Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Dihydro-5-aryl-lH-1,4-benzodiazepine, von deren 4-Oxyden bzw. der Salze von beiden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus und sind besonders bedeutungsvoll als Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen, als Beruhigungsmittel, als Mittel gegen Konvulsionen und als solche mit muskelentspannenden Eigenschaften.
Die neuen 1,4-Benzodiazepine sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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deren 4-Oxyde und Salze von beiden, worin X Halogen, Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy und R eine Polyfluorniedrig- alkylgruppe bedeuten.
Der Ausdruck niedriges Alkyl umfasst sowohl geradkettige wie verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopopyl, n-Butyl und t-Butyl. Niedriges Alkoxy umfasst Äthergruppen,in denen die niedrigeAlkyl gruppe die obige Bedeutung besitzt. Beispiele sind Methoxy, thoxy und Propoxy. Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei für X vorzugsweise Chlor und für Y vorzugsweise o-Fluor steht.
Der Ausdruck Polyfluorniedrigalkyl bezieht sich auf niedrige Alkylradikale, die mit mehr als einem Fluoratom substituiert sind, wie z. B. 2,2,2-Trifluoräthyl, Trifluormethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl usw. Bevorzugt werden Polyfluorniedrigalkylreste, die zwei a-Wasserstoffatome enthalten, d. h.
Reste der allgemeinen Formel RfCH2, worin Rf den Polyfluoralkylrest bedeutet. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rf Trifluormethyl ist, wie z. B. in den 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)substituierten Verbindungen.
Die Verbindungen können in Form ihrer therapeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Diese Salze umfassen solche, die entweder mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Solche sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und p Toluolsulfonsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
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worin R und Y wie oben definiert sind und A eine durch Halogen ersetzbare Gruppe bedeutet, in Stellung 7 halogeniert werden, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre 4-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen werden.
Wenn A eine Diazoniumgruppe darstellt, wird diese Gruppe in Gegenwart eines Kupfer-I-Salzes (Sandmeyer-Reaktion) durch das gewünschte Halogen ersetzt. Die Sandmeyer-Reaktion wird, wie es aus der Literatur bekannt ist, durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien können durch Diazotieren der entsprechenden Aminoverbindungen hergestellt werden. Letztere können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden 7 Nitro-benzodiazepine erhalten werden. Die Reduktion der Nitroverbindungen kann in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt werden.
Falls in den Verbindungen der Formel (II) A Wasserstoff bedeutet, wird diese Verbindung mit einem Halogenierungsmittel behandelt (vorzugsweise eines, das Halogenkationen bilden kann), um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
Gebräuchliche Halogenierungsmittel sind Halogene, Ester vor Hypohalogensäuren oder Verbindungen, die die Gruppe > N-Hal enthalten, worin Hal Halogen darstellt, vorzugsweise Brom oder Chlor. Ein Beispiel für die Ester ist der tert.-Butylester.
Die dieN-Hal Gruppe enthaltenden Verbindungen können z. I durch Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa), (IIIb) und (IIIc)
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dargestellt werden, in denen Hal Halogen, Ar Phenyl oder vorzugsweise substituiertes Phenyl und D Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten. Beispiele dafür sind N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chloracetamid, N-Bromacetamid.
N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlortoluolsulfonamid oder N Chlor-N-methyltoluolsulfonamid. Wird als Chlorierungsmittel eine Verbindung verwendet, die die N-Hal-Gruppe enthält, sc wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt, der freie Radikale bilden kann, wie z. B. Azobis-niedriges Alkylperoxyd, Dialkylperoxyd, Perester oder Hydroperoxyd, Azo-bis-isobutyronitril, 2,2'-Azo-bis-(2methyl-propionitril), Di-tert-butylperoxyd und Acetylperoxyc sind spezielle Beispiele für diese Katalysatoren. Der am meisten bevorzugte Katalysator ist 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-propio- nitril) und das am meisten bevorzugte Halogenierungsmittel ist N-Chlorsuccinimid. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie schwachen organischen Säuren oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B.
Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure oder Ameisensäure, durchgeführt. Sind organische Säuren anwesend, ist die Verwendung eines Puffers vorteilhaft. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur aber auch darüber verlaufen. Ist ein Katalysator anwesend, sollte die Temperatur zumindest so hoch sein, dass der Katalysator freie Radikale bilden kann.
