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acetessigsäure (eines der cis- und trans-Isomere), Smp. 102,5 bis 104 C.
6. 2-Benzyloxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)acetessigsäure (Gemisch der cis- und trans-Isomere).
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 2,29(s), 2,43 (s) (3H), 3,50 bis 3,85 (2H, m), 4,20 bis 4,60 (2H, m), 4,55 (s), (s) (2H), 7,15 bis 7,85 (9H, m), 7,96 (s), 7,83 (s) (1H).
I-iii) Eine Mischung aus 6,8 g des oben erhaltenen Me thyl-2-(2-cyanobenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetats und 2,98 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 2 h lang bei etwa 60 "C unter Erwärmen gerührt, und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht und 10 h lang bei 100 bis 103 "C gehalten. Während des Ablaufs der Reaktion wurden 3 ml n Propylalkohol zu der Reaktionsmischung zugegeben, um die dabei erhaltene kristalline Masse aufzulösen.
Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch aus 9 ml Isopropyläther und 3 ml Methanol gelöst und eine Zeitlang stehengelassen, wobei man 6,39 g blassbraune feine Kristalle von Dimethyl2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-dimethoxymethyl- 1,4-di hydropyridin-3 ,5-dicarboxylat erhielt; ein aliquoter Anteil davon wurde aus einem Diisopropyläther/Methanol (Vol. Verhältnis 1:1)-Gemisch umkristallisiert, wobei man die reinen Kristalle erhielt, F. 133 bis 134,5 0C.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 3,4 (3H, s); 3,48 (3H, s), 3,78 und 3,9 (3H, s), 4,83 und 5,09 (1H, s), 7,43 bis 7,8 (4H, m), 8,0 und 8,5 (1H, s).
2-i) Zu einer Mischung aus 4,92 g Methyl-2-formylbenzoat, 7,2 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 0,36 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurde portionsweise jeweils 1/3 einer Lösung von 306 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb eines Zeitraumes von jeweils 20 min zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit weiteren 25 ml Benzol verdünnt, 3mal mit Wasser und nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 12,7 g eines rötlichen Öls von rohem Äthyl-2-(2-methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat erhielt, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet wurde.
2-ii) Eine Mischung aus 12,7 g Äthyl-2-(2-methoxycar- bonylbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und 5,03 g Athyl3-aminocrotonat wurde 1,5 h lang bei etwa 60 bis 70 "C unter Rühren erhitzt, und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht, um sie 3,5 h lang bei 90 "C und schliesslich 4,5 h lang bei 110 "C zu halten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Äthylacetat gelöst, 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 12,8 g eines rötlichbraunen öligen Rückstandes erhielt.
Das Öl wurde mit einem Isopropylätherln-Hexan(Vol.-Ver- hältnis 1:10)-Gemisch behandelt, wobei man 3,5 g eines hellbraunen kristallinen Pulvers von Diäthyl-2-methyl-4-(2methoxycarbonylphenyl)-6-diäthoxymethyl- 1 ,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat erhielt. Eine zusätzliche Charge von 0,33 g wurde aus der Mutterlauge gewonnen, und eine weitere Charge von 1,6 g wurde aus der Gesamtmutterlauge gewonnen, indem man das zurückbleibende sol (8,0 g) einer Säulenchromatographie an Silicagel (240 g) unterwarf und mit einem Benzol/Äthylacetat(Vo1.-Verhältnis 13 :1 und 10:1)-Gemisch eluierte (Gesamtausbeute 5,43 g).
Eine 300mg-Portion der ersten Charge wurde aus 3 ml n-Hexan umkristallisiert, wobei man 290 mg reine Kristalle, F. 94 bis 95 C, erhielt.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 1,25 (6H, t, J = 7 Hz), 1,15 (6H, t, J = 7Hz), 2,33 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,42 bis 4,23 (8H, m), 6,04 (lH, s), 6,11 (1H, s), 6,6 (lH, breit s), 7,0 bis 7,8 (4H, m).
3-i) Zu einer Mischung aus 6,62 g Natriumhydroxid, 25 ml Wasser und 10 ml Aceton wurden 7,34 g N,N Dimethylaminhydrochlorid zugegeben. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von I4,41 g o-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Aceton über einen Zeitraum von Y2 h unter Rühren bei 0 "C zugetropft, und das Rühren wurde 15 min lang bei 0 bis 4 "C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und 2mal mit jeweils 70 ml Äthylacetat ex extrahiert Die Extrakte wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 14,95 g öliges N,N-Dimethyl-o-toluolsulfonamid erhielt.
Zu einer Mischung von 20,0 g N,N-Dimethyl-o-toluolsulfonamid, 163 g Essigsäureanhydrid und 170 ml Essigsäure wurden über einen Zeitraum von 15 min bei 5 bis 8 "C 40,2 g Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) zugetropft, und dann wurden über einen Zeitraum von 1,33 h unterhalb 10 "C 28 g Chromtrioxid portionsweise zugegeben. Die gesamte Mischung wurde 1 h lang gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in eine Mischung aus 1 kg Eis und 200 ml Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann 2mal mit jeweils 400 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 25,8 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (516 g) fraktioniert und die Fraktionen wurden mit einem Benzol/Äthylacetat(Vol.-Verhältnis 15:1)-Gemisch eluiert, wobei man 8,36 g öliges N Methyl-o-(l,I-diacetoxymethyl)-benzolsulfonamid erhielt.
Eine Mischung aus 8,3 g N-Methyl-o-(l,l -diacetoxymethyl)-benzolsulfonamid, 33 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 11 ml Äthanol und 55 ml Wasser wurde 45 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 100 ml Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die kombinierte Äthylacetatlösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,99 g eines öligen Rückstandes erhielt, der zur Erzeugung einer Kristallisation mit Diäthyläther verrieben wurde; die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 570 mg N-Methyl-o-formylbenzolsulfonamid, F. 110 bis 112 "C, erhielt. Eine zusätzliche Charge von 1,1 g des gleichen kristallinen Produktes wurde aus der Mutterlauge gewonnen, indem man sie einer Säulenchromatographie an Silicagel (40 g) unterwarf und mit einem Benzol/Athylacetat(Vol.-Verhältnis 10:1)-Gemisch eluierte. Die Gesamtausbeute betrug 1,67 g.
3-ii) Zu einer Lösung von 1,75 g 2-N-Methylsulfamoylbenzaldehyd, 1,70 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat und 0,1 g Essigsäure in 5 ml Benzol wurde eine Lösung von 90 mg Piperidin in 3 ml Benzol auf ähnliche Weise wie in den obigen Beispielen l-i) und 2-i) zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Während des Ablaufs der Reaktion wurde das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 15 ml Benzol verdünnt, 2mal mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 3,46 g eines rötlichgelben Öls erhielt.
Das Ol wurde an einer Silicagelkolonne (69 g) chromatographiert und mit einem BenzoljÄthylacetat(Vol.-Verhältnis 3,5:1)-Gemisch eluiert, wobei man 1,12 g öliges Methyl-2-(2-N-methylsulf amoylbenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt. Eine Mischung aus 1,0 g des dabei erhaltenen öligen Methyl-2-(2 N-methylsulfamoylbenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetats und 355 mg Methyl-3-aminocrotonat wurde 3 h lang auf 60 "C erhitzt, und die Temperatur wurde innerhalb von 1,5 h allmählich auf 100 "C erhöht und 5,5 h lang bei 100 "C gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde an einer Silicagelkolonne (33 g) chromatographiert und mit einem BenzoljAthylace- tat-(Vol.-Verhältnis 5:1)-Gemisch eluiert, wobei man 840 mg öliges Dimethyl-2-methyl-4-(2-N-methylsulfamoylphenyl)-6-dimethoxymethyl- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicar- boxylat erhielt.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 2,37 (3H, s), 2,65 (3H, d, J = 3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,77(1H, q, J = 3 Hz), 5,11 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,88 (1H, breit s), 7,35 bis 7,75 (4H, m).
Beispiel 2
1. Zu einer Lösung von 6,0 g Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-dimethoxymethyl- 1 ,4-dihydropyridin-3, 5-di- carboxylat in 60 ml Aceton wurden 6 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt, und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die dabei erhaltene kristalline Masse wurde mit einem Glasstab so fein wie möglich zerkleinert, mit weiteren 100 ml Wasser gewaschen, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser weiterhin gründlich gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 5,19 g eines kristallinen Pulvers von Dimethyl-2 methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat erhielt
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 2,41 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,5 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,25 bis 7,66 (4H, m), 10,53 (1H, s).
