Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Dihydro-5-aryl-1H-1,4-benzodiazepine, von deren 4 Oxyden und der Salze von beiden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen uben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus und sind besonders bedeutungsvoll als Mittel zur Beseitigung von Angstzustanden, als Beruhigungsmittel, als Mittel gegen Konvulsionen und als solche mit muskelentspannenden Eigenschaften.
Die neuen l,SBenzodiazepine sind Verbindungen der allge
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deren 4Oxyde und Salze von beiden, worin X Halogen, Trifluoromethyl oder Nitro, Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy und R eine Polyfluorniedrigalkylgruppe bedeuten.
Der Ausdruck niedriges Alkyl > umfasst sowohl geradkettige wie verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen wie Methyl, ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl. < < Niedriges Alkoxy umfasst Athergruppen, in denen die niedrige Alkylgruppe die obige Bedeutung besitzt. Beispiele sind Methoxy, Athoxy und Propoxy. Der Ausdruck < < Halogen$ > > umfasst Fluor, Chlor. Brom oder Jod, wobei fur X vorzugsweise Chlor und fiir Y vorzugsweise o-Fluor steht.
Der Ausdruck < < Polyfluorniedrigalkyl > > bezieht sich auf niedrige Alkylradikale, die mit mehr als einem Fluoratom substituiert sind, wie z.B. 2.2.2-Trifluoräthyl Trifluormethyl, 2,2,3,3,3pentafluorpropyl usw. Bevorzugt werden Polyfluorniedrigalkylreste. die zwei α-Wasserstoffatome enthalten, d.h. Reste der allgemeinen Formel R1CH8, worin RfCH2, worin Rf den Polyfluoralkylrest bedeutet. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rf Trifluormethyl ist, wie z.B. in den 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-substi- tuierten Verbindungen.
Die Verbindungen können in Form ihrer therapeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Diese Salze umfassen soiche, die entweder mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Solche sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung
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worin X, R und Y wie oben definiert sind, isomerisiert wird, wobei die 3,4Doppelbindung in die Stellung 4,5 verschoben wird, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre 4-Oxyde uberfdhrt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen werden.
Die Isomerisierung von Verbindungen der Formel (II) kann durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit alkalischen Reagentien, wie z.B. Alkalimetallalkoxyden, Alkalimetallhydriden oder tertiaren organischen Aminen, eingeleitet werden. Natriummethoxyd, Natriumhydrid und Triälthylamin sind spezifische Beispiele daRür. Die Reaktion kann in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Kohlenwasserstoffen, Äthern oder Alkoholen, bei Temperaturen von 40 bis 120 C durchgeführt werden.
Eine brauchbare Methode zur Erhaltung der Ausgangsmaterialien ist dadurch gegeben, dass man Mischungen, die einerseits die Verbindung mit der 3,4Doppelbindung und anderseits die mit der 4,5-Doppelbindung enthalten, in ihre Komponenten auftrennt. Diese Mischungen werden bei Verfahren zur Einführung der Doppelbindung in die 4,5-Stellung des Diazepinringes gebil def, bei denen Gruppen wie verestertes Hydroxy, z.B. Aryl SO3-, Alkyl SO3- oder Alkanoyloxy, aus der Stellung 4 zusammen mit dem Wasserstoff in Stellung 5 eliminiert werden.
Die 4Oxyde der Verbindungen der Formel (I) können durch
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dargestellt werden, worin X, Y und R die obige Bedeutung haben.
Die 4Oxyde können durch kontrollierte Oxydation der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wobei z.B. Persturen, wie m-Chlorperbenzosture, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1:
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dEhydro-1-(2,2,2- trifluoräthyl)-5-phenyl-III-1,4-benzodiazepin.
0,32 g 7-Chlor-1,2-dihydro-1,(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-5H1,4-benzodiazepin und 0,1 g Natrium in 10 ml ethanol werden eine Stunde lang geruhrt, sodann wird mit Eisessig neutralisiert und das Lösungsmittel verdampft. Der Riickstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Natriumhydroxyd aufgenommen, und die organische Schicht wird getrennt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren des Ruckstandes aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-1 (2,2,2-trifluoräthyhl)-5-phenyl- I H-I ,4benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5 C.
Beispiel 2:
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2 trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-III-1,4-benzodiazepin-4-oxyd.
0,1 g 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorophe- nyl)-lH-l,4benzodi zepin werden in 10 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, worauf 0,06 g 85% ige m-Chlorperbenzoesäure zugegeben werden. Das Gemisch wird tuber Nacht bei 40-50 C gerührt, sodann 4 Stunden lang auf 60-65 C erhitzt und drei Stunden auf Rückflusstemperatur gekocht, währenddessen man den Reaktionsablauf mittels Dunnschichtchromatographie verfolgt. Das gekühlte Reaktionsprodukt wird sodann chromatographiert, wobei Silicagel und Hexan verwendet werden. Das Gemisch wird mit Anther eluiert, bis sämtliches gelbgefärbte Material aus der Säule entfernt ist.
Es wird sodann das Silicagel mit Methylacetat gewaschen, das Lbsungsmittel im Vakuum entfernt, der Rück- stand in Methylenchiorid gelöst und mit gesättigter Natriumbicar bonatlösung und Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrennt und tiber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungs- mittel wird verdampft und man erhält die verunreinigte gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 160-162 C.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan erhält man 7-Chlor-23,-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(ofluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd, Schmelzpunkt 163164,5 C.
Analog zu den obigen Beispielen können weitere Verbindungen der Formel (I) und ihre 4-Oxyde hergestellt werden, wie beispielsweise: 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 (o-fluorphenyl)- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 phenyl-1H-1,4-benzodiazepin, 7-Nitro-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 (o-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 (o-chlorphenyl)- 1 H-I ,4-benzodiazepinhydrochlorid, 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5- (o-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 (o-chlorphenyl)- I H- 1 ,4-benzodiazepin,
7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 (p-trifluormethylphenyl)- I H- I ,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5 (m-nitrophenyl)-1H-1,4-benzodiazepin, 7-Nitro-2,3-dihydro- 1 -trifluormethyl-5-(p-toluyl)
1H-1,4-benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)
N1-(m-anisyl)-1H-1,4-benzodiazepin,
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 4-Oxyde und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standardmethoden festgestellt worden ist, und sind wertvolle Beruhigungsmittel, beziehungsweise Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften.
Bei den pharmakologischen Untersuchungen wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt. Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeintriichtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemassen Verbindungen bedeutend hither, als das bei den zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden.
Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Trigger wird je nach Verabreichungsform, physi kalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Tiger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Salben und Cremen verwendet werden.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Harze und Vaseline, verwendet werden.
PATENTANSPRUCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer l-Polyfluoralkylbenzodiazepine der allgemeinen Formel (1):
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und deren Salzen, worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Y Halogen, Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy und R eine Polyfluorniedrigalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
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worin X, R und Y wie oben definiert sind, isomerisiert, wobei die 3,4-Doppelbindung in die Stellung 4,5 verschoben wird, und dass man die Verbindungen der Formel (I) als solche oder in Form ihrer Salze gewinnt.
II. Gemiiss dem Verfahren nach Patentanspruch I hergestellte Verbindung.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung in alkalischem Milieu erfolgt.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung in Gegenwart von Alkalimetallhydriden erfolgt.
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The invention relates to a process for the preparation of new 2,3-dihydro-5-aryl-1H-1,4-benzodiazepines, their 4 oxides and the salts of both.
The compounds prepared according to the invention exert an influence on the central nervous system and are particularly important as agents for eliminating anxiety, as sedatives, as agents against convulsions and as such with muscle-relaxing properties.
The new l, SBenzodiazepines are compounds of the general
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their 40oxides and salts of both, in which X is halogen, trifluoromethyl or nitro, Y is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy and R is a polyfluoro-lower alkyl group.
The term lower alkyl> includes both straight-chain and branched, saturated hydrocarbon radicals containing up to 6 carbon atoms. Groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl are preferred. <<Lower alkoxy includes ether groups in which the lower alkyl group has the above meaning. Examples are methoxy, ethoxy and propoxy. The term <<Halogen $>> includes fluorine, chlorine. Bromine or iodine, where X is preferably chlorine and Y is preferably o-fluorine.
The term <<polyfluoro lower alkyl>> refers to lower alkyl radicals substituted with more than one fluorine atom, e.g. 2.2.2-trifluoroethyl, trifluoromethyl, 2,2,3,3,3 pentafluoropropyl, etc. Polyfluoro-lower alkyl radicals are preferred. containing two α-hydrogen atoms, i.e. Radicals of the general formula R1CH8, in which RfCH2, in which Rf denotes the polyfluoroalkyl group. Preferred are compounds in which Rf is trifluoromethyl, e.g. in the 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -substituted compounds.
The compounds can be used in the form of their therapeutically acceptable salts. These salts include those made with either inorganic or organic acids. Such are e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound
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wherein X, R and Y are as defined above, isomerized, the 3, 4 double bond being shifted to the 4.5 position, that optionally the compounds of the formula (I) thus obtained are converted into their 4-oxides and that the compounds of formula (I) or the 4-oxides thereof are obtained as such or in the form of their salts.
The isomerization of compounds of formula (II) can be carried out by treating the starting material with alkaline reagents, e.g. Alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides or tertiary organic amines are introduced. Sodium methoxide, sodium hydride, and triethylamine are specific examples. The reaction can be carried out in inert organic solvents, e.g. Hydrocarbons, ethers or alcohols, can be carried out at temperatures of 40 to 120 C.
A useful method for preserving the starting materials is given by separating mixtures which contain on the one hand the compound with the 3,4 double bond and on the other hand the compound with the 4,5 double bond into their components. These mixtures are formed in processes for introducing the double bond into the 4,5-position of the diazepine ring, in which groups such as esterified hydroxy, e.g. Aryl SO3-, alkyl SO3- or alkanoyloxy, can be eliminated from position 4 together with the hydrogen in position 5.
The 4Oxde of the compounds of formula (I) can by
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are represented in which X, Y and R have the above meanings.
The 4 oxides can be prepared by the controlled oxidation of the compounds of formula (I), e.g. Persturen, such as m-chloroperbenzosture, can be used.
The following examples explain the process according to the invention.
Example 1:
Preparation of 7-chloro-2,3-dEhydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5-phenyl-III-1,4-benzodiazepine.
0.32 g of 7-chloro-1,2-dihydro-1, (2,2,2-trifluoroethyl) -5-phenyl-5H1,4-benzodiazepine and 0.1 g of sodium in 10 ml of ethanol are stirred for one hour , then neutralized with glacial acetic acid and the solvent evaporated. The residue is taken up in a mixture of methylene chloride and sodium hydroxide and the organic layer is separated. After evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from petroleum ether, 7-chloro-2,3-dihydro-1 (2,2,2-trifluoroethylene) -5-phenyl-III, 4benzodiazepine, melting point 65-67.5, is obtained C.
Example 2:
Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2 trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -III-1,4-benzodiazepine-4-oxide.
0.1 g of 7-chloro-2,3-dihydro- 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -lH-1,4benzodi zepine are dissolved in 10 ml 1,2- Dissolved dichloroethane, whereupon 0.06 g of 85% strength m-chloroperbenzoic acid are added. The mixture is stirred at 40-50 ° C. overnight, then heated to 60-65 ° C. for 4 hours and refluxed for three hours, during which the course of the reaction is followed by thin-layer chromatography. The cooled reaction product is then chromatographed using silica gel and hexane. The mixture is eluted with anther until all yellow colored material is removed from the column.
The silica gel is then washed with methyl acetate, the solvent removed in vacuo, the residue dissolved in methylene chloride and shaken with saturated sodium bicarbonate solution and water. The methylene chloride solution is separated and dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the contaminated desired compound is obtained with a melting point of 160-162 C.
After recrystallization from methylene chloride and hexane, 7-chloro-23-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (ofluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide, melting point 163164, is obtained , 5 C.
Analogously to the above examples, further compounds of the formula (I) and their 4-oxides can be prepared, such as, for example: 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5 (o- fluorophenyl) -1H-1, 4-benzodiazepine, 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5 phenyl-1H-1,4-benzodiazepine, 7-nitro-2 , 3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5 (o-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine, 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2 -trifluoroethyl) -5 (o-chlorophenyl) - 1 HI, 4-benzodiazepine hydrochloride, 7-chloro-2,3-dihydro- 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -1H- 1,4-benzodiazepine-4-oxide, 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5 (o-chlorophenyl) - I H- 1, 4-benzodiazepine,
7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5 (p-trifluoromethylphenyl) - I H- I, 4-benzodiazepine, 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5 (m-nitrophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine, 7-nitro-2,3-dihydro-1-trifluoromethyl-5- (p-toluyl)
1H-1,4-benzodiazepine, 7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1 (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)
N1- (m-anisyl) -1H-1,4-benzodiazepine,
The compounds of general formula (I) prepared according to the invention, their 4-oxides and their pharmaceutically acceptable salts exert an influence on the central nervous system, as has been established by standard pharmacological methods, and are valuable sedatives or agents for eliminating anxiety. In addition, the new compounds are valuable agents against convulsions and have muscle-slacking properties.
In the pharmacological studies, significant differences were found between a sedative dose and a dose that produced neurological impairment. The therapeutic ratio (ratio of the effective dose required to cause neurological impairment to the effective dose required to achieve a sedative effect) is significantly higher in the compounds of the invention than in the case of the currently known analogous compounds observed ratio.
The compounds according to the invention can be administered alone or in combination with other medicaments.
A suitable pharmaceutical carrier will normally be used. The trigger is chosen depending on the form of administration, physical properties of the compounds and standard pharmaceutical practice. The tiger should not react with the active compound. The compounds according to the invention are preferably administered orally, although parenteral and topical administrations are also possible. The pharmaceutical compositions containing the active compounds of this invention can be used in the form of tablets, capsules, syrups, elixirs, suspensions, ointments and creams.
In the preparation of the pharmaceutical compositions, such pharmaceutically acceptable solvents as e.g. Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, resins and petroleum jelly can be used.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new l-polyfluoroalkylbenzodiazepines of the general formula (1):
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and their salts, in which X is halogen, trifluoromethyl or nitro, Y is halogen, hydrogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy and R is a polyfluoro-lower alkyl group, characterized in that a compound of the general formula (II):
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in which X, R and Y are as defined above, isomerized, the 3,4 double bond being shifted to the 4,5 position, and the compounds of the formula (I) being obtained as such or in the form of their salts.
II. Compound produced according to the method according to patent claim I.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the isomerization takes place in an alkaline medium.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the isomerization takes place in the presence of alkali metal hydrides.
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