Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ss-Acyl-amino-cepham-3-on-4-carbon- säure-Derivaten der Formel
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worin Ac eine Acylgruppe darstellt, und R2A für einen, zu samen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, sowie l-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner die Verwendung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von entsprechenden 3-Ketalderivaten.
Die vorliegenden Cepham-3-onverbindungen sowie die entsprechenden l-Oxyde können sowohl in der Ketoform, als auch in der Enolform der Cephem-3-olverbindungen der Formel
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welche eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung enthalten oder im Gemisch der beiden Formen vorliegen.
In den Verbindungen der Formel I, sowie in den Verbindungen der Formel Ia mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung, weist die geschützte Carboxylgruppe vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Eine Acylgruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)- R2t ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte, Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann eine durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivates, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Eine mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funkionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende hetero cyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.
3-Ketalderivate, inkl. die 3-Thioketalderivate, von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie entsprechende Verbindungen mit Glycolen, Thioglycolen oder Dithioglycolen, insbesondere entsprechenden aliphatischen Verbindungen, wie Niederalkylenglycolen, -thioglycolen oder -dithioglycolen, z. B. Glycol, Thioglycol oder Dithioglycol.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter, einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenyluiederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino z. B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylen amino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanol oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten, z.
B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-mono- substituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B.
wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycoalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.
B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, dioder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2 Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, nono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphati scher Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoff rest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenyl niederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenyl gruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenann ten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromati schen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysub stituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in he terocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden
Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Cha rakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte
Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphati schen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugs weise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen he terocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den
Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Nie deralkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalb esters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalb estern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten hetero cyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische
Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acyl rest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenen falls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenen falls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gege benenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Nie deralkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy,
Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbe sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylnieder alkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalky lenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino,
Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino,
Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder
Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkyl hydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Nie deralkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl sowie n-Pentyl,
Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Nieder alkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Nie deralkenylen z. B. 1,2-Athenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist.
Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B.
Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3 Niederalkyl-3-aza-1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5pentylen.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl, z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclo- hexadienyl, und Cycloalkyliden, z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3propyl, -vinyl oder -allyl, während Cy,cloalkenyl-nieder- alkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B.
Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B.
3 -Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B. 4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B.
Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothla- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3 Pyrryl, Pyndyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4 Pyrimidinyl, Triazolyl, z.
B. 1,2,4-Triazol-3 -yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B.
2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl.
Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z. B.
Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclniederalkoxy, z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenylxoy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Athylthio oder n Butylthio, Niederalkenylthlo, z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio, z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclyl reste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4 Thiadiazolylthio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4 Thiadiazol-2-ylthlo, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Athoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B.
Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino, z. B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoyl amino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B.
Methoxycarbonylamino, Athoxycarbonylammo oder tert.- Butyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. 0-Methyl- oder 0 Athyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono, z. B. 0,0,- Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenyl- niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und 0 Niederalkyl-O-phenyl-phosphono, z. B. O-Benzyl-O-methylphosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z. B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino, z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino, z. B. 2-Acetyl- hydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6B-Amino-penam-3- carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin- dung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7B-Amino-3- cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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worin n für 0 steht und RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rt Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste RII und RIII Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, RII eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azdiogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und Rm für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste RI und RII eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RIII Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rz und RIII zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rt einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, RII einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
cy Qoaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und RHI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. n für 0 und RI für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B.
Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, RI für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B.
silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.
B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio, 1,2,4 Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl- 1,2,4-thiadiazol-3 -ylthio, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, wie 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthio- gruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B.
Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.
Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und RII und RIII für Wasserstoff, oder n für 1, RI für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, RII für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B.
tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycar- bonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abge wandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z.
B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphonogruppe, zum Beispiel O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, zum Beispiel Chlor oder Brom, und Rm für Wasserstoff, oder n für 1, RI und RII je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, und Rm für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppen RI, R und Rm für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig- säure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Äthoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl) -5-methyl- 4-isoxazolylcarbonyl,
2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z. B; wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederal kanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-cyan- propionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-arylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlor-phenylacetyl-, 4 Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyl oxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a Hydroxy-phenylacetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z. B.
durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a O,O-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthio- acetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4 Ainino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2 Tetrahydrothienylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B.
wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan2-thienylacetyl, -Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3 -Methyl-2-imidazolylthio- acetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl 1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthio- acetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in a-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ss-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B.
Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxyzarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie u-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lassen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C("0)'-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natrium thiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)- Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.
Methyl oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z. B. tert.-Butyloxy, tert.-Pentyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder 2- (4-Biphenylyl) -2- propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe, z. B. 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. 2-Furvloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die o-Stellung zum Sauerstoffoder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet zum Beispiel 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3 Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)1-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy, oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.
gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstaunyloxy, z. B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z. B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyl- oxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amin, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2 Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwenden lassen; sie können, wie z. B. unten beschrieben, in solche übergeführt werden.
Besonders wertvoll sind die Cepham-3-on-verbindungen der Formel I, worin Ac einen, in einem fermentativ (d. h.
natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ss-Anaino-penam-3 - carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin- dung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, und R2A für gegebenenfalls, z.B., durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, z.B. 4
Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder
Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkoxy, wie Niederall;oxy,-z B.
Methoxy, Mthoxy, n-Propyloxy, Iso propyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyl oxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, phen acyloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxy methoxy, oder Pivaloyloxymethoxy, oder 2-Halogennieder alkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Brom äthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes
Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Pheny - - obeisolche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B.
Benzyloxy,
4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Diemthoxy-diphenyl methoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycar bonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyl- oxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, für Trinieder alkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenen falls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Nieder alkyl oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Di methylamino, Hydrazino, 2-Mederalkyl- oder 2,2-Dinieder alkylhydrazino, z.
B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethyl hydrazino, oder Hydroxyamino steht, sowie die 1-Oxyde der
Cepham-3-onverbindungen der Formel I, wobei solche Ver bindungen in der Keto-, d. h. der Cepham-3-on-, als auch in der Enol-, d. h. in der Cephem-3-ol-forrn vorliegen können, ferner die entsprechenden Ketale mit Niederalkylenglycolen, insbesondere mit GlycoI, sowie Salze von solchen Verbindun gen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer Cepham-3-onverbindung der
Formel I, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd, sowie in einem Ketal davon mit einem Niederalkylenglycol oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Ac für einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommen den) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amiao- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.
B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Arnao-penam-3-car- bonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chlor äthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls halogen-substituiertes Niederalkoxy carbonaloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4 Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z. B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydraolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z. B.
Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig säure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie
Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vor zugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalb esters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxy carbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Koh lensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7ss-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-Cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z. B.
wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a
Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gege benenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie
Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B.
Methyl- oder Äthyl, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenyl methylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgrup pe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-, a-O-Methylphosphono- oder a-O,O-Dimethyl-phosphono phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie
Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktions mittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ab spaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acyl rest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäu rehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxy carbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z. B. für einen Acylrest der Formel A, und R2A stellt Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederal koxy, z. B. tert-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2
Halogen-Niederalkoxy, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jod äthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit
1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro sub stituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitro benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenyl methoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B.
Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxy carbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyl oxy, z. B. Acetyloxy, dat
Die Erfindung betrifft in erster Linie Cepham-3-on verbindungen der Formel I, worin Ac eine Acylgruppe der
Formel
EMI7.1
worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B.
tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie 2-Thienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, für gegebenenfalls ge schütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2 Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkylphosphono, z. B.
O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, und R2A für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, 2-Halogennie- deralkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2 Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B.
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy steht, ferner die entsprechenden l-Oxyde davon, wobei solche Verbindungen in der Keto-, d. h. der Cepham-3-on, als auch in der Enol-, d. h. in der Cephem-3-ol-form vorliegen können, ferner die entsprechenden Ketale mit Niederalkylenglycolen, insbesondere mit Gycol, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden Cepham-3-onverbindungen der Formel I oder 1-Oxyden davon steht Ac für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. apolyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylami- no, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2 Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2 Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphono, z.
B. O-Me- thylphosphono oder O,O-Dimethyl-phosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Aminound Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B.
als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, Rit und R2A bedeutet gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polvverzweigtes Niederalkoxy, z. B.
tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2 Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy. Diese Verbindungen können in der Cepham-3-on- oder in der Cephem-3-ol-Form, ferner, falls sie salzbildende Gruppen enthalten, in Form von Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel 1, Oxyde und Salze davon werden erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin R2A die unter Formel I genannte Bedeutung hat, in einem 1-Oxyd oder einem Salz davon, unter intermediärem
Schutz der 3-Oxogruppe, die 7ss-Aminogruppe zu einer 7ss-
Acylaminogruppe Ac-NH- acyliert, und eine erhaltene Ver bindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Ver bindung isoliert.