2. Zu einer Lösung von 5,03 g Diäthyl-2-methyl4-(2 methoxycarbonylphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropy- ridin-3,5-dicarboxylat in 50 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, und das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltenen öligen Niederschläge wurden mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,26 g eines rötlichen Öls von rohem Diäthyl-2-methyl-4-(2-meth oxycarbonylphenyl)-6-formyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-di- carboxylat erhielt, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDC13): 1,1 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,9 bis 4,28 (4H, m), 6,2 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,1 bis 7,8 (4H, m), 10,2 (1H,s).
3. Eine Mischung aus einer Lösung von 600 mg Dime thyl-2-methyl-4-(2-N-methylsulfamoylphenyl)-6-dimethoxy- methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 6 ml Aceton und 0,6 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 bis 8 eingestellt, und dann wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene ölige Niederschlag wurde mit weiterem Wasser verrieben, wobei man 380 mg eines kristallinen Pulvers von Dimethyl-2-methyl-4-(2-N-methylsulf- amoylphenyl)-6-formyl- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt.
NMR-Spektrum: fi ppm lCDCI3): 2,45 (3H, s) 2,65 (3H, d, J = 3 Hz), 3,65 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,6 (1H, q, J = 3 Hz), 5,22 (in, s), 7,09 (1H breit, s), 7,35 bis 7,85 (4H, m), 10,49 (lH,s).
Beispiel 3 Isopropyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-5- methoxycarbonyl-6-äthylendioxymethyl-1,4-dihydropyndin- 3-carboxylat wurde hergestellt durch Umsetzung von Me thyl-2-(2-methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-äthylendi- oxyacetoacetat mit Isopropyl-3-aminocrotonat auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (2-ii) beschrieben. F. 129 bis 129,5 "C.
Beispiel 4
1. Ein Gemisch von 10,1 g 2-(2-Cyanobenzyliden)9,4- dimethoxyacetessigsäuremethylester und 5,51 g 3-Aminocrotonsäureisopropylester wird während 40 min auf 78 "C und während 51/; h auf 120 "C unter Rühren erhitzt, worauf das Erhitzen während 1 h bei 125 "C ohne Rühren fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; es verbleibt ein Rückstand, welcher aus Äthyläther umkristallisiert wird.
Die Kristalle werden durch Abfiltrieren gesammelt und mit einer kleinen Menge Äthyläther gewaschen; man erhält 8,96 g Isopropylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl- 1,4-dihydropyridin3-carbonsäure in Form eines rohen Pulvers. Weitere 0,77 g Rohprodukt werden aus dem Filtrat zurückgewonnen. 0,5 g Rohprodukt werden aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 0,37 g gereinigtes weisses Pulver erhalten werden; die Verbindung schmilzt bei 171 bis 172,5 "C.
Nach derselben Arbeitsweise wird auch die folgende Verbindung erhalten:
2. Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-4-(2-meth oxycarbonylphenyl)-6-dimethoxymethyl-2-methyl- 1 ,4-di- hydropyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 1,19(3H, d, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,97 (1H, Heptet, J = 7 Hz), 5,93 (1H, s), 6,05 (lH, s), 6,59 (1H, breites Singulett), 7,0 bis 7,9 (4H, m).
Beispiel 5
1. Ein Gemisch von 4,72 g des 2-Chloräthylesters der 2 (2-Cyanobenzyliden)-acetessigsäure und 4,06 g 3-Amino4,4-diäthoxycrotonsäureäthylester wird während 3 h auf 100 bis 105 "C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird 2mal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und das verbleibende Öl wird auf Silicagel mit einem Gemisch (5:1, Vol./Vol.) von Benzol und Äthylacetat chromatographiert; man erhält 5,81 g 2-Chloräthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl- 1,4dihydropyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDCl3): 1,1 bis 1,4 (9H, m), 2,37 (3H, s), 3,4 bis 3,95 (6H, m), 4,0 bis 4,4 (4H, m), 5,39 (ich, s), 6,24 (1H, s), 6,90 (1H, breites Singulett), 7,1 bis 7,6 (4H, m).
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 4-(2 Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-me thyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDC13): 1,1 bis 1,5 (9H, m), 2,21 (3H, s), 2,40(311, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2H, s), 3,5 bis 4,5 (8H, m), 5,44 (ich, s), 6,30 (IH, s), 6,87 (1H, breites Singulett), 7,2 bis 7,8 (9H, m).
3. 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3- carbonsäure.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDCI3): 1,0 bis 1,5 (12H, m), 2,42 (3H, s), 3,3 bis 4,4 (12H, m), 5,45 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,1 bis 7,7 (4H, m).
4. 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3- carbonsäure, Smp. 94 bis 95 "C.
5. 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure, Smp. 97,5 bis 98,5 C.
Beispiel 6
1. Eine Lösung von 9,32 g Isopropylester der 4-(2 Cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2 methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 11 ml 6n Salzsäure und 95 ml Aceton wird während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und hierauf wird das Aceton durch Destillation entfernt.
Die verbleibende Lösung wird mit Wasser und Äthylacetat versetzt, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende feste Stoff wird mit einem Gemisch von Äthyläther und Hexan gewaschen; man erhält 7,45 g Isopropylester der 4-(2-Cyanophenyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines rohen gelborangen Pulvers. Durch Umkristallisieren von 0,5 g dieses Pulvers aus Isopropyläther erhält man 0,34 g reines Produkt vom Smp.
132 bis 134 0C in Form eines gelborangen Pulvers.
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
2. Isopropylester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-4-(2methoxycarbonylphenyl)-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3carbonsäure.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDCl3): 0,94 (d, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, J = 6,5 Hz) (6H),2,41 (3H, s), 3,70(311, s), 3,97 (3H, s), 4,96 (1H, Heptet, J = 6,5 Hz), 6,21 (1H, s), 6,82 (1H, breites Singulett), 7,0 bis 7,9 (4H, m), 10,23 (1H, s).
3. 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 4-(2 Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDCl3): 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, s), 4,1 bis 4,4 (4H, m), 5,51 (1H, s), 7,04 (1H, breites Singulett), 7,2 bis 7,75 (9H, m), 10,57 (1H, s).
4. 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-carbon- säure, Smp. 115 bis 116"C.
5. 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-carbon- säure, Smp. 104 bis 105 "C.
6. 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äth- oxycarbonyl-6-formyl-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-car- bonsäure.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDCl3): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,5 bis 3,8 (2H, m), 4,0 bis 4,5 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,9 bis 7,5 (ion, m), 10,51 (1H, s).
Verfahrensbeispiele
Beispiel I
1. Zu einer kalten Lösung von 2,3 g Dimethyl-2-methyl4-(2-cyanophenyl)-6-formyl- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- oxylat in 46 ml Methanol von -3 "C wurden innerhalb von 10 min 140,7 mg Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren zugegeben, während die Temperatur bei -4 bis -5 "C gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 15 min lang bei -6 "C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 50%iger Essigsäure auf etwa pH 5 angesäuert und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein kristallines Produkt ausschied. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser wurden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet.
Die dabei erhaltenen Kristalle (2,05 g) wurden aus 15 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 1,67 g reine Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4-(4-cyanophenyl)-6-hydroxy methyl-1 ,4-dihydropyridin-3,3-dicarboxylat, F. 177 bis 178 CC, erhielt.
NMR-Spektrum: 8 ppm (CDCl3): 2,4 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,8 (2H, breit s), 3,52 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,1 bis 7,63 (4H, m).
2. Zu einer Lösung von 1,2 g Diäthyl-2-methyl-4-(2 methoxycarbonylphe!yl)-6-formyl- 1,4-dihydropyndin-3 ,5- dicarboxylat in 15 ml Athanol wurden über einen Zeitraum von 30 min unter Rühren bei 0 "C 62,3 mg Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde weite re 20 min lang bei 0 "C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50%iger Essigsäure auf pH 6 eingestellt, und unter vermindertem Druck wurde das Äthanol abdestilliert.
Die zurückbleibende Lösung wurde mit einem Wasser/ Äthylacetat-Gemisch geschüttelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl (1,0 g) wurde in 2 ml Diäthyläther verrieben, wobei man rohe Kristalle erhielt. Jede Umkristallisation der rohen Kristalle führte zu einer ungenügenden Reinigung.
