Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin Rl niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, worin der Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoff getrennt ist, bedeutet, R2 und R3 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und R4 eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten der Gruppe Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder eine Chloralkylgruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin der Rest Rl kompakt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoff verzweigt ist, wie z. B. die Isopropyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Stellt Rs einen substituierten Phenylrest dar, so steht er insbesondere für p-Tolyl, p-Chlorphenyl, 3,4,5;Trimethoxyphenyl, p-Fluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert, und die Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Debenzylierung erfolgt z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man zweckmässig vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbindungen der Formel I bleiben als Rückstand und können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Auch die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Säureanhydriden der Formel IV, worin R4 obige Bedeutung besitzt, oder mit Säurechloriden der Formel V, worin R4 obige Bedeutung besitzt, acyliert. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform und unter Verwendung eines geringen Überschusses an Acylierungsmitteln. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel III mit 1 bis 2 Äquivalenten Säureanhydrid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur oder mit 1 bis 2 Äquivalenten Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, und bei Temperaturen zwischen 20 und 60 umgesetzt werden.
Die Reaktionsdauer kann 112 bis 15 Stunden betragen.
Die Verbindungen der Formel III können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VII, worin Rl obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Die Verbindungen der Formel VI können z. B. durch hydrogenolytische Debenzylierung der entsprechenden 4-Benzy- loxyindol-Derivate hergestellt werden.
4-Benzyloxy-2-methylindol kann beispielsweise durch Umsetzung von 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäurechlorid mit einem Dialkylamin, anschliessende Reduktion des erhaltenen Amids mit z. B. Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Dialkylaminomethyl4-benzyloxyindol, Quarternisierung am Stickstoff und nochmalige Reduktion mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden. 4-Benzyloxy-3-methylindol und 4-Benzyloxy-2,3-dimethylindol können beispielsweise durch Aminomethylierung von 4-Benzyloxyindol oder 4-Benzyloxy-2-methy- lindol unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion, Quarternisierung der erhaltenen Mannich-Base und anschliessende Reduktion mit z. B. Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,1 bis 2 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer lang anhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoätha- nol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren und eignen sich daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Als Heilnzittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen SAS allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel 1: 4{2-(2,6-Dichlorbenzoyloxy)-3-isopropylaminopropoxy]indol
5 g werden in 250 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck den Eisessig und schüttelt den Rückstand zwischen Äther und Wasser aus. Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man bei 0" mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid und isoliert aus den über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat aus Eisessig/Essigester kristallisiert und bei 98" schmilzt.
Beispiel 2: 4-(2-Benzoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
Man verfährt analog Beispiel 1 und erhält durch Debenzylierung von 4-(2-Benzoyloxy.3-benzylisopropylaminopropoxy)- indol die im Titel genannte Verbindung.
Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Essigester in Spiesse vom Smp. 178 bis 181".
Beispiel 3: 4{2-(4-Chlorbutyryloxy)-3-isopropylaminopropoxy]indol
Man verfährt analog Beispiel 1 und erhält durch Debenzylierung von 4{3-Benzylisopropylamino-2-(4-chlorbutyryloxy)- propoxyjindol die im Titel genannte Verbindung.
Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Benzol (Smp. 159 bis 161").