Zur Acylierung kann die freie Oxogruppe in Form einer funktionell abgewandelten Enolgruppe, wie einer silylierten oder stannylierten Enolgruppe oder einer Ketalgruppe ge schützt werden. Die freie Aminogruppe kann man nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. durch Behan deln mit Carbonsäuren ACOH oder reaktionsfähigen Säure derivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder
Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren ent sprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydri den (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte An hydride, wie solche, die sich z.
B. mit Halogenameisensäure niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -iso butylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu versehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit sub stituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Di methylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten
N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acy lieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeig neten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren, z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei
Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. ba sichen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise einge führt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der For mel II eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgrup pe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäure dihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlor carbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halo gen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbin dung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen
Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2
Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Na triumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.
Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können während der
Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorüber gehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannter Methoden freige setzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hy droxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen im Acylrest wäh rend der Acllierungsreaktion z. B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycar- bonylamino - oder tert.-Butyloxycarbonylaminogrupp en, von
Acyloxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2
Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O-disubstituierten Phosphono-, wie O,O-Diniederallcylphosphono-, z. B. 0,0 Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung von Schutzgruppe, z.
B.
einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink, in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, z. B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen, gegebenenfalls teilweise, spalten.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-R2i kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen Ac, und/oder R2A, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxybruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannte Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen Ac, und/ oder R2A, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B.
Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z. B. die Aminoschutzgruppe Ac eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3 Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende basische und eine freie saure Gruppierung enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B.
mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangs stoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man in einer Cephamverbindung der Formel
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worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RtA darstellt, und R,A die unter Formel I genannte Bedeutung hat, oder in einem 1-Oxyd oder einem Salz davon die Methylengruppe in 3-Stellung oxydativ abspaltet, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch einer 3-Oxocephamverbindung der Formel
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und des entsprechenden 1-Oxyds auftrennt oder zum 1-Oxyd einer 3-Oxocephamverbindung der Formel IV oxydiert, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Ketal umwandelt oder die 3-Oxogruppe in eine geschützte Enolgruppe umwandelt und gegebenenfalls anschliessend die Aminoschutzgruppe RtA abspaltet, und/oder wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel III weist die ge- schützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O}-R2A in 4-Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
In einem Ausgangsmaterial der Formel III ist eine Aminoschutzgruppe RlA eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triaryl methyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. In einer Acylgruppe Ac können gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl.
Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein. R2i bedeutet vorzugsweise eine, mit der -C(=O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B.
insbesondere eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy, oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, sowie eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner auch eine organische Silyloxyoder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einem Aus gangsmaterial der Formel III wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B.
eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlond oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa - 900 C bis etwa + 40 C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel, ferner Palladium, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B.
Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trunethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl phosphorigsäuretriamide, z. B.
Hexamethyl-phosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Verbindung der Formel IV oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel IV und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel IV oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel IV mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z. B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel IV und eines 1-Oxyds davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel IV oxydieren. Als geeignete Oxydationsmittel kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwe felsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.
Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.
1-2 /0 und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 kataly siert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10 O/o bis etwa 20 o/o, wobei man auch grössere Überschüsse, d. h. bis zur 10flachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.
B. bei Temperaturen von etwa - 500 C bis etwa + 1000 C, vorzugsweise von etwa - 100 C bis etwa + 400 C durchgeführt. Je nach verwendetem Oxydationsmittel erhält man das la- oder das 1ss-Oxyd oder ein Gemisch der beiden.
Ketalderivate von Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Glycol, Thioglycol oder Dithioglycol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, einer Lewissäure, wie Zink-II-chlorid (insbesondere bei Verwendung von Thioglycol, wobei man üblicherweise ein wasseradsorbierendes Mittel, wie Natriumsulfat, verwendet) oder eines sauren Ionenaustauschers, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines geeigneten, gegebenenfalls cyclischen Äthers, z. B. Dioxan, oder durch Ketalaustausch, z. B. durch Behandeln mit einem Ketal eines Niederalkanons, z.
B. 2,2-Äthylendioxybutan, in Gegenwart einer starken-Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einem Ketal einer disubstituierten Formylaminverbindung, wie eines N-Formyl-N,N-dinie deralkyl-arains, z. B. (1,3 -Dioxolan-2-yl)-N,N-dimethylamin, in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure.
Ketalverbindungen von Verbindungen der Formel IV können nachträglich in an sich bekannter Weise gespalten werden, Ketale und Thioketale z. B. mittels saurer Hydrolyse, wie mit einer wässrigen anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines geeigneten, gegebenenfalls cyclischen Äthers, Dithioketale z. B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-chlorid (üblicherweise in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels, z. B. Aceton oder Dioxan) oder mit einem N-Halogenamid, wie N-Bromsuccinimid.
Erhältliche Verbindungen der Formel IV werden durch Abspaltung von RtA in Verbindungen der Formel II übergeführt, wobei darauf geachtet werden muss, dass Reaktionsbedingungen gewählt werden, unter welchen die Oxogruppe in 3-Stellung und die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2t intakt bleiben, wobei die Oxogruppe auch geschützt, z. B. in Form einer funktionell abgewandelten Enolgruppe, wie einer silylierten oder stannylierten Enolgruppe, oder einer Ketalgruppe geschützt werden kann. Ferner können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen, freie Aminogruppen z. B. durch Acylierten, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Verestern, inkl.
Silylieren, geschützt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel IV wird eine Aminoschutzgruppe RtA, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine apolyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden, Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IV, worin die Oxogruppe in 3-Stellung, z. B. in Form einer funktionell abgewandelten, wie in Form einer Ketalgruppe geschützt ist, eine Acylgruppe RtA, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen z. B. in Form von Acylaminogruppen oder silylierten Aminogruppen, und/oder Carboxygruppen z. B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxygruppen, geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Aminoäthers, abgespalten werden.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechlo ride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von an organischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpetahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von
Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B.
Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylaniin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N' Tetramethyl-1,6-hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. N-Methyl-piperidin oderN-Methyl-morpholin, ferner 2,3, 4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo [1,2-a]pyrimidin (Diazabicyclono nen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphati schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B.
Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10fachen, insbesondere einem etwa 3bis Sfachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa - 500 C bis etwa + 10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 750 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa-SO0 C bis etwa 100 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z; B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Gewisse Acylreste R1A einer Acylaminogruppierung in erhältlichen Verbindungen der Formel IV, wie z. B. der 5 Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere mit Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halägen-amid oder -imid, z. B.
N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitrooder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5carboxy-valerylrest RtA die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, durch. Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RtA kann z. B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
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worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Gruppe R2A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolyl, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C("0)'-R2 in geeigneterWeise funktionell abwandelt,'z. B.
durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B.
durch Behandeln mit einem Halogenierungs-, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder einem Jodierungsmittesl, z. B. N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid in die Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt. Diese Chlormethylgruppe kann entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B. Chorom-II-chlorid oder Chrom II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z.
B. durch Behandeln mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe des Ausgangsmaterials der Formel III übergeführt werden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel III kann eine Aminoschutzgruppe RtA wie oben angegeben abspalten und durch Wasserstoff ersetzen.
Wie oben erwähnt, können die neuen Verbindungen der Formel I sowie l-Oxyde davon als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit der Cephamstruktur verwendet werden, die entweder wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen oder sich wiederum als Zwischenprodukte verwenden lassen.
So kann man z. B. die Verbindungen der Formel I sowie l-Oxyde davon in ihre Enolderivate, z. B. durch Behandeln mit einer gegebenenfalls substituierten Diazokohlenwasserstoffverbindung aliphatischen Charakters N2-RA wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, oder einem Phenyl-diazoniederalkan, wie Phenyldiazomethan, in einen Enoläther, oder durch Behandeln mit einer Säure HO-RA oder vorzugsweise einem geeigneten Säurederivat, wie Halogenid, z. B.
Chlorid oder Anhydrid, in einen Enolester umwandeln, und, wenn erwünscht, in so erhältlichen Enolderivaten eine geschützte Carboxylgrruppe der Formel -C(=O)-R2A in an sich bekannter Weise in eine freie Carboxylgruppe umwandeln und so zu Cephemverbindungen der Formel
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gelangen, die in 2,3- pder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, sowie l-Oxyden von solchen Verbindungen der FormelVI, die in 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, und worin Ac die oben gegebene Bedeutung hat, R2A für Hydroxy oder für einen mit der Carbonylgruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A steht, und RA für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder eine Acylgruppe bedeutet.
Verbindungen der Formel VI, insbesondere diejenigen, in welchen Ac für einen in pharmakologisch aktiven N Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3 -carbonsäure- und 7ss Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht, und R2A Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, und RA die oben gegebene Bedeutung hat, sowie Salze von solchen Verbindungen, sind gegen Mi ktoorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p. o.), und gram-negative Bakterien, z. B.
Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p. o. > , ferner Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam, und können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Die erhältlichen, als Zwischenprodukte verwendbaren 1 Oxide von 3-Cephem-verbindungen der Formel VI können durch Reduktion, z. B. mittels Phosphortrichlorid, in die 3 Cephem-verbindungen der Formel VI übergeführt werden.
Ferner kann man in den Cephamverbindungen der Formel I sowie in l-Oxyden davon die Oxogruppe in 3-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols oder ethers, zur Hydroxygruppe reduzieren und die Hydroxygruppe, wenn erwünscht, in eine veresterte, insbesondere in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe umwandeln und/oder eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2i in die freie Carboxylgruppe überführen.
In der so erhältlichen Cephamverbindung der Formel
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sowie einem l-Oxyd davon, worin RB für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, können die Elemente einer Verbindung der Formel Rg-OH (VI), d. h. von Wasser oder einer Säure, unter sauren bzw. basischen Bedingungen abgespalten werden, und man erhält so die bekannten 3-Cephemverbindungen der Formel
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bzw. 1-Oxyde davon, worin Ac und R2A die oben gegebe nen Bedeutungen haben, und in welchen diese Reste in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden können.
Die
Verbindungen der Formel VII oder Salze davon weisen ent weder wertvolle pharmakologische, insbesondere antimikro bielle Eigenschaften auf, insbesondere diejenigen, in welchen
Ac für einen in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure und 7ss-Amino-3-ce- phem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht, und R2A Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonyl gruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spalt bare Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, oder Salze davon, oder können als Zwischenpro dukte zur Herstellung der genannten Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden.
Die erhältlichen, als Zwischenprodukte verwendbaren 1
Oxyde der 3-Cephemverbindungen der Formel VIII kön nen gemäss der schweizerischen Patentschrift Nr. 582 710 durch Reduktion, z. B. mittels Phosphortrichlorid, in die 3
Cephemverbindungen der Formel VIII übergeführt werden.
In den obigen Umwandlungen von erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel I zu den Verbindungen der Formel V bzw. zu den Verbindungen der Formeln VI und VIII brauchen Verbindungen der Formel I nicht isoliert zu werden; man kann sie in Form der rohen Reaktionsgemische nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel II direkt in die Verbindungen der Formel V bzw. VI und VIII überführen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,250 g des 4-Methylphenylsulfonsäuresalzes des 7ss-Amino-cepham-3-on-4$-carbonsäure-diphenyl- methylesters, das hauptsächlich in der Enolform des 4 Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäure-diphenylmethylesters vorliegt, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,063 ml Trimethylchlorsilan und 0,044 ml Pyridin versetzt und-während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 gekühlt. Man gibt 0,088 ml Pyridin und 0,092 ml Phenylessigsäurechlorid zu, Iässt während einer Stunde bei 0 und während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur reagieren und verdünnt mit 5 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und rührt während 10 Minuten.
Man verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid, trennt die Phasen und wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; der 7ss Phenylacetylamido-cephern-3 -on-4ca?oonsäure-diphenyl- methylester wird mit Methylenchlorid eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf N 0,55 (System:
Essigsäure äthylester/Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/obigem wässrigem Äthanol): Ämax = 283 m (e = 4400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 t, 5.12 111, 5.77 , 5.93 zur 6.21 jt und 6.63 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3 Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3 -cephem-4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7-ss-phenylacetylamino3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisatin der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.
Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 40 stehen gelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3 Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon- säurediphenylmethylester schmilzt bei 176=176,50 (unkorr.); [α]D20=-6 # 1 (c=1,231% in Chloroform); Dünnschicht chromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht 225 ); Rf = 0,42 (System: Chloroform/ Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylami- no-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 350. Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10 o/o destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10 0/o destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3 -Jodmethyl-7ss-phenylace- tylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3.00 , 5.62 , 5.82 , 5.95 , 6.70 , 7.32 und 8.16 .
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250-ml-Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badetemperatur von 700 gerührt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 400 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur wird das N-Methyl N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113"; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4.72 und 6.00,u.
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetyl amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml
Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organi schen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge dampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Sili kagel (Zusatz von 10 % Wasser) chromatographiert.
Man elu iert den 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino-cepham-4a-car- bonsäure-diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Me thylenchlorid, enthaltend 2 % Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kri stallisiert, F. 144-147 ; [α]D20 = -18 # 1 (c=0,715 in
Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/oigem wässrigem Äthanol): ,,max = 254 m,a(e = 1540) und 260 m,u (± = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.49 , 5.65 , 5.74 Lc,
5.94 , 6.26 und 6.67 .
Eine auf - 150 gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen7ss-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 80/oigen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen - 100 und 5 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf - 250 gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei - 100, dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20 /0- iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss Amino-3-methylen-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, F. 153-1550; [a = - 140 + 10 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): ,,max = 257 u (e = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 , 5,60 1U, 5,73 , 8,50 , 9,68 und 9,92 .
Durch eine auf - 600 gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-3 -methylen- cepham-4α-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei - 700, während einer Stunde bei - 120 und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge
Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit
Diäthyläther versetzt und stehen gelassen.
Der mikrokri stalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird ab filtriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters, das haupt sächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss Amino-3-cephem-3 -ol-4arbonsäurediphenylrnethylesters vorliegt, F = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromato gramm (Silikagel) Rf N 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/ Pyndin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol,\: #max = 262 m (e = 3050) und 282 m (e = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 ,u, 5,77 (Schulter), 6,02 z und
6,22 .
Beispiel 2
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigne- ten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:
7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(4-hydroxy-phenyl) acetylamino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl- methylester;
7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-thienyl)-acetyl amino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester;
7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(3-thienyl)-acetyl amino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester; 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)-acetylamino cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester; 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(4-isothiazolyl)-acetyl amino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester;
7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexanedienyl) acetylamino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenyl- methylester; 7ss-(2-Thienyl)-acetylamino-cepham-3-on-4#-carbon- säure-diphenylmethylester; 7ss-(1-Tetrazolyl)-acetylamino-cepham-3-on-4#-carbon- säure-diphenylmethylester; 7ss-(1-Pyridylthio)-acetylamino-cepham-3-on-4#-carbon- säure-diphenylmethylester;
7ss-(1-Aminopyridinium)-acetylamino-cepham-3-on-4# carbonsäure-diphenylmethylester;
7ss-[D-α-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-α-phenyl-acetyl amino]-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester;
7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4α-carbonsäurediphenyl- methylester-1-oxyd, Dünnschichtchromatogramm (Sili kagel):
Rf = 0,22 (System Toluol/Aceton/Methanol/Es- sigsäure 80:10:5:5); Infraforabsorptionsspektrum (in Me thylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.69 , 5.58 , 5.76 (Schulter), 5.83 , 5.97 , 6.22 und 6.61 ; die Verbindung zeigt eine positive Eisen-III-chlorid-Reak- tion, was auf das Vorhandensein der Enolform schliessen lässt;
7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)- cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester; Rf
Wert von ¯ 0,5 (Silikagel; System:
Toluol/Aceton/ Methanol/Essigsäure 80:10 :4:5); Infrarotabsorptionsspek- trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei
2.94 , 3.40 , 5.62 , 5.77 , 5.75-5.59 (breite Bande),
6.21 und 6.88 ; 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) cepham-3-on-4#-carbonsäure-4-nitro-benzylester; 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) cepham-3-on-4#-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester; 7ss-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonylvaleryl amino)-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethyl- ester.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise wie folgt weiterverarbeitet werden:
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 1,0 g 7ss-Phenylacetylamino-ce- pham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Methanol kühlt man auf 0 ab und versetzt das Gemisch mit einer Lösung von 0,10 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser.
Man lässt während 30 Minuten bei 0 reagieren, stellt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Na triumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.
Mit ei nem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester wird der 3#-Hydroxy-7ss-phenylacetylamino-cepham-4α-carbon- säure-diphenylmethylester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyäther bei 157160 schmilzt; [α]D = + 80 # 1 (c=0,492 in Dioxan): #max =
258 m (e = 850); Infrarotabsorptionsspektrum (inMethylen- chlorid): charakteristische Banden bei 2.82 , 2.94,a, 5.63,*4, ,
5.74 , 5.92 , 6.25 und 6.63 .
b) Ein Gemisch von 0,312 g 3#-Hydroxy-7ss-phenyl- acetylamino-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester in
15 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid wird während 16
Stunden bei 0 stehen gelassen und nach Zugabe von 50 ml
Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organi sche Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natrium- hydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Na triumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rück stand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt; man verwendet eine Silikagelplatte von 100 cm
Länge und entwickelt mit einem 1:1-Gemisch von Toluol und
Essigsäureäthylester. Man erhält den 3$-Acetyloxy-7ss- phenylacetylamino-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyl- ester mit Rf = 0,47, der nach Kristallisieren aus einem Ge misch von Methylenchlorid und Pentan bei 162164 schmilzt; [α]D20 = + 55 # 1 (c = 0,492 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 /0igem Äthanol);
; AmaX = 253 m (# = 700), 258 m (# = 820) und 265 m (# =
660); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): cha rakteristische Banden bei 2.96 , 5.66 , 5.77 , 5.97 , 6.28,b zu und 6.71,.
c) Ein Gemisch von 0,150 g 3#-Acetyloxy-7ss-phenyl- acetylamino-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester und 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Triäthylamin ver setzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen- gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methy lenchlorid verdünnt; die organische Phase wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure und 50 ml einer gesättigten wässrigen Na triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromato- graphie (2 Silikagelplatten von 20 cm Länge, System: Toluol/ Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt.
Man erhält mit Rf = 0,36 ein schwach gelbliches bl, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Produkt stellt den 7ss-Phenylacetylamino-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester dar, F. 161-163 , [α]D20 = +30 # 1 (c=0,968 inDioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifika tion im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,40 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 258 m (# = 6100) und #min = 240 m (# = 5250) (in Methylenchlorid) und #max = 259 m (# = 6050) und #min = 239 m (# = 4950) (in 95%igem wässrigem Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.90 , 5.57 , 5.76 , 5.91 , 6.09 , 6.66 , 7.13 , 8.12 , 8.63 , 9.07 , 10.43 und 12.22 (in Methylenchlorid) und 3.01 , 5.60 , 5.82 , 6.04 , 6.08 (Schulter), 6.51 , und 7.13 (in Mineralöl).
d) Eine Lösung von 0,566 g 7ss-Phenylacetylamino-3cephen-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Pha sen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essig säureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung ge waschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit fri schem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%iger wässriger Phosphorsäure angesäuert.
Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ss-Phenylacetylamino-3 -cephem-4- carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20 % Essigsäuremethylester, eluiert.
Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,265 (System: n Butanol/Äthanol/Wasser 40:10:50), Rf = 0,53 (System: n Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40), Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).
e) Eine Lösung von 1,94 g 7ss-Phenylacetylamino-3cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf - 150 abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei-10 und während weiteren 30 Minuten bei - 50 gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf - 200 ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über - 100 ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei - 100 gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25-30 stehen gelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt.
Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20 /Oiger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel (5 % Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3 0/0 Essigsäuremethylester den 7ss Amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und Versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyl äther wäscht und trocknet, F. 153-154 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf = 0,40 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,33 (System Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 257 m (# = 8150) und #min =245 m (# = 7730) (in Methylenchlorid) und #max = 255 m (# = 5500) und #min = 236 m (# = 4650) (in 95 % Äthanol);
Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.91 , 5.61 tG, 5.78 zur 6.11 zur 7.14 zur 8.15 zur 8.29 Al, 9.14 und 9.83 u (in Methylenchlorid) und bei 2.99 , 5.65 , 5.77 , 6.08 , 7.14 , 7.74 , 7.84 , 8.08 , 8.53 , 9.14 , 9.85 und 10.35,ii (in Mineralöl).
e) Man übergiesst 0,380 g 7ss-Amino-3-cephen-4-car- bonsäure-diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während
10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche.
Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Di äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 350 getrocknet Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7ss-Amino-3 -cephem-4-carbonsäure zersetzt sich bei 2150; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf=0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,28 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30) und Rf = 0,21 (System:
Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.12 zur 3.80 , 4.12 (Schulter), 4.92 zur 5.54 , 6.05 u (Schulter), 6.19 zur 6.55 tG, 7.05 zur 7.42 , 8.23 , 8.79 zur 9.55 , 12.08 tG, 12.69 und 13.04 tG.
f) Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten, zeitweise im Ultraschallbad, gerührt.
Man löst 0,102 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-α-phenylgly- cin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,040 g 4-Methylmorpholin, und verdünnt mit 10 ml Acetonitril. Man kühlt auf - 200 ab und gibt unter Rühren 0,060 g Chlorameisensäureisobutylester zu, worauf man während 30 Minuten bei - 150 reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter - 200 wird dann die milchige Suspension des Triäthylammoniumsalzes der 7ss-Amino-3-cephem-4-car- bonsäure zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei - 150, weitere 30 Minuten bei 0 und schliesslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyl äther nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eis durch Zugabe von 5-molarer wässri ger.Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäure äthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz 5 % Wasser) chromatographiert.
Man eluiert zuerst unreagiertes tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin mit Methylenchlorid und Methylenchlorid enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschliessend die 7ss-[N-(N-tert.-Butyloxycar- bonyl-1)-α-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure, die man in amorpher Form erhält; Ultraviolettabsorptions spektrum (in 950/oigem Äthanol): Am3n = = 252 m,a (e = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61 , 5,85 , 5,92 und 6,12 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel G; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,6=0,7 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44).
g) Eine Lösung von 0,02 g 7ss-[N-(N-tert.-Butyloxycar- bonyl-D-a-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zweimal mit je 20 ml eines 1:1-Gemisches von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,0001 mm Hg getrocknet.
Die 7ss-[N-(D-α-Phenylgylcyl)-amino]-3- cephem-4-carbonsäure erhält man als gelbliches amorphes Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methylenchlorid digeriert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit joddampf): Rf= 0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): #max = 250 m,a (e = 4300).
Beispiel 4 a) Eine Lösung von 1,0 g 7ss-Phenylacetylamino-cepham 3-on-4α-carbonsäure-diphenylmethylester wird in 50 ml Methanol aufgenommen und bei 0 mit einem Überschuss Diazomethan (in Form einer Lösung in Diäthyläther) versetzt.
Man rührt eine Stunde bei 0 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Methoxy-7ss-phenyl acetylamino-2-cephem-4amcarbonsäure-diphenylmethylester mit Rf = 0,57 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); F. 174 bis 1770 nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/oigem wässrigen Äthanol): im3x = 258 rn (e = 4310); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 , 5.60 , 5.71 , 5.92 , 6.15 und 6.66 ; gefolgt vom 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf ¯ 0,37 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/oigem wässrigem Äthanol): Ämax = 258 m (# = 6340), #max = 264 m (# = 6350) und #Schulter = 261 m (# = 5600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 , 3.02 , 5.62 , 5.67 (Schulter), 5.81 , 5.92 , 6.23 und 6.67 .
b) Ein Gemisch von 0,06 g 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5 % Wasser) chromatographiert.
Mit Methylen chlorid, enthaltend 30-50 % Aceton wird die amorphe 3 Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure elu- iert und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igen wässrigem Äthanol): #max = 259 m (e = 4970) und 265 m,c (e = 4950); Infrarotabsorptions- spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.03 zum 5.60 , 5.74 , 5.92 , 6.24 y und 6.67 .
In analoger Weise kann man die 3-Methoxy-7ss-(D-α- phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure herstellen, indem man den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-α-phen ylacetyl-amino)-cepham-3-on-4α-carbonsäure-diphenylmethyl- ester wird mit Diazomethan behandelt, und nach Umsetzen mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol aus dem 3-Methoxy-7ss-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl- acetyl-amino)-3-cephem-4°carbonsäure-diphenylmethylester die gewünschte 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3-ce- phem-4-carbonsäure erhält.
Man kann die 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenylglycyl-amino- 3-cephem-4-carbonsäure ebenfalls erhalten, wenn man im 3 Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester die Phenylacetylaminogruppe durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin bei etwa - 100, gefolgt von Methanol bei etwa - 150 und Hydrolyse bei einem pH-Wert von etwa 3 spaltet, die freie Aminogruppe im 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester durch Behandeln mit dem gemischten Anhydrid aus a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a- phenylessigsäure und Chlorameisensäure-isobutylester acyliert und im 3-Methoxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylaminoα
;- phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester die Amino- und die Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freisetzt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 7ss-Acyl-Amino-cepham- 3-on-4-carbonsäure-Derivaten der Formel
EMI17.1
worin Ac eine Acylgruppe darstellt, und R2A für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI17.2
worin R2A die unter Formel I genannte Bedeutung hat, in einem 1-Oxyd oder einem Salz davon, unter intermediärem Schutz der 3-Oxogruppe, die 7ss-Aminogruppe zu einer 7ss Acylaminogruppe Ac-NH- acyliert, und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II benutzt, worin die 3-Oxogruppe in Form einer funktionell ab
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