Die 4-Oxyde der Verbindungen der Formel (I) können durch die allgemeine Formel
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dargestellt werden, worin X, Y und R die obige Bedeutung haben. Die 4-Oxyde können durch kontrollierte Oxydation der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wobei z. B.
Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-(2,2,2-trifluoräthyl-
5-(o-chlorphenyl)-lH-1 ,4-benzodiazepin-hydrocblorid
Zu einer gekühlten (-3 bis +5ob) gerührten Lösung von 11,8 g 7-Amino-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (o-chlorphenyl)- lH-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 ml 1N Chlorwasserstoffsäure werden innerhalb von 10 Minuten 40 ml 1N wässrige Natriumnitritlösung zugegeben.
Die dabei entstehende Lösung des Diazoniumsalzes, das sich innerhalb von 10 Minuten bildet, wird nun zu einer heissen gerührten Lösung von 3,7 g Kupferchlorid in 70 ml konzentrierter Salzsäure, welche mit 40 ml Wasser verdünnt worden ist, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei 80 bis 90OC gehalten, dann abgekühlt und auf Eiswasser und eine überschüssige Menge Ammoniumhydroxyd gegossen.
Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Schicht getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Es wird nun äthanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Lösungsmittel zum Teil eingedampft. Nach Zugabe von Äther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(chlor- phenyl)- 1HO- 1 ,4-benzodiazepin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1881980C.
Beispiel 2
Herstellung von
7-Chlor-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoräthyl)
5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin
Eine Lösung von 120 mg 2,3-Dihydro-1-(2,2,2-trifluor äthyl)-5-phenyl-1H-l,4-benzodiazepin und 65,1 mg N-Chlorsuccinimid in 4 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoff 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Äther fünfmal extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden filtriert und mit Wasser gewaschen, um das überschüssige Succinimid zu zerstören. Es wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)- 5-phenyl-1H- 1,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5oC.
Beispiel 3
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro- 1-(2,2,2-trifluoräthyl)-
5-(o-fluorphenyl)-1H-1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd
0,1 g 7-Chlor-2,3-dihydro- 1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (o-fluorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin werden in 10 ml 1,2 Dichloräthan gelöst, worauf 0,06 g 85 %ige m-Chlorperbenzoesäure zugegeben werden. Das Gemisch wird über Nacht bei 40-500C gerührt, sodann 4 Stunden lang auf 60-65oC erhitzt und drei Stunden auf Rückflusstemperatur gekocht, währenddessen man den Reaktionsablauf mittels Dünnschichtchormatographie verfolgt. Das gekühlte Reaktionsprodukt wird sodann chromatographiert, wobei Silicagel und Hexan verwendet werden.
Das Gemisch wird mit Äther eluiert, bis sämtliches gelbgefärbtes Material aus der Säule entfernt ist. Es wird sodann das Silicagel mit Methylacetat gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Was ser geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrennt und über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und man erhält die verunreinigte gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 160-162cC. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro- 1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (o-fluorphenyi)-1H-1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd, Schmelzpunkt 163-164,50C.
Analog zu den obigen Beispielen können weitere Verbindungen der Formel (I) und ihre 4-Oxyde hergestellt werden, wie beispielsweise 7-Chlor-2,3 -dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (o-fluorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)- 5-phenyl-1H- 1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl) 5-(o-chlorphenyl)-1H-1 ,4-benzodiazepinhydrochlorid, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)- 5-(o-fluorphenyl)- 1H-l ,4-benzodiazepin-4-oxyd, 7-Chlor-2,3-dihydro- 1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (o-chlorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (p-trifluormethylphenyl)-lH-1 ,4-benzodiazepin,
7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (m-nitrophenyl)-1H-l,4-benzodiazepin,
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 4-Oxyde und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standardmethodea festgestellt worden ist, und sind wertvolle Beruhigungsmittel, bzw. Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei den pharmakologischen Untersuchungen wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt.
Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemässen Verbindungen bedeutend höher, als das bei den zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Träger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Suspensio- nen, Salben und Cremen verwendet werden.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Harze und Vaseline, verwendet werden.