CH625224A5

CH625224A5 - Process for the preparation of cis-4a-phenylisoquinoline derivatives

Info

Publication number: CH625224A5
Application number: CH343980A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Pfaeffli; Hartmut Dr Hauth
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1975-12-16
Filing date: 1980-05-02
Publication date: 1981-09-15
Also published as: BE849406A; ZA767464B; CH619937A5

Description

625 224

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer cis-4a-Phenyl-isochinolin-Derivate der Formel I,

OR

N

3

NR

H

worin

Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest

Ra , ^

CHz-CH = C , einen Rest CHZ-CH (CH2)n, den

R4

Phenäthylrest, einen durch Halogen monosubstituierten Phenäthylrest oder ein Furylmethyl steht, wobei R3 und R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und n eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet,

und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,

• IÖ3-ori

A

NR

2

H

worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und X für einen gegen die Azidgruppe austauschbaren Rest steht, mit Verbindungen, die ein Azidanion bilden können, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cis-4a-Phenyl-isochinolin-Derivate der Formel I, worin Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest Ra

CH2-CH = C , einen Rest CH2-CH (CH2)n, den XR4

Phenäthylrest, einen durch Halogen monosubstituierten Phenäthylrest oder ein Furylmethyl steht, wobei R3 und ' R« Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und n eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet.

In den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 2 539 907, 2 542 152,2 351 599 und 2 336 559 sind strukturell ähnliche 4a-Phenyl-isochinoline beansprucht, jedoch sind in diesen Anmeldungen keine in Stellung 6 des Isochinolingerüstes substituierte Verbindungen spezifisch beschrieben. Ausserdem beziehen sich die drei letztgenannten Anmeldungen auf trans-Isochinoline. In der österreichischen Patentschrift Nr. 330 179 sind ebenfalls 4a-Phenyl-trans-isochinoline beschrieben. Die deutschen Offenlegungsschriften Nr. 2 530 434,

2 524 054,2 524 053 und 2 519 741 beschreiben ebenso in Stellung 6 unsubstituierte 4a-Phenyl-isochinoline.

Der Rest ORi steht vorzugsweise in meta-Stellung und bedeutet insbesondere Methoxy.

R3 und R4 bedeuten insbesondere Wasserstoff oder Methyl.

Stellt R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, dann hat dieser Rest insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

R3 und Rj sind vorzugsweise identisch.

n steht vorzugsweise für 2 und 3.

Steht R2 für einen durch Halogen monosubstituierten Phenäthylrest, so bedeutet das Halogen Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor. Das Halogen steht vorzugsweise in ortho-Stellung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und X für einen gegen die Azidgruppe austauschbaren Rest steht, mit Verbindungen, die ein Azidanion bilden können, umsetzt.

X bedeutet beispielsweise einen Rest R5SO2O, worin R5 einen organischen Rest, beispielsweise Methyl oder p-Toluol bedeutet.

Verbindungen, die ein Azidanion bilden können, sind z.B. Alkalimetallazide wie Natriumazid oder Trialkylsilylazide wie Trimethylsilylazid.

Die Azidgruppe kann nach für analoge Umsetzungen bekannten Verfahren in Verbindungen der Formel II eingeführt werden.

Beispielsweise geht man so vor: Man arbeitet zweckmässig in einem vorzugsweise polaren, organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Die Reaktionstemperatur wird mit Vorteil zwischen etwa 60 und 100° gewählt.

Die Verbindungen der Formel II sind neu. Die Verbindungen der Formel II, worin X einen R5S020-Rest bedeutet, erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit dem entsprechenden Sulfonsäurehalogenid. Diese Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur wird mit Vorteil bei Raumtemperatur gewählt.

Man erhält die Verbindungen der Formel III durch Reduktion der Verbindungen der Formel IV, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen.

Die Reduktion kann analog zu den für die Reduktion von Cycloalkanonen zu Cyclohexanolen bekannten Methoden durchgeführt werden.

Beispielsweise hydriert man katalytisch. Als Katalysator ist z.B. Platin geeignet. Man kann dann bei Raumtemperatur und unter Normaldruck arbeiten. Als Lösungsmittel wählt man dann z.B. Essigester oder einen Äther mit Tetrahydrofuran.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV kann auch mittels komplexen Hydriden, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydrido-bis-(2-methoxyäthoxy)-alu-minat, vorzugsweise Natriumborhydrid durchgeführt werden. Man arbeitet unter den für analoge Reduktionsverfahren üblichen Bedingungen, beispielsweise wie im experimentellen Teil beschrieben.

