Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten und insbesondere von solchen der folgenden allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R, und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, ein niedere Alkylsulfonylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, R' einen Cyclo-(Ct bis C")-alkyl- -(Cl bis C4)-alkylrest und R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkoxyalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkenylrest, einen Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen Furylrest, einen Pyrrolylrest, einen Thienylrest, einen Imidazolylrest,
einen Pyrazolylrest, einen Oxazolylrest, einen Thiazolylrest, einen Pyrimidinylrest, einen Indolylrest, einen Chi- nolylrest, einen niederen Halogenalkylrest, einen niederen Alkylthioalkylrest, einen niederen Alkoxycarbonylalkylrest, einen niederen Alkanoyloxyalkylrest oder eine Gruppe der folgenden beiden Formeln:
EMI1.2
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, jeder der Reste R, und R, unabhängig voneinander niedere Alkylreste darstellen und R,; und R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, wobei die Reste R4 und R, bzw. R,; und R, mit dem benachbarten Stickstoffatom einen unsubstituierten oder gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher ein weiteres Heteroatom enthält, bedeutet.
In den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I-a) bezeichnet Alkyl sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, während als niedere Alkylgruppen beispielsweise die folgenden in Frage kommen: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen. Als Aralkylgruppen kommen beispielsweise Benzyl-, Phenyläthyl-, Chlorbenzyl- und Fluorbenzylgruppen in Frage. Die niederen Alkoxyreste umfassen beispielsweise die folgenden Gruppen: Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy. Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
Die niederen Alkylthiogruppen umfassen beispielsweise Methylthio-, Äthylthio- und Butylthiogruppen, während als niedere Alkanoyloxygruppen beispielsweise Acetoxy- und Propionyloxygruppen in Frage kommen. Die Trihalogenmethylgruppe umfasst beispielsweise die Trichlormethyl- und Trifluormethylreste. Als niedere Alkenylgruppen kommen beispielsweise die folgenden Gruppen in Frage: Vinyl, Allyl,
Methallyl, Butenyl und Crotyl. Als Cycloalkylreste kommen beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentylund Cyclohexylreste in Frage. Als Cycloalkenylreste kann man beispielsweise Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste in Betracht ziehen.
Die Alkylengruppe der Formel: CnH2n ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise folgende Gruppen: Methylen, Äthylen, 1-Methyläthylen, 2-Methyl äthylen, Trimethylen, l-Methyltrimethylen und 2-Methyltrimethylen. R4 und R5 sowie R; und R7 können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, wobei als heterocyclische Gruppen beispielsweise die Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinoreste und substituierte Derivate davon in Frage kommen.
Die Chinazolinderivate der allgemeinen Formel (I-a), welche neue Verbindungen umfassen, besitzen hervorragende pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere als entzündungshemmende Mittel und Analgetika wirksam. Sie eignen sich als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen Arzneien. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein neues und wertvolles Verfahren für die Herstellung von wirtschaftlich interessanten Verbindungen dar.
Es sind bereits einige Methoden für die Herstellung einiger dieser Chinazolinderivate beschrieben worden. So kann man beispielsweise Chinazolinderivate herstellen, indem man ein 2-Aminophenylketonderivat mit Harnstoff zum Schmelzen bringt und hierauf gewünschtenfalls das erhaltene Produkt alkyliert. [K. Schofield, 5. Chem. Soc., 4034 (1954)1.
Es wurde indessen überraschenderweise festgestellt, dass man beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung Chinazolinderivate der Formel (I-a) leicht und in wirtschaftlicher Weise bei hohen Ausbeuten erhalten kann. Ferner lassen sie sich in hohem Reinheitsgrad herstellen, wobei man so vorgeht, dass man ein in 1-Stellung nicht substituiertes Chinazolinderivat der Formel:
EMI1.3
worin R1, R2 und R'3 die obigen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel: R'-OH (V) worin R' die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine niedrige Toxizität aus und eignen sich auch als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen Chinazolinderivaten. So besitzen beispielsweise l-Cyclo- propylmethyl.4.(2'.thienyl).6-chlor-2-(lH)-chinazolinon und 1 -Cyclopropylmethyl-4-cyclohexyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon eine hervorragende Hemmwirkung für durch isländisches Moos erzeugte Oedeme bei Ratten, während keine toxischen Symptome beobachtet werden können. Die Prüfung der Faeces auf okkulte Blutungen bei Ratten nach peroraler Verabreichung von 1000 mg/kg (bei Ratten) fällt negativ aus.