Das gewonnene Produkt (0,9 g) wurde an einer Silicagelkolonne (27 g) chromatographiert und mit einem Benzol/Äthylacetat(Vol.-Verhältnis 7:1)-Gemisch eluiert, wobei man 800 mg gereinigtes Öl von Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-6-hydroxy- methyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, das kristallisiert und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde unter Bildung von 500 mg reinen Kristallen, F. 106 bis 108 "C.
NMR-Spektrum: 6 ppm (CDCl3): 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1 (3H, t, J = 7 Hz), 2,25 (3H, s) 3,90 (3H, s), 3,85 bis 4,13 (2H, m), 4,71 (2H, breit s), 5,98 (1H, s), 7 bis 7,6 (5H, m).
3. Zu einer kalten Suspension (-2 "C) von 350 mg Dimethyl-2-methyl-4-(2-N-methylsulfamoylphenyl)-6-formyl- 1,4dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 7 ml Methanol wurden jeweils '/3 von 17,85 mg Natriumborhydrid über einen Zeitraum von 2 min unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde und 40 min lang bei -5 bis - 4 0C fortgesetzt, wobei während dieser Zeit die Reaktionsmischung 2mal mit Methanol verdünnt wurde, d. h. nach 30 min mit 3 ml und nach 1 h mit 4 ml; zu der dabei erhaltenen Reaktionsmischung wurde nach 1 h und 20 min eine kleine Portion Natriumborhydrid (9 mg) zugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 h lang abkühlen gelassen, wobei sich kristalline Niederschläge bildeten.
Die erhaltenen Kristalle (260 mg) wurden durch Filtrieren gesammelt und aus 3 ml Methanol umkristallisiert, wobei man Dimethyl-2methyl-4-(2-N-methylsulfamoylphenyl)-6-hydroxymethyl 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, F. 210 bis 2l2CC.
NMR-Spektrum: 6 ppm (DMSO-d6): 2,39 (3H, s), 3,33 (311, s), 3,59 (6H, s), 4,66 (2H, breit d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, s), 5,59 (1H, breit t, J = 5 Hz), 7,3 bis 7,78 (5H, m), 7,34 (1H, s) 8,6 (1H, breit s).
Beispiel II
1. Einer Lösung von 3,2 g Isopropylester der 4-(2-Cyanophenyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure in 65 ml Äthanol werden 0,33 g Natriumborhydrid portionenweise, während einer Zeitspanne von 10 min und unter Rühren und Kühlen auf 0 "C zugesetzt, und das Rühren wird während 1 h bei derselben Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50%iger wässriger Essigsäure unter Kühlung auf 0 "C schwach angesäuert, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser, dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,25 g vis koses gelbliches Öl erhalten werden, welches mit einem Gemisch von Äthyläther und Hexan zu einem Pulver verrieben wird. 3,19 g dieses Pulvers werden aus eine kleine Menge
Methanol enthaltendem Isopropyläther umkristallisiert; man erhält 1,97 g Isopropylester der 4-(2-Cyanophenyl)-6 hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1 ,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure vom Smp. 135 bis 137 "C in Form von leicht gelblichen Kristallen.
Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:
2. Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-2-methyl- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure, Smp. 144 bis 145 "C.
3. 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl- 1 ,4-dihydropyridin-3carbonsäure, Smp. 127,5 bis 128,5"C.
4. 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-(Cyanophenyl)-5-äth oxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl- 1 P-dihydropyridin- 3-carbonsäure, Smp. 116 bis 117 "C.
5. 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl- I ,4-dihydropyridin- 3-carbonsäure, Smp. 109 bis 110. "C
Beispiel III
Einer Suspension von 2,00 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-car- bonsäure-n-propylester in 40 ml Äthanol werden bei - 5 bis - 10 "C, während einer Zeitspanne von 5 min, unter Rühren
0,17 g Natriumborhydrid zugegeben, und das Rühren wird während 2 h bei derselben Temperatur fortgesetzt. Dem Re aktionsgemisch werden 0,6 ml 50%ige Essigsäure zugegeben und das Lösungsmittel hierauf unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Durch Eindampfen der Lösung erhält man
2,04 g rohe Kristalle, aus welchen durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser 1,34 g reiner
6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxy carbonyl- 1 ,4-dihydropyridin-3 -carbonsäure-n-propylester vom Smp. 149,0 bis 152,5 "C erhalten werden.
NMR-Spektrum ppm (CDCl3): 0,77 (3H, Triplett, J =
7 Hz), 1,61 (2H, Sixtett, J = 7 Hz), 2,38 (3H, Singulett), 3,63 (3H, Singulett), 3,99 (2H, Triplett, J = 7 HzY, 4,79 (2H, Sin gulett), 5,31(111, Singulett), 7,32 (1H, Multiplett), 7,1 bis 7,6 (4H, Multiplett).
Beispiel IV
1,49 g 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5 methoxycarbonyl- l ,4-dihydropyridin-3-carbonsäureiso butylester werden durch Reaktion von 2,00 g 6-Formyl-2 methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl- 1,4-dihydro pyridin-3-carbonsäure-isobutylester mit 0,18 g Natriumbor hydrid in jener von Beispiel III ähnlicher Arbeitsweise erhal ten; Smp. 134,5 bis 137,0 CC.
NMR-Spektrum ppm (CDCl3): 0,75 (3H, Dublett, J =
7 Hz), 0,81 (3H, Dublett, J = 7 Hz), I,97(1H, Multiplett),
2,39 (3H, Singulett), 2,8 (1H, Multiplett), 3,64 (3H, Sin gulett), 3,86 (2H, Dublett, J = 7 Hz), 4,81 (2H, Singulett),
5,35 (1H, Singulett), 7,1 bis 7,7 (sah, Multiplett).
Beispiel V
1,54 g 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5 methoxycarbonyl- l ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-neo pentylester werden durch Reaktion von 2,00 g 6-Formyl-2 methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl- 1,4-dihydro pyridin-3-carbonsäure-neopentylester mit 0,16 g Natrium borhydrid in jener von Beispiel III ähnlicher Arbeitsweise er halten; Smp. 178,0 bis 179,5 cC.
NMR-Spektrum ppm (CDCl3): 0,87 (9H, Singulett), 2,38 (3H, Singulett), 3,63 (3H, Singulett), 3,81(211, Singulett),
4,78 (2H, Singulett), 5,33 (1H, Singulett), 7,37 (1H, Multi plett), 7,1 bis 7,6 (4H, Multiplett).
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine compounds of the formula:
EMI1.1
in which R1 is cyano, lower alkoxycarbonyl or lower alkanesulfamoyl, R2 and R3 are each esterified carboxy, R4 is lower alkyl and R5 is hydroxy-substituted lower alkyl, characterized in that a compound of the formula:
EMI1.2
in which R ', R2, R3 and R4 each have the meanings given above and Rbs is lower alkanoyl or lower alkyl substituted by lower alkanoyl, is subjected to a reduction.
2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, in which Rl, R2, R3 and R4 have the meanings given above and R5 is I-hydroxy (lower) alkyl, from a corresponding compound of formula I. -2, in which Rb5 denotes lower alkanoyl.
3. The method according to claim 1, characterized in that in formula I the lower alkoxycarbonyl R1 and / or the esterified carboxy R2 and R3 is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl.
4. The method according to claim 1, characterized in that in formula I the lower alkanesulfamoyl R1 is methanesulfamoyl, ethanesulfamoyl, propanesulfamoyl, isopropanesulfamoyl, butanesulfamoyl or pentanesulfamoyl.
5. The method according to claim 1, characterized in that in formula I the hydroxy-substituted lower alkyl R5 hydroxymethyl, I-hydroxyethyl, I-hydroxypropyl, I-hydroxybutyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 1-hydroxypentyl 1-hydroxy -3-methylbutyl, I-hydroxy2,2-dimethylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl, preferably a 1-hydroxy (lower) alkyl group and particularly preferably hydroxymethyl.
6. The method according to claim 1, characterized in that in formula I-2 the lower alkanoyl Rb5 is formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl or pivaloyl, preferably formyl.
7. The method according to claim 1, characterized in that in formula I-2 the lower alkyl Rb5 substituted by lower alkanoyl is formylmethyl, acetonyl, 2-formylethyl, 3-formylpropyl or butyrylmethyl.
8. The method according to claim 1, characterized in that the dimethyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-hydroxymethyl-3,5-dicarboxylate is produced.
9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the reduction by using a reducing agent, such as. B. an alkali metal borohydride, or by catalytic hydrogenation, preferably over palladium-on-carbon, palladium-chloride or rhodium-carbon.
10. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that a racemic compound obtained by splitting the salts of the diastereoisomers with an optically active acid, for. As tartaric acid or camphorsulfonic acid, separates into their optical isomers.
The invention relates to a process for the preparation of new 1,4-dihydropyridine compounds which have vasodilator and hypotensive activity and are therefore suitable for the therapeutic treatment of cardiovascular diseases and high blood pressure in humans.
The following 1,4-dihydropyridine compound is already known from US Pat. No. 3,485,847:
EMI1.3
The aim of the present invention is to produce new, useful 1,4-dihydropyridine compounds by suitable processes, so that the new compounds, preferably in the form of a vasodilator and hypotensive agent, for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction and hypertension, can be used therapeutically.
The new 1,4-dihydropyridine compounds obtainable according to the invention are represented by the following general formula:
EMI1.4
in which R1 is cyano, lower alkoxycarbonyl or lower alkanesulfamoyl, R2 and R3 are each esterified carboxy, R4 is lower alkyl and R5 is hydroxy-substituted lower alkyl.
The compounds of the formula (I) given above naturally also comprise one or more optical iso
mers that may occur as a result of the presence of one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and these isomers are also within the scope of the present invention.
The method according to the invention is defined in claim 1. The preparation of the starting products required for this process is described below.
Procedure 1
EMI2.1
wherein R ', R2, R3 and R4 each have the meanings given above and Ra5 is lower alkyl which carries a substituent selected from gem-di (lower) alkoxy, gem-di (lower) alkanoyloxy and gem-lower alkylenedioxy.
Procedure 2
EMI2.2
wherein R1, R2, R3, R4 and Ra5 each have the meanings given above.
The definitions used here are explained in more detail below and suitable examples are given.
The expression "lower or lower" used here in connection with all alkane radicals is to be understood as meaning radicals with 1 to 8, preferably 1 to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms.
The lower alkoxycarbonyl radical representing R1 can also be represented by the formula -C (Y (:( lower) alkyl), in which the lower alkyl group comprises a monovalent radical of straight-chain (unbranched) and branched-chain lower alkanes. A suitable lower alkoxycarbonyl group can be Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
Lower alkanesulfamoyl, which stands for R1, is to be understood as an amino group which is substituted by lower alkanesulfonyl, and a lower alkane residue comprises the monovalent residue of straight-chain (unbranched) and branched-chain lower alkanes. A suitable lower alkanesulfamoyl group can be methanesulfamoyl, ethanesulfamoyl, propanesulfamoyl, isopropanesulfamoyl, butanesulfamoyl, pentanesulfamoyl and the like. the like
Esterified carboxy which represents R2 and R3 may comprise a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, e.g. B. those as stated in the explanation of the group representing R1, such as halogen (lower) alkoxycarbonyl (eg 2-bromoethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2- (0 of 3) -chloropropoxycarbonyl, 2- (or 3) -Bromopropoxycarbonyl, 2,2-dichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and the like); Hydroxy (lower) alkoxycarbonyl (e.g. 2-hydroxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) -hydroxypropoxycarbonyl and the like), lower alkoxy (lower) alkoxycarbonyl (e.g. 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-ethoxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) methoxy (or -ethoxy) propoxycarbonyl and the like); substituted or unsubstituted Ar (lower) alkoxycarbonyl (e.g.
Benzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, o-methoxybenzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like. Like.); Ar (low) alkoxy (low) alkoxycarbonyl (e.g. 2-benzyloxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) -benzyloxypropoxycarbonyl and the like); Aryloxy (lower) alkoxycarbonyl (e.g. 2-phenoxy ethoxycarbonyl, 2- (or 3) -phenoxypropoxycarbonyl and the like); N- or N, N- (di) substituted amino (lower) alkoxycarbonyl, such as N- or N, N- (di) (lower) alkylamino (lower) alkoxycarbonyl [e.g.
B. 1 or 2) - [N-methyl (or -N, N-dimethyl) amino] ethoxycarbonyl, 3- (or 2) - (N, N-dimethylaminopropoxycarbonyl), 1 - (or 2) - [N-ethyl ( or -N, N-diethyl) aminojäthoxycarb onyl or l- (or 2) - (N methyl-N-äthylamino) -äthoxycarbonyl and the like.] or N-Nied rigalkyl-N-ar (lower) alkylamino (lower) alkoxycarbonyl (e.g., N-methyl-N-benzylaminoethoxycarbonyl and the like), substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (e.g., phenoxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, xylyloxycarbonyl, p-chlorophenoxycarbonyl and the like), and the like, and more noted that R2 and R3 may be the same or different.
The term lower alkyl can include a monovalent radical of straight-chain (unbranched) and branched-chain lower alkanes, and suitable lower alkyl groups can preferably be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, Octyl and the like, especially those of the C1-C4 alkyl groups and particularly preferably methyl.
The term lower alkanoyl, which represents R4, Rb4, Rs and Rb5, may include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like, among which formyl is most preferred.
Lower alkyl bearing hydroxy which is R5 may include hydroxy (lower) alkyl, preferably 1- (or 2- or 3-) hydroxy (lower) alkyl such as hydroxymethyl, 1 hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1 l -Hydroxybutyl, l-hydroxy-2-methylpropyl, l-hydroxypentyl, l-hydroxy-3methylbutyl, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl and the like, preferably an l-hydroxy (lower) alkyl group and particularly preferably hydroxymethyl.
Lower alkyl bearing gem-di (lower) alkoxy (as) may include e.g. B. dimethoxymethyl, l, l-dimethoxyethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl, 2,2-diethoxyethyl, 2,2-diethoxypropyl, 3, 3-dimethoxypropyl and the like, including 1,1-gem-di (low) alkoxy - (Lower) alkyl is particularly preferred.
Lower alkyl bearing gem-lower alkylene dioxy (Ra5) may preferably include e.g. B.
1,3-dioxolan-2-yl, 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 4-methyl 1,3-dioxolan-2-yl, 4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2 -yl, 1,3-dioxolan-2-ylmethyl, 2-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, 3 (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1,3-dioxan-2-yl , 2-methyl-1,3dioxan-2-yl u. the like
Lower alkyl bearing gem-di (lower) alkanoyloxy (Ra5) may preferably include e.g. B.
Diacetoxymethyl, 1,1 -diacetoxyethyl, dipropionyloxymethyl, 2,2-dipropionyloxyethyl and the like. the like
Lower alkyl bearing lower alkanoyl representing Rb5 means lower alkyl substituted with oxo at any position thereof, and may include e.g. B. formylmethyl, acetonyl, 2-formylethyl, 3 formylpropyl, butyrylmethyl and. the like
The starting compounds to be used according to the invention include known and new compounds, and they can be prepared as follows:
The starting compound (II) used in Process 1 can be prepared by reacting the 4-substituted acetoacetate (IIA) and an aldehyde aLB) as shown in the following reaction scheme:
EMI3.1
wherein Rl, R3 and Ra5 each have the meanings given above.
The other starting compound (III) used in the process 1 can be prepared from an acetylene compound aIIA) and ammonia or a salt thereof or from a 4-substituted acetoacetate compound (IIIB) and ammonia or a salt thereof as shown in the following reaction scheme :
EMI3.2
wherein R2 and R4 each have the meanings given above;
EMI3.3
where RZ and R4 each have the meanings given above.
Processes for the preparation of 1,4-dihydropyridine compounds (I) are explained in more detail below.
Procedure 1
This method relates to the preparation of a compound (I-1) by reacting a compound (11) with an amino compound (III).
Each of the starting compounds (II) and (III) also includes the cis-trans isomers due to the double bond, and both cis and trans isomers are equivalent with respect to the compounds (II), and therefore each isomer and each fall any mixture of the isomers of these starting compounds (II) and (III) in the context of this process.
The reaction can be carried out at ambient temperature or with heating or with heating.
The reaction can also be carried out in the absence of a solvent, but it is usually carried out in a suitable solvent, such as benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, ethylene chloride, methanol, propanol, butanol, water or other conventional ones Solvents. The reactions can usually in the presence of an agent such. B. an acid (such as acetic acid), a base (such as pyridine or picoline) or in a conventional buffer solution. These agents act as reaction accelerators and can be used as solvents when they are liquid. The reactions can also be accelerated by heating. The reaction conditions can vary depending on the type of reactants used.
Regarding the type of reaction of this method, it should be noted that the method can be carried out, for example by reacting a mixture of the 4-substituted acetoacetate (via), the aldehyde (IIB) and the amino compound (III) or alternatively by reacting the acetylene compound (IIIA) first with ammonia or a salt thereof and then with the compound (II).
The ammonia salt used in the above reaction may include an inorganic ammonium salt such as ammonium chloride or ammonium sulfate and an organic ammonium salt such as ammonium acetate.
Procedure 2
This method relates to the preparation of a compound (I-2) by hydrolysis of a compound (I-1).
In this process, the gem-di (lower) alkoxy, gem-di (lower) alkanoyloxy and gem-lower alkylenedioxy groups for which Ra5 is in compound (I-1) are converted into the oxo group by hydrolysis.
The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, as is usually used for the saponification (cleavage) of the so-called acetal, ketal or acylal function in the corresponding carbonyl function.
In particular, the hydrolysis for a gem-di (lower) alkoxy and gem-lower alkylenedioxy group, e.g. B. preferably using acidic hydrolysis, i.e. in the presence of an acid, such as. B. an inorganic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.) Or an organic acid (such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like), and the hydrolysis for a gem-Di (low ) alkanoyloxy group is preferably using the above acid hydrolysis or alternatively using a basic hydrolysis, ie in the presence of a base, such as. B.
an inorganic base (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like) or an organic base (such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate, pyridine, picoline and the like).
The hydrolysis can be carried out in a suitable conventional solvent such as water, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide, N methyl morpholine or dimethyl sulfoxide, in any mixture thereof or in a buffer solution thereof. The reaction temperature is not subject to any restrictions and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature.
The reduction of the compound of the formula I-2 according to the invention can be carried out in a conventional manner, as is used for the reduction of an aldehyde or ketone oxo function to a hydroxy function. The reduction is particularly carried out by reducing the compound (I-2) in a conventional manner by using a reducing agent such as. An alkali metal borohydride (such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like), or by catalytic reduction, preferred catalysts being palladium carbon, palladium chloride or rhodium carbon and the like. are. The reduction is usually carried out in a conventional solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like.
The reaction temperature is not restricted, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature. The reduction process can be selected in any manner depending on the kind of the oxo compound (I-2).
The reaction product can then be separated from the reaction mixture and isolated using methods such as are commonly used for this purpose, for example by extraction with a suitable solvent, by chromatography, by precipitation, by recrystallization and the like. Like., cleaned.
The compound (I) thus obtained often comprises at least one pair of optical isomers due to the presence of an asymmetric carbon atom in the 4-position of the 1,4-dihydropyridine nucleus, and can be in the form of any optical isomer or in the form of a racemic mixture . The racemic compound can be separated into its respective optical isomers by a conventional method for splitting a racemic mixture, for example, by chemically splitting the salts of the diastereoisomer with a conventional optically active acid (such as tartaric acid or camphor sulfonic acid and the like).
Regarding the usability of the compound (I) prepared by the process described above, it should be noted that the compound (I) has a vasodilatory effect and that it is suitable for the therapeutic treatment of high blood pressure (hypertension) and cardiovascular diseases such as coronary insufficiency, angina pectoris or Myocardial infarction.
For therapeutic purposes, the 1,4-dihydropyridine compounds (I) can be administered orally in a daily dose of 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 50 mg.
They are preferably administered in the form of a medicament which contains the 1,4-dihydropyridine compounds (I) in an amount of 0.01 to 500 mg, preferably 0.1 to 250 mg, per dose unit for the oral and parenteral agents Use includes.
When determining the amount of the active ingredient in the dosage unit form, the activity of the active ingredient and the size of the patient must be taken into account.
For the administration of this drug, the active ingredients can usually be in the form of a tablet, a granule, a powder, a capsule, a suppository, a suspension, a solution and the like. are available. Pharmaceutical carriers or diluents that can be used include solid or liquid non-toxic, pharmaceutically acceptable substances. Examples of solid or liquid carriers or diluents are lactose, magnesium stearate, kaolin, sucrose, corn starch, talc; Stearic acid, gelatin, agar, pectin, acacia, peanut oil, olive or sesame oil, cocoa butter or other conventional materials. Similarly, the carrier or diluent can also be a time delay material such as e.g. a glyceryl monostearate, glyceryl distearate, a wax and the like. Like., included.
A wide variety of pharmaceutical preparations can be used. If a solid carrier is used, the preparation can be tableted, embedded in a hard gelatin capsule or used in the form of a pill or lozenge.
In order to explain the usefulness of the compound (I) obtainable according to the invention, pharmaceutical tests were carried out with the compounds given below. The test results obtained are also shown below.
The pharmacological activity of the 1,4-dihydropyridine compounds of formula (I) was determined by standard methods, i.e. by intravenous administration of the 1,4 dihydropyridine compounds to dogs anesthetized with pentobarbital and recording of the coronary blood flow.
Compound A: dimethyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) 3,5-dicarboxylate
Compound C: Dimethyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-hydroxymethyl-3,5-dicarboxylate
table
Coronary Blood Flow Increase (%)
The values given in% were compared with the control value [29.5 + 5.5 ml / min.j
EMI5.1
<tb> <SEP> dose <SEP> pg / kg <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> 1000
<tb> tested <SEP>
<tb> connection
<tb> A <SEP> 169 <SEP> 118 <SEP> dead
<tb> C <SEP> 199 <SEP> 195 <SEP> 170
<tb>
The compound A is known under the generic name Nifedipine and is already on the market as a coronary vasodilator.
The invention is illustrated by the following examples, in which the syntheses of some specific compounds are described, but is not limited to them.
Production of the starting products
Example 1 l-i) 80.5 g of sodium metal was dissolved in 960 ml of methanol and then concentrated to produce 470 ml of a suspension of sodium methylate in methanol. To this suspension was added dropwise 129 g of 2,2-dichloroacetic acid at a rate such that the solvent was refluxed with weak exothermic boiling, and the mixture was refluxed with stirring for 3.5 hours. After the solution thus obtained was cooled to below 10 ° C, a mixture of 200 ml of methanol and 100 g of anhydrous hydrogen chloride was added dropwise under 10 ° C over a period of 1/2 h, and the mixture was stirred at room temperature for 18 h .
The reaction mixture was neutralized with cooling to below 10 "C by treatment with a methanolic solution of sodium methylate made from 32 g of sodium metal and 400 ml of methanol, and the precipitates were washed with 150 ml of methanol. The filtrate and the washings were combined and evaporated to dryness at 3QC under reduced pressure. The residue was extracted by decanting with benzene (once with 200 ml and additionally twice with 100 ml portions).
The benzene extracts were combined and evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was fractionated by distillation under reduced pressure to give 89.5 g of an oily melhyl 2,2-dimethoxyacetate, b.p. 68 to 69 "C / 20 mmHg.
On the other hand, 18.28 g of sodium metal was dissolved in 300 ml of methanol, and the methanol was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was suspended in about 700 ml of anhydrous toluene and the suspension was concentrated to 200 ml under atmospheric pressure to give a methanol-free suspension of 200 ml sodium methoxide in toluene. A mixture of 88.8 g of methyl 2,2-dimethoxyacetate, which had been prepared above, and 58.8 g of methyl acetate at 50 to 60 ° C. was added dropwise to this suspension over a period of about 50 minutes, after which the The mixture was heated under reflux with stirring for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into a mixture of acetic acid and ice water, and then the acidic mixture was stirred for a while.
The organic layer was collected, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue was distilled under reduced pressure, giving 82.27 g of oily methyl 4,4-dimethoxyacetoacetate, b.p. 88 to 91 "C / 5 mmHg.
I-ii) 1/3 of a solution of 390 mg of piperidine in 5 ml was added in portions to a mixture of 5.0 g of 2-cyanobenzaldehyde, 7.39 g of methyl 4,4-dimethoxyacetoacetate and 0.458 g of acetic acid in 15 ml of benzene Benzene was added over a period of 20 minutes each. The mixture was refluxed for 2 hours and the water formed was removed azeotropically during the course of the reaction. After cooling, the reaction mixture was shaken with a mixture of 50 ml of benzene and 30 ml of water, and the organic layer was separated and washed with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water. The aqueous washings were extracted with 30 ml benzene.
The benzene extract was combined with the above organic layer, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The oily residue (14.8 g) was chromatographed on a silica gel column (200 g) and washed with a benzene / ethyl acetate [vol. - Ratio 25: 1), giving 6.90 g of oily methyl 2- (2-cyanobenzylidene) 4,4-dimethoxyacetoacetate. The thin layer chromatogram and the NMR spectrum of this product showed that it was a mixture of two stereoisomers.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 ppm (CDCI3) 3.4 (3H, s); 3.48 (3H, s); 3.78 and 3.90 (3H, each s); 4.82 and 5.09 (1H, each s); 7.43 to 7.8 (4H, m); 8.0 and 8.15 (1H, each s).
1-ii), another example
1. A solution of 6.56 g of 2-cyanobenzaldehyde, 7.93 g of 4,4-dimethoxyacetoacetic acid methyl ester, 0.18 g of acetic acid and 0.17 g of piperidine in 40 ml of benzene is refluxed for 5 hours with stirring and azeotropic removal of the water Boiling heated. After cooling, the reaction mixture is diluted with benzene, then washed first with water and then with an aqueous sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the remaining oil (13.75 g) is placed on a column of 420 g silica gel with a mixture (20: 1 vol. / Vol. ) chromatographed from benzene and ethyl acetate as the eluent.
The fractions containing the desired compound are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure, 10.11 g of methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate (mixture of the cis- and trans- Isomers) can be obtained in the form of a yellowish oil.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 ppm (CDCI3): 3.41 (s), 3.49 (s), (6H), 3.79 (s), 3.92 (s) (3H), 4.83 (s ), 5.11 (s), (1H), 7.5 to 8.0 (4H, m), 8, Q7 (s), 8.16 (s) (1H).
The following starting products are obtained in the same way:
2nd 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-dimethoxyacet methyl acetate (mixture of the cis and trans isomers).
NMR spectrum: 6 ppm (CDCla): 3.26 (s), 3.43 (s) (6H), 3.56 (s), 3.83 (s), 3.87 (s), 3, 89 (s) (6H), 4.67 (s), 5.13 (s) (IH), 7.2 to 8.1 (4H, m), 8.39 (s), 8.46 (s ) (1H).
3rd 2-chloroethyl ester of the 2nd (2-Cyanobenzylidene) -acetic acetic acid (mixture of the cis and trans isomers).
NMR spectrum: 6 ppm (CDCI3): 2.34 2.50 (s) (3H), 3.6 to 3.9 (2H, m), 4.3 to 4.6 (2H, m), 7 , 25 to 7.9 (4H, m), 8.00 (s), 7.88 (s) (IH).
4th 2-Ethoxyethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetic acetic acid (mixture of the cis and trans isomers).
NMR spectrum: 6 ppm (CDCI3): 1.15 (t, J = 6.5 Hz), 1.23 (t, J = 6.5 Hz) (3H), 2.35 (s), 2, 48 (s) (3H), 3.58 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.7 to 3.8 (2H, m), 4.3 to 4.5 (2H, m), 7.30 to 8.05 (4H, m), 7.95 (s), 7.91 (s) (IH).
5. 2-phenoxyethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) acetoacetic acid (one of the cis and trans isomers), mp. 102.5 to 104 C.
6. 2-Benzyloxyethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) acetoacetic acid (mixture of the cis and trans isomers).
NMR spectrum: 6 ppm (CDCl3): 2.29 (s), 2.43 (s) (3H), 3.50 to 3.85 (2H, m), 4.20 to 4.60 (2H, m), 4.55 (s), (s) (2H), 7.15 to 7.85 (9H, m), 7.96 (s), 7.83 (s) (1H).
I-iii) A mixture of 6.8 g of the methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate obtained above and 2.98 g of methyl 3-aminocrotonate was under at 60 ° C. for 2 hours Heating stirred, and then the temperature was gradually raised and held at 100 to 103 "C for 10 hours. During the course of the reaction, 3 ml of n-propyl alcohol was added to the reaction mixture to dissolve the crystalline mass thereby obtained.
The reaction mixture was dissolved in a mixture of 9 ml of isopropyl ether and 3 ml of methanol and allowed to stand for a while, whereby 6.39 g of pale brown fine crystals of dimethyl2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4- di hydropyridine-3, 5-dicarboxylate; an aliquot of it was made from a diisopropyl ether / methanol (vol. Ratio of 1: 1) mixture recrystallized to give the pure crystals, F. 133 to 134.5 0C.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 ppm (CDCl3): 3.4 (3H, s); 3.48 (3H, s), 3.78 and 3.9 (3H, s), 4.83 and 5.09 (1H, s), 7.43 to 7.8 (4H, m), 8, 0 and 8.5 (1H, s).
2-i) To a mixture of 4.92 g of methyl 2-formyl benzoate, 7.2 g of ethyl 4,4-diethoxyacetoacetate and 0.36 g of acetic acid in 15 ml of benzene, 1/3 of a solution of 306 mg was added in portions Piperidine in 5 ml of benzene was added over a period of 20 minutes each, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, whereby the water formed was removed azeotropically. After cooling, the reaction mixture was diluted with a further 25 ml of benzene, washed 3 times with water and successively with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution, water and a saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.7 g of a reddish oil of crude ethyl 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-diethoxyacetoacetate, which was used in the following reaction without further purification.
2-ii) A mixture of 12.7 g of ethyl 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-diethoxyacetoacetate and 5.03 g of ethyl 3-aminocrotonate was under at about 60 to 70 "C for 1.5 hours Stirring heated, and then the temperature was gradually raised to hold at 90 "C for 3.5 hours and finally at 110" C for 4.5 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, washed twice with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give 12.8 g of a reddish brown oily residue.
The oil was washed with an isopropyl ether-hexane (vol. Ratio 1:10) mixture treated, giving 3.5 g of a light brown crystalline powder of diethyl-2-methyl-4- (2methoxycarbonylphenyl) -6-diethoxymethyl-1, 4-dihydropyridine-3.5 -dicarboxylate received. An additional batch of 0.33 g was recovered from the mother liquor and another batch of 1.6 g was recovered from the total mother liquor by subjecting the remaining sol (8.0 g) to silica gel column chromatography (240 g) and with a benzene / ethyl acetate (Vo1. - Ratio 13: 1 and 10: 1) - mixture eluted (total yield 5.43 g).
A 300 mg portion of the first batch was recrystallized from 3 ml of n-hexane, giving 290 mg of pure crystals, F. 94 to 95 C, received.
NMR spectrum: 6 ppm (CDCl3): 1.25 (6H, t, J = 7 Hz), 1.15 (6H, t, J = 7 Hz), 2.33 (3H, s), 3.92 ( 3H, s), 3.42 to 4.23 (8H, m), 6.04 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.6 (1H, broad s), 7.0 to 7.8 (4H, m).
3-i) 7.34 g of N, N dimethylamine hydrochloride were added to a mixture of 6.62 g of sodium hydroxide, 25 ml of water and 10 ml of acetone. A solution of 14.41 g of o-toluenesulfonyl chloride in 10 ml of acetone was added dropwise to this mixture over a period of Y2 h with stirring at 0 ° C., and stirring was continued at 0 to 4 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with 50 ml of water and extracted twice with 70 ml each of ethyl acetate. The extracts were combined and washed successively with dilute aqueous hydrochloric acid, water and an aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness under reduced pressure, whereby 14.95 g of oily N, N-dimethyl-o-toluenesulfonamide was obtained.
40.2 g of sulfuric acid (specific weight 1.84) were added to a mixture of 20.0 g of N, N-dimethyl-o-toluenesulfonamide, 163 g of acetic anhydride and 170 ml of acetic acid over a period of 15 minutes at 5 to 8 ° C. was added dropwise, and then 28 g of chromium trioxide were added in portions over a period of 1.33 h below 10 ° C. The entire mixture was stirred for 1 hour and left overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a mixture of 1 kg of ice and 200 ml of water with stirring, neutralized with sodium bicarbonate and then extracted twice with 400 ml of ethyl acetate each time.
The combined extracts were washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution, with water and with an aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give 25.8 g of an oily residue. The residue was fractionated by column chromatography on silica gel (516 g) and the fractions were washed with a benzene / ethyl acetate (vol. Ratio 15: 1) mixture eluted, whereby 8.36 g of oily N methyl-o- (l, I-diacetoxymethyl) -benzenesulfonamide were obtained.
A mixture of 8.3 g of N-methyl-o- (l, l -diacetoxymethyl) -benzenesulfonamide, 33 ml of concentrated hydrochloric acid, 11 ml of ethanol and 55 ml of water was heated under reflux for 45 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with 100 ml of water and shaken with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was separated and the aqueous layer was extracted with 50 ml of ethyl acetate.
The combined ethyl acetate solution was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, then with water and then with an aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness under reduced pressure to give 1.99 g of an oily residue which was used to produce crystallization with diethyl ether was rubbed; the crystals obtained were collected by filtration, whereby 570 mg of N-methyl-o-formylbenzenesulfonamide, F. 110 to 112 "C. An additional batch of 1.1 g of the same crystalline product was obtained from the mother liquor by subjecting it to column chromatography on silica gel (40 g) and with a benzene / ethyl acetate (vol. - Ratio 10: 1) - mixture eluted. The overall yield was 1.67 g.
3-ii) A solution of 90 mg of piperidine in 3 ml of benzene was added to a solution of 1.75 g of 2-N-methylsulfamoylbenzaldehyde, 1.70 g of methyl 4,4-dimethoxyacetoacetate and 0.1 g of acetic acid in 5 ml of benzene in a manner similar to that in Examples li) and 2-i) above, and the mixture was refluxed for 2 hours. During the course of the reaction, the water formed was removed azeotropically. After cooling, the reaction mixture was diluted with 15 ml of benzene, washed twice with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness under reduced pressure to give 3.46 g of a reddish yellow oil received.
The oil was chromatographed on a silica gel column (69 g) and washed with a benzene ethyl acetate (vol. Ratio 3.5: 1) mixture eluted, giving 1.12 g of oily methyl 2- (2-N-methylsulfamoylbenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate. A mixture of 1.0 g of the resulting oily methyl 2- (2 N-methylsulfamoylbenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate and 355 mg of methyl 3-aminocrotonate was heated to 60 ° C. for 3 hours and the temperature was within gradually increased from 1.5 h to 100 "C and held at 100" C for 5.5 h.
The reaction mixture was chromatographed on a silica gel column (33 g) and washed with a benzene / ethyl acetate (vol. Ratio 5: 1) mixture eluted, whereby 840 mg of oily dimethyl-2-methyl-4- (2-N-methylsulfamoylphenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained.
NMR spectrum: 6 ppm (CDCl3): 2.37 (3H, s), 2.65 (3H, d, J = 3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s) , 3.63 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.77 (1H, s, J = 3 Hz), 5.11 (1H, s), 6.01 (1H, s) , 6.88 (1H, broad s), 7.35 to 7.75 (4H, m).
Example 2
1. 6 ml of 6N hydrochloric acid were added to a solution of 6.0 g of dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di-carboxylate in 60 ml of acetone. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 30 ml of water and adjusted to pH 7.5 with an aqueous sodium bicarbonate solution, and the acetone was distilled off under reduced pressure.
The crystalline mass obtained was comminuted as finely as possible with a glass rod, washed with a further 100 ml of water, collected by filtration, further washed thoroughly with water and dried in air, giving 5.19 g of a crystalline powder of dimethyl-2 methyl 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
NMR spectrum: 6 ppm (CDCl3): 2.41 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.0 ( 1H, s), 7.25 to 7.66 (4H, m), 10.53 (1H, s).
2nd 5 ml of 6N hydrochloric acid were added to a solution of 5.03 g of diethyl 2-methyl4- (2 methoxycarbonylphenyl) -6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate in 50 ml of acetone, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the addition of 30 ml of water, the reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution, and the acetone was distilled off under reduced pressure. The oily precipitates obtained were extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate extracts were washed with water and with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, giving 4.26 g of a reddish oil of crude diethyl-2-methyl-4- (2-meth oxycarbonylphenyl) - 6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained, which was used in the subsequent reaction without further purification.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 ppm (CDC13): 1.1 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.9 to 4.28 (4H, m), 6.2 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.1 to 7.8 (4H, m), 10.2 (1H, s).
3rd A mixture of a solution of 600 mg of dimethyl 2-methyl-4- (2-N-methylsulfamoylphenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate in 6 ml of acetone and 0.6 ml of 6N hydrochloric acid was stirred at room temperature for 2.5 hours and adjusted to pH 7 to 8 with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution, and then the acetone was distilled off under reduced pressure. The oily precipitate obtained was triturated with further water, 380 mg of a crystalline powder of dimethyl-2-methyl-4- (2-N-methylsulfamoylphenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5 -dicarboxylate received.
NMR spectrum: fi ppm lCDCI3): 2.45 (3H, s) 2.65 (3H, d, J = 3 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4 , 6 (1H, q, J = 3 Hz), 5.22 (in, s), 7.09 (1H wide, s), 7.35 to 7.85 (4H, m), 10.49 (lH , s).
Example 3 Isopropyl-2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -5-methoxycarbonyl-6-ethylenedioxymethyl-1,4-dihydropyndine-3-carboxylate was prepared by reacting methyl 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4 , 4-ethylenedioxyacetoacetate with isopropyl 3-aminocrotonate in practically the same way as described in Example 1 (2-ii). F. 129 to 129.5 "C.
Example 4
1. A mixture of 10.1 g of 2- (2-cyanobenzylidene) 9,4-dimethoxyacetoacetic acid methyl ester and 5.51 g of 3-aminocrotonic acid isopropyl ester is heated to 78 ° C. for 40 min and to 120 ° C. for 51 / h, with stirring heating is continued for 1 h at 125 "C without stirring. The reaction mixture is left to stand overnight and then dissolved in ethyl acetate. The solution is washed once with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure; there remains a residue which is recrystallized from ethyl ether.
The crystals are collected by filtration and washed with a small amount of ethyl ether; 8.96 g of isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained in the form of a crude powder. A further 0.77 g of crude product are recovered from the filtrate. 0.5 g of crude product is recrystallized from isopropyl ether, giving 0.37 g of purified white powder; the connection melts at 171 to 172.5 "C.
Following the same procedure, the following connection is also obtained:
2nd Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-4- (2-meth oxycarbonylphenyl) -6-dimethoxymethyl-2-methyl-1, 4-di-hydropyridine-3-carboxylic acid.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 ppm (CDCl3): 0.95 (3H, d, J = 7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.97 (1H, Heptet, J = 7 Hz), 5.93 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.59 (1H, broad singlet), 7.0 to 7.9 (4H, m).
Example 5
1. A mixture of 4.72 g of the 2-chloroethyl ester of 2 (2-cyanobenzylidene) -acetoacetic acid and 4.06 g of 3-amino4,4-diethoxycrotonic acid ethyl ester is heated to 100 to 105 ° C. with stirring for 3 h. After cooling, the reaction mixture is dissolved in ethyl acetate, and the solution is washed twice with an aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the remaining oil is poured onto silica gel with a mixture (5: 1, vol. / Vol. ) chromatographed on benzene and ethyl acetate; 5.81 g of 2-chloroethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained.
NMR spectrum: 8 ppm (CDCl3): 1.1 to 1.4 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.4 to 3.95 (6H, m), 4.0 to 4 , 4 (4H, m), 5.39 (i, s), 6.24 (1H, s), 6.90 (1H, broad singlet), 7.1 to 7.6 (4H, m).
The following connections are obtained in the same way:
2nd 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 4- (2 cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 ppm (CDC13): 1.1 to 1.5 (9H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (311, s), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 3.53 (2H, s), 3.5 to 4.5 (8H, m), 5.44 (I, s), 6.30 (IH, s), 6.87 (1H , broad singlet), 7.2 to 7.8 (9H, m).
3rd 2-ethoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 8 ppm (CDCI3): 1.0 to 1.5 (12H, m), 2.42 (3H, s), 3.3 to 4.4 (12H, m), 5.45 (1H , s), 6.30 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.1 to 7.7 (4H, m).
4th 2-phenoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 94 to 95 "C.
5. 2-benzyloxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 97.5 to 98.5 C.
Example 6
1. A solution of 9.32 g of isopropyl ester of 4- (2 cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2 methyl-1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in 11 ml of 6N hydrochloric acid and 95 ml of acetone is added for 5 hours Room temperature stirred. The reaction mixture is neutralized with sodium hydrogen carbonate and the acetone is then removed by distillation.
The remaining solution is mixed with water and ethyl acetate, the ethyl acetate layer is separated off, washed with water and an aqueous sodium chloride solution and finally dried over magnesium sulfate. The ethyl acetate is distilled off under reduced pressure and the remaining solid substance is washed with a mixture of ethyl ether and hexane; 7.45 g of isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained in the form of a crude yellow-orange powder. By recrystallizing 0.5 g of this powder from isopropyl ether, 0.34 g of pure product of mp.
132 to 134 ° C in the form of a yellow-orange powder.
The following connections are obtained in the same way:
2nd Isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.