Die Verbindungen der Formel IV erhält man durch N-Al-kylierung einer Verbindung der Formel V, worin Ri obige Bedeutung besitzt und Z für eine Oxogruppe steht oder eine Gruppe Z' darstellt, die durch Hydrolyse eine Oxogruppe ergibt, wobei man eine allenfalls anwesende Gruppe Z' anschliessend hydrolysiert.

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Diese N-Alkylierung kann analog zu den für die Alkylie-rung sekundärer Amine bekannten Methoden durchgeführt werden.

Als Alkylierungsmittel verwendet man z.B. Verbindungen der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt und E Halo- 5 gen wie Chlor, Brom oder Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z.B. einen Alkylsulfonylrest wie Mesyl-oxy oder einen Arylsulfonyloxyrest wie Tosyloxy bedeutet.

Man arbeitet unter den für derartige Alkylierungsreaktio-nen bekannten Bedingungen. 10

Z' steht z.B. für eine durch Ketal- oder Thioxo- bzw. Thio-ketalbildung geschützte Carbonylgruppe. Die Umwandlung der 6-Oxogruppe in eine Gruppe Z' sowie die Spaltung der Gruppe Z' zur Oxogruppe kann unter den für derartige Umsetzungen bekannten Bedingungen durchgeführt werden. 15

Man erhält die Verbindungen der Formel Va, worin Ri obige Bedeutung besitzt, indem man Verbindungen der Formel VII, worin Ri obige Bedeutung besitzt und S eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe ist, hydrolysiert.

S bedeutet beispielsweise eine Acylgruppe, insbesondere 20 eine Benzoylgruppe, eine Alkanoylgruppe wie die Acetylgrup-pe, eine (nieder)Alkoxycarbonylgruppe, die Phenoxycarbonyl-gruppe oder eine mit diesen Resten äquivalente Schutzgruppe.

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel VII kann unter den für analoge Hydrolysereaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise unter sauren Bedingungen.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich 3Q in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Verbindungen der Formel VII erhält man durch Umsetzung einer a,ß-ungesättigten Ketoverbindung der Forme!

VIII, worin S obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung 35 der Formel IX, worin Ri obige Bedeutung besitzt und R6 Lithium oder (Mg-Halogen) bedeutet, in Gegenwart eines Kupfer-Salzes.

Steht R6 für Mg Halogen, so kann das Halogen Chlor,

Brom oder Jod bedeuten. 40

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer V erbindung der Formel IX ist eine Kupfer +I-vermittelte 1,4-Addition. Konjugierte Additionen von Organokupfer-Ver-bindungen sind in der Literatur beschrieben (Organic Reactions 19 1 ff, 1973). 45

Man kann unter den für ähnliche Umsetzungen üblichen Bedingungen arbeiten. Als Kupfer(I)-Salz nimmt man z.B. Kupfer(I)-Jodid. Die 1,4-Addition wird vorzugsweise in Gegenwart von Hydrochinon durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.

Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Die- sg se zeigen sich beispielsweise im Tail-flick-Test an der Maus mit Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. bzw. 5,6 bis 56 mg/kg s.c. sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von 1 bis 18 mg/kg p.o.

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können sie zur (J0 Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden.

Die zu verwendende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate 65 mit täglichen Dosen von ungefähr 1 bis ungefähr 35 mg/kg Körpergewicht erreicht. Die Administration kann nötigenfalls in mehreren, beispielsweise in 2 bis 4 Anteilen täglich oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 100 bis etwa 350 mg der Substanz; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 25 bis 350 mg Wirkstoff.

Überdies üben sich auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Gj—0Ri

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III IV

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OR

NH

H

NH

H

V Va

ER2

VI

■OR

NS

H

VII Vili

R

6

IX

Beispiel

(4aRS,6RS,8aRS)-6-A zido-decahydro-2-methyl-4a-

-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin

Eine Lösung von 23,4 g rohem (4aRS,6RS,8aRS)-Deca-hydro-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-6-methylsulfonyloxy--cis-isochinolin in 100 ml Dimethylsulfoxid wird mit 8,6 g Na-triumazid versetzt und 4 Stunden bei 80° gerührt. Nach Erkalten gibt man 500 ml Wasser zu, schüttelt mehrmals mit Toluol aus, wäscht die organische Phase mit Natriumkarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende braune öl wird an der40fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei die Titel Verbindung mit Methylenchlorid, das 2 bis 5 % Methanol enthält, als schwach gelbes öl eluiert wird. Das Hydrogenmaleinat schmilzt nach Kristallisation aus Aceton/Äther bei 155°. (Hydrochlorid: Zersetzung ab 190°.)