Die entzündungshemmende Wirkung dieser Verbindungen ist wesentlich stärker als jene von 1,2-Diphenyl -3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon), während überdies die akute, subakuten und chronischen Toxizitätswerte wesentlich niedriger als jene von Phenylbutazon sind.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Methode für die Herstellung von wirtschaftlich sehr wertvollen Chinazolinderivaten mit hervorragenden entzündungshemmenden Wirkungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, der Formel (I-a) entsprechenden Verbindungen lassen sich in andere Verbindungen überführen, welche den Verbindungen der Formel (I-a) entsprechen. So kann man beispielsweise der Formel (I-a) entsprechende Verbindungen, bei denen Rl und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, nitrieren. Verbindungen, bei denen R1 oder R2 eine Nitrogruppe darstellt, lassen sich reduzieren, wobei man die entsprechenden Verbindungen enthält, welche einen Aminosubstituenten tragen, worauf man diese Aminogruppe durch einen Halogensubstituenten ersetzen kann.
Ferner kann man Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in die entsprechenden Verbindungen überführen, bei denen das Wasserstoffatom durch einen der folgenden Reste ersetzt ist, nämlich niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aralkyl, Haloalkyl, Trihalomethylalkyl, Äthoxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylthioalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Dialkylaminocarbonylalkyl, indem man alkyliert, alkenyliert, aralkyliert, haloalkyliert, tribalogenmethylalkyliert, alkoxyalkyliert, cycloalkylalkyliert, alkanoyloxyalkyliert, dialkylaminoalkyliert oder dialkylaminocarbonylalkyliert.
Beispiele von reaktionsfähigen Estern der Formel:
R'OH sind die Hydrohalogensäureester, wie z.B. die Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie z.B. p-Toluolsulfonat, Methansulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels erfolgen, um das entsprechende Metallsalz zu erhalten, worauf man dieses Metallsalz mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel V behandelt.
Beispiele von alkalischen Mitteln sind Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, organische Lithiumverbindungen, wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, Alkalimetallalkoxyde, wie z.B. Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd usw. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Dimethylacetamid, Di äthylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan und Dimethylsulfoxid.
Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich, wel cher zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, durchgeführt werden.
Die Umsetzung ist häufig von der Bildung von Chinazolinderivaten der Formel:
EMI2.1
worin Rl, R2, R'3 und R' die obigen Bedeutungen haben, begleitet. Das Abtrennen der gewünschten Chinazolinderivate der Formel (I-a) von den Chinazolinderivaten der Formel VI kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Chromatographie, erfolgen. Beim Arbeiten nach den obigen Methoden kann man beispelsweise die folgenden Chi- nazolinderivate herstellen.
1 -Cvclopropylmethyl-4-(2'-thienyl)- 6-methoxy-2(1 H)-chi- nazolinon
1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-thienyl)-6-chlor-2(1H)-china- zolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-thienyl)-2(1H)-chinazolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-furyl)-6-methyl-2(1H)-china- zolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-furyl)-6-chlor-2(1H)-china- zolinon
1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyrrolyl)-6-chlor-2(1H)-china- zolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-naphthy -6.chlor-2(1H)-china zolinon 1 -Cyclobutylmethyl4- (2'-thienyl)- 6-chlor-2(1 H)-chinazo- linon 1 -Cyclopropyläthyl-4-(2'4hienyl)- 6-chlor-2(1 H)-chinazo- linon 1 -Cyclopropylmethyl-4-cyclohexyl-6-chlor-2(1H)-china-
zolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4. (2'-thienyl)- 6-methylthio-2(lH)- -chinazolinon
1 -Cyclopropylmethyl-4- (y-piperidinopropyl)-6-chlor- -2(1H)-chinazolinon
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 2,74 g 4-(2'-Thienyl)-2(1H)-chinazolinon in 60 cm8 Dimethylformamid gibt man portionsweise 0,50 g 63 %ges Natriumhydrid hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten unter Rühren auf 55 bis 600C erwärmt und hierauf auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Hierauf wird das Gemisch mit 3,6 g 90%iges Cyclopropylmethylbromid versetzt und das anfallende Gemisch unter Rühren während 6 Stunden auf 100"C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in 300"C Wasser gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen braunen öligen Rückstand erhält, welcher mittels Silicium dioxydgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert wird.