NMR spectrum: 8 ppm (CDCl3): 0.94 (d, J = 6.5 Hz), 1.19 (d, J = 6.5 Hz) (6H), 2.41 (3H, s), 3.70 (311, s), 3.97 (3H, s), 4.96 (1H, Heptet, J = 6.5 Hz), 6.21 (1H, s), 6.82 (1H, broad Singlet), 7.0 to 7.9 (4H, m), 10.23 (1H, s).
3rd 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 4- (2 cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.
NMR spectrum: 8 ppm (CDCl3): 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.21 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 3.51 (2H, s), 4.1 to 4.4 (4H, m), 5.51 (1H, s), 7.04 (1H, broad singlet), 7 , 2 to 7.75 (9H, m), 10.57 (1H, s).
4th 2-ethoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 115 to 116 "C.
5. 2-phenoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 104 to 105 "C.
6. 2-benzyloxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ether-oxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.
NMR spectrum: 8 ppm (CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.41 (3H, s), 3.5 to 3.8 (2H, m), 4.0 to 4.5 (4H, m), 4.48 (2H, s), 5.48 (1H, s), 6.9 to 7.5 (ion, m), 10.51 (1H, s).
Process examples
Example I
1. To a cold solution of 2.3 g of dimethyl-2-methyl4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate in 46 ml of methanol of -3 "C were within 140.7 mg of sodium borohydride were added in portions with stirring while the temperature was kept at -4 to -5 "C. The mixture was stirred at -6 "C for a further 15 min. The reaction mixture was diluted with 20 ml of water and acidified to about pH 5 with 50% acetic acid and then concentrated under reduced pressure, whereby a crystalline product separated out. After adding 30 ml of water, the crystals were collected by filtration, washed thoroughly with water, and dried.
The crystals obtained (2.05 g) were recrystallized from 15 ml of methanol, giving 1.67 g of pure crystals of dimethyl-2-methyl-4- (4-cyanophenyl) -6-hydroxy methyl-1, 4-dihydropyridine -3,3-dicarboxylate, F. 177 to 178 CC.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 8 ppm (CDCl3): 2.4 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.8 (2H, broad s), 3.52 (1H, m), 5.35 (1H, s), 7.1 to 7.63 (4H, m).
2nd A solution of 1.2 g of diethyl 2-methyl-4- (2 methoxycarbonylphe! Yl) -6-formyl-1,4-dihydropyndine-3,5-dicarboxylate in 15 ml of ethanol was added over a period of 30 min Stirring at 0 "C 62.3 mg sodium borohydride added in portions. The mixture was stirred at 0 ° C. for a further 20 min. The reaction mixture was adjusted to pH 6 with 50% acetic acid, and the ethanol was distilled off under reduced pressure.
The remaining solution was shaken with a water / ethyl acetate mixture and the organic layer was separated, washed with water, an aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining oil (1.0 g) was triturated in 2 ml of diethyl ether to give crude crystals. Any recrystallization of the raw crystals led to insufficient cleaning.
The product obtained (0.9 g) was chromatographed on a silica gel column (27 g) and washed with a benzene / ethyl acetate (vol. Ratio 7: 1) mixture eluted to give 800 mg of purified oil of diethyl 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, which was crystallized and recrystallized from a diethyl ether / n-hexane mixture to form 500 mg of pure crystals, F. 106 to 108 "C.
NMR spectrum: 6 ppm (CDCl3): 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 1.1 (3H, t, J = 7 Hz), 2.25 (3H, s) 3.90 ( 3H, s), 3.85 to 4.13 (2H, m), 4.71 (2H, broad s), 5.98 (1H, s), 7 to 7.6 (5H, m).
3rd To a cold suspension (-2 "C) of 350 mg dimethyl-2-methyl-4- (2-N-methylsulfamoylphenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate in 7 ml of methanol was 3 of 17.85 mg of sodium borohydride were added over a period of 2 min with stirring. Stirring was continued at -5 to -4 ° C for an additional hour and 40 minutes, during which time the reaction mixture was diluted 2 times with methanol, i. H. after 30 min with 3 ml and after 1 h with 4 ml; a small portion of sodium borohydride (9 mg) was added to the resulting reaction mixture after 1 h and 20 min. 30 ml of water was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was allowed to cool for 1 hour to form crystalline precipitates.
The crystals obtained (260 mg) were collected by filtration and recrystallized from 3 ml of methanol to obtain dimethyl-2methyl-4- (2-N-methylsulfamoylphenyl) -6-hydroxymethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, F. 210 to 2l2CC.
NMR spectrum: 6 ppm (DMSO-d6): 2.39 (3H, s), 3.33 (311, s), 3.59 (6H, s), 4.66 (2H, broad d, J = 5 Hz), 5.03 (1H, s), 5.59 (1H, broad t, J = 5 Hz), 7.3 to 7.78 (5H, m), 7.34 (1H, s) 8 , 6 (1H, broad s).
Example II
1. A solution of 3.2 g of isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in 65 ml of ethanol is 0.33 g of sodium borohydride added in portions over a period of 10 min with stirring and cooling to 0 ° C., and stirring is continued for 1 h at the same temperature. The reaction mixture is slightly acidified with 50% aqueous acetic acid with cooling to 0 ° C., and the ethanol is distilled off under reduced pressure. The residue is diluted with water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water, then with an aqueous sodium chloride solution and then dried.
The solvent is evaporated under reduced pressure to give 3.25 g of viscous yellowish oil, which is triturated to a powder with a mixture of ethyl ether and hexane. 3.19 g of this powder are made up of a small amount
Isopropyl ether containing methanol recrystallized; 1.97 g of isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -6 hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid of mp. 135 to 137 "C in the form of slightly yellowish crystals.
The following connections are obtained in the same way:
2nd Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -2-methyl-1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 144 to 145 "C.
3rd 2-ethoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 127.5 to 128.5 "C.
4th 2-phenoxyethyl ester of 4- (2- (cyanophenyl) -5-ether oxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-1 P-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 116 to 117 "C.
5. 2-benzyloxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-I, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 109 to 110. "C
Example III
A suspension of 2.00 g of 6-formyl-2-methyl-4- (2cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid n-propyl ester in 40 ml of ethanol is added at - 5 to - 10 "C, over a period of 5 min, with stirring
0.17 g of sodium borohydride is added and stirring is continued at the same temperature for 2 hours. 0.6 ml of 50% acetic acid are added to the reaction mixture and the solvent is then removed under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with an aqueous sodium chloride solution and dried.
Evaporation of the solution gives
2.04 g of crude crystals, from which 1.34 g of pure are obtained by recrystallization from a mixture of methanol and water
6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxy carbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid n-propyl ester of mp. 149.0 to 152.5 "C can be obtained.
NMR spectrum ppm (CDCl3): 0.77 (3H, triplet, J =
7 Hz), 1.61 (2H, Sixtett, J = 7 Hz), 2.38 (3H, Singlet), 3.63 (3H, Singlet), 3.99 (2H, Triplet, J = 7 HzY, 4 , 79 (2H, singlet), 5.31 (111, singlet), 7.32 (1H, multiplet), 7.1 to 7.6 (4H, multiplet).
Example IV
1.49 g of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5 methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isobutyl ester are reacted with 2.00 g of 6-formyl-2 methyl-4- Obtain isobutyl (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylic acid with 0.18 g of sodium borohydride in the procedure similar to Example III; M.p. 134.5 to 137.0 CC.
NMR spectrum ppm (CDCl3): 0.75 (3H, doublet, J =
7 Hz), 0.81 (3H, doublet, J = 7 Hz), I, 97 (1H, multiplet),
2.39 (3H, singlet), 2.8 (1H, multiplet), 3.64 (3H, singlet), 3.86 (2H, doublet, J = 7 Hz), 4.81 (2H, singlet) ,
5.35 (1H, singlet), 7.1 to 7.7 (saw, multiplet).
Example V
1.54 g of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5 methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid neopentyl ester are reacted with 2.00 g of 6-formyl-2 methyl 4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylic acid neopentyl ester with 0.16 g of sodium borohydride in the procedure similar to that of Example III; M.p. 178.0 to 179.5 cC.
NMR spectrum ppm (CDCl3): 0.87 (9H, singlet), 2.38 (3H, singlet), 3.63 (3H, singlet), 3.81 (211, singlet),
4.78 (2H, singlet), 5.33 (1H, singlet), 7.37 (1H, multiplet), 7.1 to 7.6 (4H, multiplet).