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) 2-Benzoyl-octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-

-isochinolinon

Ein Gemisch von 600 ml abs. Tetrahydrofuran, 112,2 g (0,6 Mol) 3-Brom-anisol und 661 mg (6 mMol) Hydrochinon wird unter Stickstoff bei -65° mit 278 ml 2,2 N Butyllithium-Lö-sung (612 mMol) versetzt, 30 Minuten bei -50° gehalten, mit 57,13 g (0,3 Mol) Kupfer(I)-Jodid versetzt, 60 Minuten bei -43° gerührt, mit 51,06 g (0,2 Mol) (±)-l,3,4,7,8,8a-Hexahy-dro-2-methyl-6(2H)-isochinolinon vermischt, während 2 Stunden auf 0° aufgewärmt und während 16 Stunden bei 0° ausreagieren gelassen. Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1,2 Liter Wasser und 79,28 g (0,6 Mol) Ammoniumsulfat wird das Produkt mit Toluol extrahiert und der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyl-octahydro--4a-(3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-isochinolinon (Smp. 78°).

b) Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-

-isochinolinon

36,35 g (0,1 Mol) 2-Benzoyl-octahydro-4a-(3-methoxyphe-nyl)-cis-6(2H)-isochinolinon, 100 ml Butanol, 33,1 ml ca. 37%-ige wässrige Salzsäure (0,4 Mol) und 66,9 ml Wasser wurden vermischt und 40 Stunden unter Rückfluss gesiedet. Die saure Reaktionslösung wurde mit Hexan extrahiert, mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Phasen eingedampft. Man erhält die Titel Verbindung als zähes öl, das als Hydrogenfumarat aus 2-Propanol kristallisiert; Smp. 130°.

c) Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-

-6(2H)-isochinolinon

25,93 g (0,1 Mol) Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis--6(2H)-isochinolinon werden vermischt mit 100 ml Benzol, 11,2 ml Äthylenglykol (0,2 Mol) und 8,1 ml ( 125 mMol) Me-thansulfonsäure und 3 Stunden unter Wasserabscheidung gesiedet. Nach Basisch-Steilen mit wässrigem Ammoniak wird mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft und ergibt Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-isochinolinon--ketal. Das Ketal wird in 50 ml abs. Methanol und 13,91 ml (0,1 Mol) Triäthylamin gelöst, bei 0° mit 7,46 ml (120 mMol) Methyljodid versetzt und 1 Stunde bei 22° ausreagieren gelassen.

Die Reaktionslösung, enthaltend Octahydro-4a-(3-meth-oxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinon-äthylenketal, wird mit 20 ml Dioxan vermischt, eingedampft, das zurückgebliebene Öl mit 100 ml Dioxan und 100 ml 2 N wässriger Salzsäure versetzt, 2 Stunden bei 40° gerührt, mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt, mit Toluol extrahiert und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung in öliger Form, kristallisierbar als Hydrogenfumarat aus Äthanol, Smp. 182°.

d) (4aRS,6SR,8aRS)- und (4aRS,6RS,8aRS)-Decahydro-

-6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin

Zu einer Lösung von 81,2 g Octahydro-4a-(3-methoxyphe-nyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinon in 300 ml Methanol gibt man bei -40° portionenweise 11,3 g Natriumborhydrid. Man rührt 1 Stunde bei -20°, lässt dann die Temperatur auf 0° steigen und tropft bei dieser Temperatur zuerst 90 ml Aceton,

dann 300 ml Wasser zu. Anschliessend gibt man 158 g Ammoniumsulfat und 600 ml Methylenchlorid zu, rührt ca. 10 Minuten, filtriert den Niederschlag ab, schüttelt das Filtrat mehrmals mit Methylenchlorid/Äthanol (9 : 1) aus, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft

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ein. Das zurückbleibende braune Öl (77 g) wird an 6 kg Alu-miniümoxid chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid, das 0,5% Methanol enthält, zuerst das (4aRS,6SR,8aRS)-Deca-hydro-6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-isochi-nolin (Hydrochlorid: Zersetzung ab 212°), dann das (4aRS,-6RS,8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)-2--methyl-cis-isochinolin (Hydrochlorid: Smp. 245 bis 247° unter Zersetzung) eluiertwird.

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e) (4aRS,6SR,8aRS)-Decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-

-2-methyl-6-methylsulfonyloxy-cis-isochinolin

Zu einer Lösung von 25,5 g (4aRS,6SR,8aRS)-Decahydro--6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin in 150 ml abs. Pyridin werden bei 0° 9,1 ml Methylsulfonylchlo-rid getropft. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, gibt dann bei 0° 100 ml Toluol und 100 ml 10%ige Natriumkarbonatlösung zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt 10 noch 3mal mit Toluol aus. Die Extrakte werden mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, über N atriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende braune öl wird direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet.