Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der Formel
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in der
R1 und R2 unabhängig voneinander C13-Alkyl und
R3 Halogen bedeuten, bzw. von deren Salzen.
Der Ausdruck C1,-Alkyl beinhaltet Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R3 Brom oder Fluor ist. Von besonderem Interesse ist das 2,4-Diamino-5-(4-brom- oder 4 fluor) -3,5 -dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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oder der Formel
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worin
R4 Niederalkyl oder beide R4 zusammen Niederalkylen;
R5 eine Abgangsgruppe und Rl, R2 und R3 dasselbe wie oben bedeuten, mit Guanidin umsetzt und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überführt.
In der Verbindung der Formel IIb stellt das Symbol R5 eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele für solche Abgangsgruppen sind Ätherreste, z. B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Thioätherreste, wie niedere Alkylthiogruppen, oder von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Aminogruppen. Beispiele solcher Aminogruppen sind a) von primären aliphatischen, aryl-aliphatischen oder aromatischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Niederalkylamino, Benzylamino, Arylamino, wie Naphthylamino, insbesondere aber Phenylamino (Anilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl oder niederalkoxysubstituiert sein kann, ober b) von sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie N,N-Di-niederalkylamino, N-niederalkyl-N-arylamino, z. B.
N-Methyl-N-phenylamino (N-Methylanilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino. Eine speziell bevorzugte Amino-Abgangsgruppe ist die Anilinogruppe.
Die Reaktion der Ausgangsverbindungen IIa bzw. llb mit Guanidin kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (siehe z. B. die belgischen Patentschriften Nrn.
594 131, 671 982 und 746 846), z. B. in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25 bis 200 , vorzugsweise 50 bis 170"C.
Die Verbindung der Formel lib kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R3 und R5 obige Bedeutung haben, in situ bilden. Die Verbindungen der Formeln IIb und IIc können als cis- oder trans-Isomere oder als Gemische derselben vorliegen.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z. B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und anderer Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z. B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der ge nannten Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z. B.
zwischen 1:40 (Gewichtsteile) und 1: 1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:2 bis 1: 10.
So kann z. B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten synergistischen Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Die Ausgangsstoffe können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder im folgenden beschrieben ist, in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 16,7 g Natrium in 220 ml abs. Methanol wurde mit 200 g 4-Brom-3,5-dimethoxy-a-(methoxy-methyl)zimtsäurenitril gelöst, in 110 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) versetzt und in einem 70" warmen Ölbad erwärmt, bis die Innentemperatur 70" erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde weiter gerührt. Danach wurden 63,5 g Guanidincarbonat unter Rühren zugegeben und die Mischung langsam erwärmt bis die Innentemperatur 1100 erreichte, wobei im aufgesetzten Wasserabscheider ca. 120 ml Methanol kondensierten. Die Mischung wurde noch eine Stunde bei 110 gerührt, auf 5 abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und 0,5 Stunden unter Kühlen gerührt.
Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht und gut mit kaltem Wasser und Benzol gewaschen. Die Kristalle wurden mit ca. 1000 ml in HCI verrieben, abgesaugt und das entstandene 2,4-Diamino-5-(4-brom-3 ,5-dimethoxybenzyl)-py rimidin-hydrochlorid aus heissem Wasser (Kohle) umkristallisiert. Smp. 280-285 .
Das Hydrochlorid wurde in 400 ml 3n NH40H 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte 2,4 Diamino-5-(4-brom-3 ,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und 15 Stunden im Vakuum bei 70" getrocknet. Smp. 234-235 .
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 460 g 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzoesäure in 1200 ml abs. Benzol und 25 ml Dimethylformamid wurden 238 g Thionylchlorid zugetropft und die Mischung unter Rühren 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die entstandene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 2mal in je 100 ml abs. Benzol gelöst und das Lösungsmittel wieder entfernt. Der Rückstand wurde in wenig Benzol gelöst, die Lösung filtriert und mit tiefsiedendem Petroläther versetzt. Das ausgefallene Säurechlorid wurde abgenutscht und getrocknet. Smp. 128-130 .
100 g 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzoylchlorid wurden in 1000 ml abs. Xylol gelöst. Unter Begasung mit N2 wurden 10 g 5% Pd/BaSO4 zugegeben, weitere 10 Minuten mit N2 ausgeblasen und danach wurde unter Rühren bei 121 Wasserstoff durchgeleitet. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Titrieren des entstandenen HC1 verfolgt. Nach ca. 6 Stunden (90% der theoretischen Menge HCI freigesetzt) wurde die Reaktion abgebrochen, die Suspension unter N2 abgekühlt und der Katalysator abgenutscht. Das Filtrat wurde auf die Hälfte eingeengt, mit 1,5 Liter 40% NaHSO3-Lösung 2 Stunden kräftig gerührt und über Nacht stehengelassen. Die dicke Suspension wurde mit Wasser verdünnt, die wässerige Phase mit Benzol gewaschen und unter Rühren und Kühlen mit 50% NaOH auf pH 10 gestellt.
Der Aldehyd wurde abgenutscht und in Benzol gelöst. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Heptan schmilzt der 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyd bei 112 bis 113".
Zu einer Lösung von 11,0 g Natrium in 400 ml abs. Methanol wurden 160 g dest. ss-Methoxypropionitril und 233 g 4-Brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd gelöst in 500 ml abs. Methanol gegeben. Nach 3 Stunden Kochen unter Rückfluss wurde die Lösung (kein Aldehyd war mehr nachweisbar) abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen.
Das auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das 4-Brom-3,5 dimethoxy-a-(methoxymethyl)-zimtsäurenitril schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 113-114".
Beispiel 2
21 g 4-Chlor-3,5-dimethoxy-a-cyano-hydrozimtaldehyddimethylacetal wurden mit 140 ml einer in methanolischen Guanidinlösung 11/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde darauf durch Destillation in einem Ölbad von 1600 entfernt und der Rückstand 15-20 Minuten bei der gleichen Temperatur erhitzt, bis er sich vollständig zu einer kristallinen Masse verfestigt hatte. Die Masse wurde mit 80 bis 100 ml Wasser aufgeschlämmt und abgesaugt. Man erhielt 2,4-Diamino-5 (4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vorh Schmelzpunkt 218".
Zur Reinigung wurde das Produkt in 150 ml Essigsäure gelöst, die Lösung gekühlt, das kristallisierte Acetat abgesaugt und in 150 ml heissem Wasser gelöst. Die Lösung wurde heiss mit Kohle behandelt und die Base aus dem Filtrat durch Zusatz von Ammoniak gefällt. Schmelzpunkt 222-223".
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 45 g Natrium in 670 ml Methanol wurden 227 g Acetessigsäuremethylester und 196 g Crotonsäuremethylester gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Natriumsalz abgesaugt. Eine zweite und dritte Fraktion des Kristallsalzes wurden durch Einengung der Mutterlauge erhalten. Durch Ansäuern einer konzentrierten wässerigen Lösung des so erhaltenen Produktes mit Essigsäure wurde 6-Methylcyclohexadion-2,4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 126 erhalten.
121 g 6-Methyl-cyclohexadion-2,4-carbonsäuremethylester wurde in 650 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde unter Eis-Kochsalzkühlung im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise unter Rühren bei 0-5" mit 196 g Sulfurylchlorid versetzt. Man rührte dann noch eine weitere Stunde bei 0-5" und mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wurde das Reaktionsgemisch 21/2 Stunden auf 80" erwärmt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad entfernt und der Rückstand in 700 ml Äthylacetat gelöst, 2mal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus 300 bis 400 ml Toluol umkristallisiert und lieferte 3-Chlor-2,4-dihydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt.
122-125 . Ein Analysenpräparat wurde durch wiederholte Umkristallisation aus Toluol erhalten und schmolz bei 129".
143 g 3-Chlor-2,4-dihydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester wurden mit einem Liter 3n Natronlauge 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 400 ml 10n Schwefelsäure angesäuert und das 4-Chlor-3,5dihydroxy-toluol durch Zusatz von 300-400 g Ammoniumsulfat ausgesalzen. Nach Extraktion mit Äthylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Man erhielt 4-Chlor3,5-dihydroxy-toluol vom Schmelzpunkt 138-139 .
126,5 g 4-Chlor-3,5-dihydroxy-toluol wurden in 150 ml Methanol gelöst und mit 182 ml Dimethylsulfat versetzt. Danach wurden eine Lösung von 92 g Natriumhydroxid in 180 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von 45-60 Minuten bei 40 bis 45" unter Rühren zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethoxy-toluol vom Schmelzpunkt 72".
77,5 g 4-Chlor-3,5-dimethoxy-toluol wurden in 1030 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt und im Verlauf von einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 197 g Kaliumpermanganat in 3100 ml heissem Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Sodann wurden 1700 ml eines Pyridin Wasser-Gemisches abdestilliert. Der Rückstand wurde heiss abgesaugt und das Filtrat nach Abkühlen mit 600 ml 10n Schwefelsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther extrahiert. Man erhielt 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure vom Schmelzpunkt 247".
97 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure wurden 21/2 Stunden mit 64 g Thionylchlorid und 3 ml Dimethylformamid zum Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Säurechlorid wurde aus 500 ml Ligroin (Siedepunkt 60-120") kristallisiert und über Paraffin und Natronkalk getrocknet. Schmelzpunkt 102-103".
28 g Säurechlorid wurden in 200 ml Methylenchlorid ge löst und die Lösung wurde auf 0-5" abgekühlt. Danach wur- den 12 g Triäthylamin und anschliessend 5,6 g Äthylenimin unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten bei 05 eingetropft. Das Gemisch wurde mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei - 5-0" mit 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach 45 Minuten wurden 130 ml 5n Schwefelsäure in das Reaktionsgemisch eingetropft und das Gemisch sodann 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Darauf wurden 75 g Ammoniumsulfat zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzaldehyd vom Schmelzpunkt 119".
Ein Gemisch einer methanolischen Natriummethylatlösung (hergestellt durch Auflösen von 1,15 g Natrium in 100 ml Methanol), 17 gss-Methoxypropionitril und 20 g 3,5-Dimethoxy-4-chlor-benzaldehyd wurde 31/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das 3,-5 -Dimethoxy-4-chlor-c(- (methoxymethyl)-zimt- säurenitril kristallisierte beim Kühlen. Schmelzpunkt 112 bis 113".
Eine Lösung von 4,6 g Natrium in 70 ml Methanol wurde mit 3 ,5-Dimethoxy-4-chlor-a-(methoxymethyl)-zimtsäureni tril versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, die Reaktion durch Zusatz von Wasser abgestoppt, das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und lieferte 4
Chlor-3 ,5-dimethoxy-a-cyano-hydrozimtaldehyd-dimethyl- acetal vom Schmelzpunkt 84 .
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,5 g Natrium in 32 ml absolutem Ätha nol wurde mit 2,11 g Guanidin-hydrochlorid und 2,4 g 3-Ani- lino-2- (4-chloro-3 , 5-dimethoxybenzyl)-acrylonitril versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht.
Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der
Rückstand in Wasser aufgenommen, abenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Methanol umkristalli siert. Das 2,4-Diamino-5-(4-chlor-3 5-dimethoxybenzyl)- pyrimidin schmolz bei 232".
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 25 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure und 50 ml Thionylchlorid wurde eine Stunde am Rückfluss gekocht, wobei eine klare Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, das Benzol wegdestilliert, der Rückstand nochmals in Benzol gelöst und diese Lösung zu 300 ml Äthanol zugetropft. Das Ganze wurde 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, die benzolische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Petroläther wurde der 4-Chlor3,5-dimethoxybenzoesäureäthylester vom Smp. 100-102" erhalten.
Eine Suspension von 9,4 g Dimethylsulfon und 3,6 g Na triunthydrid (50%ige Dispersion in Ö1) in 35 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 2 Stunden bei 50 gerührt. Die Heizung wurde abgestellt und 12,2 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäureäthylester zugegeben, worauf die Temperatur auf 63" anstieg. Es wurde noch 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit 100 ml Essigester geschüttelt, über Kohle filtriert und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das ausgefallene 4'-Chlor-3', 5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon schmolz nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 189-190".
Eine Suspension von 4,7 g 4'-Chlor-3',5'-dimethoxy-2 (methylsulfonyl)-acetophenon in 3 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,2 g Natriumborhydrid in 4 ml Wasser (unter Zusatz von 0,1 g Natriumhydroxid) versetzt. Es wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt, abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Der 4-Chlor-3,5-dimethoxy a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol schmolz bei 171".
Eine Mischung von 0,6 g Natriummethylat, 2,9 g 4-Chlor 3 ,5-dimethoxy-z-{(methylsulfonyl)-methylj-benzylalkohol und 1,6 g Anilinopropionitril in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 40 gerührt, in 100 ml Wasser gegossen, mit 100 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung über Aluminiumoxid und Umkristallisation aus Essigester schmolz das 3-Anilino-2-(4chlor-3,5-dimethoxybenzyl)-acrylnitril bei 192-194".
Beispiel 4
In einer Lösung von 0,11 g Natrium-Metall in 15 ml absolutem Methanol wurden 1,6 g ss-Methoxypropionitril und 1,65 g 4-Fluor-3,5-dimethoxybenzaldehyd gelöst und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in 50 ml Benzol und 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde 2maI mit je 20 ml Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolauszüge wurden getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 4-Fluor-3,5-di methoxy-o - (methoxymethylen) -hydrozimtsäurenitril wurde in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Eine Lösung von 0,17 g Natrium in 4 ml absolutem Methanol wurde mit 1,50 g 4-Fluor-3,5-dimethoxy-a-(methoxy- methylen)-hydrozimtsäurenitril gelöst in 2 ml DMSO versetzt und in einem 70" warmen Ölbad erwärmt, bis die Innentemperatur 70" erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde weitergerührt. Danach wurden 0,64 g Guanidincarbonat zugegeben und die Mischung langsam erwärmt, bis die Innentemperatur 110 erreichte, wobei im aufgesetzten Wasserabscheider Methanol kondensierte.
Nach einer Stunde wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht, mit kaltem Wasser und Benzol gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 2,4-Di amino-5-(4-fluor-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom vom Smp.
216-220 .
Herstellung des Ausgangsmaterials:
13,8 g Natrium werden in 900 ml CH3oH gelöst. Zu dieser Lösung wurden 46,8 g 3-Hydroxy-5-keto-3-cyclohexencarbonsäure zugegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, mit einem kalten Bad zwischen - 4 und - 8 gehalten und mit einer aus 27,9 g Anilin, 450 ml Wasser, 72 ml HC1 konz. und 21,0 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser hergestellten Phenyldiazoniumchloridlösung im Laufe von 30 Minuten versetzt.
Das Ganze wurde noch eine Stunde bei - 5 bis - 100 gerührt.
Das ausgefallene, rote Reaktionsprodukt wurde abgenutscht und mit ca. 1000 ml Wasser gewaschen, Smp. 218".
60 g so erhaltene 3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexen-carbonsäure, 200 ml Methanol, 1200 ml Benzol und 5 g p-Toluolsulfonsäure wurden zusammen am Wasserabscheider 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung mit 500 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und durch eine Aluminiumoxid-Säule, 500 g, Aktivitätsstufe I, gereinigt. Nach Eindampfen des Essigesters hinterblieb ein festes Produkt vom Smp. 144" (aus Benzol-Petroläther).
54,8 g so erhaltener 3 -Hydroxy-5 -keto-4-phenylazo-3- cyclohexen-carbonsäuremethylester, 12,0 g Acetamid und 2,0 g Bromsuccinimid wurden in 600 ml Chloroform gerührt und tropfenweise mit 32,0 g Brom (gelöst in 400 ml Chloroform) versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde unter 35 gehalten. Bald begann die Ausscheidung von Acetamid HBr.
Man rührte noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter, filtrierte das Acetamid HBr ab und dampfte zur Trockene ein.
Der Rückstand wurde in wenig Äthanol aufgenommen abgenutscht und mit Äthanol gewaschen. Smp. 216-218 .
Eine Mischung von 27,2 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3 ,5-Dihydroxy-4-phenylazo-benzoesäuremethyl- esters, 150 ml Methanol und 64 g Dimethylsulfat wurde unter Rühren im Laufe von 45 Minuten mit einer Lösung von 23 g NaOH in 50 ml Wasser versetzt. Mit einem kalten Bad sorgte man dafür, dass die Temperatur 55" nicht überstieg. Es wurde noch eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit Eiswasser gekühlt, abgenutscht und aus 400 ml Äthanol umkristallisiert. Rote Kristalle vom Smp. 130-132".
12 g so erhaltener 3,5-Dimethoxy-4-phenylazo-benzoesäuremethylester wurden in 400 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 0,80 g Pd/Kohle, unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Unter leichter Erwärmung wurden in 11/2 Stunden 2 Mole Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das gebildete Anilin wurde mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Kühlung wurde der als wässerige Suspension zurückgebliebene 4-Amino-3,5-dimethoxy-benzoesäureme- thylester abgenutscht, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Smp. 115-116".
Eine Suspension von 214 g Dimethylsulfon und 78,2 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Ö1) in 400 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 3 Stunden bei 50 gerührt. In die auf 30 abgekühlte Mischung wurden 137 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester gegeben, worauf die Temperatur auf 50 anstieg. Nach ca. einer Stunde Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur entstand ein Brei, der nach 3 Stunden Stehen unter Zugabe von Eis in 2 Liter Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Eisessig auf pH 6-7 eingestellt.
Nach einer Stunde Rühren unter Eiskühlung wurde das auskristallisierte 4'-Amino-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-Åacetophenon abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 166-167 .
Eine Suspension von 123 g 4'-Amino-3',5'-dimethoxy2-(methylsulfonyl)-acetophenon und 68 g Natriumborhydrid in 1,5 Liter Alkohol wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit 1,5 Liter Wasser verdünnt.
Der Alkohol wurde im Vakuum abgedampft und der 4 Amino- 3 ,5-dimethoxy-a- [(methylsulfonyl) -methyl]-benzyl alkohol abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Smp. 178-179 .
138 g 4-Amino-3 ,5-dimethoxy-a -[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 250 ml Dimethylsulfoxid wurden mit
9,75 g Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
11/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 2 Liter Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wurde mit 2 Liter Essigester extrahiert, die Wasserphase mit 2 Liter Essigester extrahiert, die Essigesterphasen zweimal mit je 1 Liter Wasser ionenfrei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 250 ml Methyl alkohol heiss gelöst, die Lösung mit 150 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei 4" stehengelassen.
Der auskristallisierte 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd wurde abgesaugt, mit einer Mischung von 40 ml Methylalkohol und 20 ml Wasser ionenfrei gewaschen und im Vakuum bei 50 getrocknet.
Smp. 90930.
Eine Lösung von 1,4 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzalde- hyd in 20 ml 50% HBF4 wurde bei 0 mit einer Lösung von
0,59 g NaNO2 in ca. 2 ml Wasser diazotiert. Nach 6stündiger Bestrahlung mit einer Niederdruck-Hg-Lampe (Hanau NK
6620) bei Zimmertemperatur, wurde die Lösung mit Äther extrahiert, die Äther-Auszüge mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergab, nach Umkristallisation aus Heptan, 3,5 -Dimethoxy-4-fluorbenzaldehyd, Smp. 97-98 .
Beispiel 5
Aus 0,48 g Guanidin HC1 wurde mit einer Lösung von
110 mg Na-Metall in 10 ml Methanol Guanidin freigesetzt.
Nach Abnutschen des NaCl wurde das Filtrat mit 0,9 g 4-Jod-
3,5 -dimethoxy-a -(methoxymethylen) -hydrozimtsäurenitril versetzt und die Mischung 5 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,7 g 2,4-Diamino-5 (4-jod-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp. 238-240 erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Lösung von 23,9 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 315 ml In HCI wurde bei 0-5" unter Rühren eine Lösung von 9 g NaN02 in 30 ml Wasser zugetropft (ne gativer KJ-Test) und 10 Minuten weitergerührt. Das entstandene Diazoniumsalz wurde mit einer Lösung von 26,1 g KJ in 15 ml Wasser versetzt, 15 Minuten bei Raumtemperatur und 45 Minuten bei 50 bis zur Beendigung der Stickstoff entwicklung gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der gebil dete Niederschlag abgenutscht und in ca. 1,5 Liter Äther auf genommen. Die Ätherphase wurde 2mal mit je 200 ml 2n NaOH und 3mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand, aus heissem n-Heptan umkristallisiert, ergab 19,2 g 3,5-Dimeth oxy-4-jodbenzaldehyd. Smp. 127-128 .
Zu einer Lösung von 70 mg Natrium-Metall in 10 ml absolutem Methanol wurden 0,84 g ss-Methoxypropionitril ge geben, die Mischung mit 2,9 g 3,5-Dimethoxy-4-jodbenzalde hyd versetzt und 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das ausgefallene 4 Jod-3,5 -dimethoxy-a - (methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril schmolz nach Umkristallisation aus Methanol bei 93-94 .
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 2,6 g Na-Metall in 250 ml absolutem Methanol wurden 20,5 g Guanidincarbonat zugegeben und die Suspension wurde 15 Minuten am Rückfluss erwärmt. Nach der Zugabe von 16 g a-(Anilinomethylen)-4-jod-3,5-dimethoxy-hydrozimtsäurenitril wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die festen Produkte abgenutscht, in 100 ml Wasser aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5- (4-jod-3,5 -dimethoxyben- zyl)-pyrimidin wurde abgenutscht und aus heissem Methanol umkristallisiert. Smp. 238-240 .
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Suspension von Natriummethylat (hergestellt aus 0,56 g Na-Metall und 50 ml absolutem Methanol und anschliessendem Eindampfen) in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren 15,3 gss-Morpholinopropionitril gegeben.
Nach Zugabe von 24 g 3,5-Dimethoxy-4-jodbenzaldehyd (wobei die Temperatur auf 40 stieg) wurde die Lösung 30 Minuten bei 40 weitergerührt. Nach dem Abkühlen wurden der Mischung 15 ml Methanol und Wasser bis zur bleibenden Trübung zugesetzt. Das kristallisierende Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und das Produkt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol.wurden 24,5 g 4-Jod-3 , 5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-hydro- zimtsäurenitril vom Smp. 121-125" erhalten. Eine Probe, mehrmals aus Methanol umkristallisiert, schmolz bei 136 bis 138".
Ein Gemisch von 6,8 g Anilin, 7,9 ml konz. HCI und 23,5 g 4-Jod-3 ,5-dimethoxy-a- (morpholinomethylen) -hydro- zimtsäurenitril in 50 ml Isopropanol wurde unter Rühren am Rückfluss eine Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das a -(Anilinomethylen)-4-jod-3 ,5-dimethoxy-hydrozimt- säurenitril abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 154-155 .