Auf diese Weise erhält man 2,0 g l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-thienyl)-2(1H)-chinazolinon und 1,0 g 2-Cyclopropylmethoxy-4- (2'-thienyl)-chinazolin. Die erstere Verbindung wird aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert, wobei man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 89,0 bis 91,00C erhält. Die letztere Verbindung wird aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert, wobei man hellgelbe, feine Kristalle vom Schmelzpunkt 83,0 bis 84,0 C erhält.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 3,15 g 4-(2'-Thienyl)-6-chlor -2(1H)-chinazolinon in 80 cm8 Dimethylformamid werden portionsweise 0,50 g 63%iges Natriumhydrid hinzugegeben.
Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Rühren auf 55"C erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt.
Anschliessend wird das Gemisch mit 3,6 g 90%iges Cyclopropylmethylbromid versetzt, worauf man das Gemisch in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Auf diese Weise erhält man 2,05 g l-Cyclopropylmethyl-4-(2'4hlenyl)-6- -chlor-2(1H)-chinazolinon, das man aus einer Mischung von Äthanol, Äther und Leichtbenzin umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 140,0 bis 141,0 C und 1,65 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-(2' -thienyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon das man aus einer Mischung von Äthanol und Leichtbenzin umkristallisiert, wobei man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 97,0 bis 98,00C erhält.
Beispiel 3
Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch ersetzt man das 4-(2'-Thienyl)-2(1H)-chinazolinon durch 2,96 g 4-(2'-furyl).6-chlor-2(1H)-chinazolinon. Dabei erhält man 1,4 g 1-Cyclopropylmethyl-4-(2'-furyl)-6-chlor -2(1H)-chinazolinon und 1,3 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-(2'- -furyl)-6-chlorchinazolin. Die erstere Verbindung wird aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 160,0 bis 161,00C erhält. Die leztere Verbindung wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 109,0 bis 1 10,00C erhält.
Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, ersetzt aber das 4-(2'-Thienyl)-2(1H)-chinazolinon durch 3,94 g 4-Cyclohexyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon. Dabei erhält man 1,9 g 1-Cydopropylmethyl-4-cyclohexyl-6-chlor-2(1H)-chi- nazolinon und 1,62 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-cyclohexyl6- -chlorchinazolin.
Die erstere Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 157,0 bis 157,5"C erhält. Die letztere Verbindung wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 108,5 bis 109,00C erhält.
Beispiel 4
Unter Anwendung einer ähnlichen Methode wie jener gemäss Beispiel 1, jedoch durch Ersatz des 4-(2'-Thienyl) -2(1H)-chinazolinons durch 4-Methyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon erhält man l-Cyclopropylmethyl-$methyl-6-chlor- -2(1H)-chinazolinon in Form von bräunlichgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 164 bis 165"C, sowie 2-Cydopropyl- methoxy-4-methyl-6-chlorchinazolin in Form eines orangenen öIs.
Ferner kann man nach den Angaben von Beispiel 1 auch die 4 folgenden Verbindungen herstellen: 1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-thlenyl)-6-nitro-2(1H)-chi- nazolinon, Smp. 199,0-199,50C, 2-Cydopropylmethoxy-4-(2'-thienyl)-6-nitrochinazolin, Smp. 157,5-158,00C,
1 -Cyclopropylmethyl-4-cyclohexyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 110,0-111,50C und
2-Cyclopropylmethoxy-4-cyclohexyl-6-nitrochinazolin, Smp. 147,0-148,00C.