CH539639A

CH539639A - Procédé pour la préparation de dérivés de la quinazoline

Info

Publication number: CH539639A
Application number: CH650073A
Authority: CH
Inventors: Yamamoto Michihiro; Ishizumi Kikuo; Mori Kazuo; Inaba Shigeho; Yamamoto Hisao
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1971-05-13
Filing date: 1972-05-10
Publication date: 1973-07-31

Description


  La présente invention concerne un procédé pour la prépara  tion de dérivés nouveaux de la quinazoline.  



  Les composés dont il s'agit plus     particulièrement    dans cette  invention sont représentés par la formule  
EMI0001.0001     
    dans laquelle R est un alcoyle polyhalogéné.  



  RI et     R2    représentent chacun l'hydrogène, un     halogène,    un al  coyle inférieur, un alcoxy inférieur, -N02, -CF3, un groupe     al-          coylthio    inférieur ou un alcoylsulfonyle inférieur;       R3    est un groupe  
EMI0001.0007     
    cycloalcoyle, pyridyle, furyle ou thiényle, R4 étant un hydrogène,  un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; et  W représente O ou S. L'invention concerne également l'utilisa  tion des composés 1 pour la préparation des quinazolinethiones       correspondantes.     



  Dans les composés de formule (1), le terme  alcoyle     polyhalo-          géné     concerne, par exemple, des alcoyles inférieurs substitués  par au moins deux atomes d'halogène et comprend, de préférence,  des groupes 2,2-difluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle,     2,2,2-trichlo-          roéthyle,    2-bromo-2,2-difluoroéthyle, 2-chloro-2,2-difluoroéthyle,  trifluorométhyle, 2,2,3,3-tétrafluoropropyle,     2,2,3,3,3-pentafluo-          ropropyle    et d'autres groupes similaires.

   Le terme  alcoyle  peut  comprendre des     radicaux    aliphatiques linéaires et ramifiés, le ter  me  alcoyle inférieur  comprenant, par exemple, les groupes mé  thyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les groupes alcoxy infé  rieurs comprennent, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy,     n-          propoxy    et isopropoxy. Les groupes alcoylthio inférieurs com  prennent, par exemple, les groupes méthylthio, éthylthio,     n-pro-          pylthio    et isopropylthio.

   Les groupes alcoylsulfonyle inférieurs  comprennent, par exemple, les groupes méthylsulfonyle et     éthyl-          sulfonyle.    Le terme  halogène  peut comprendre tous les halo  gènes, mais de préférence le     fluor,    le chlore et le brome.  



  Les dérivés quinazoliniques (1) sont nouveaux; ils sont très  peu toxiques et possèdent une remarquable activité     anti-inflam-          matoire    et analgésique.  



  En particulier, la     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-          2(1H)-quinazolinone    présente une action inhibitrice remarquable  vis-à-vis de l'odème provoqué, chez le rat, par la corragénine, ce  pendant qu'on n'observe pas de symptômes d'empoisonnement ni  de     pertes    de sang occultes dans les déjections     après    administra  tion, chez le rat, de doses atteignant 1000 mg/kg en poids de l'ani  mal. L'activité     anti-inflammatoire    de ce composé est plus pronon  cée que celle de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine  (phénylbutazone), et sa toxicité aiguë, subaiguë et chronique est  très inférieure à celle de la phénylbutazone.  



  Ainsi, un des buts de la présente invention est de rendre     acces-          sibles    et disponibles des dérivés quinazoliniques nouveaux présen  tant     d'intéressantes    propriétés pharmacologiques.  



  Un autre but de cette invention est de     fournir    un procédé pour  produire commercialement ces     dérivés.     



  Ces buts et encore d'autres apparaîtront au cours de la des  cription     qui    suit:  Suivant l'invention, le procédé de préparation des composés 1  est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de     formule     
EMI0001.0037     
    dans laquelle R, RI, 2 et R3 ont le sens défini plus haut et X est un  oxygène ou un groupe imino avec un composé possédant, dans sa  molécule, un groupe NCO ou NCS, tel qu'un ester carbamique ou  un halogénure de carbamoyle, l'acide cyanique ou l'acide     thiocya-          nique    et les sels de ces acides.  



  La réaction entre le composé (V) et un ester carbamique ou un  halogènure de carbamoyle peut être effectuée en présence d'un  acide de Lewis tel qu'un halogénure de Zn, alors que la réaction  avec l'acide cyanique ou l'acide thiocyanique ou leurs sels peut  être effectuée dans un solvant tel que l'acide acétique.  



  Les esters de l'acide carbamique comprennent par exemple les  carbamates de méthyle, éthyle, isopropyle et benzyle. Parmi les  halogénures de carbamoyle on peut citer le chlorure de     carba-          moyle.     



  Parmi les sels de l'acide cyanique on mentionnera, par exem  ple, NaOCN et KOCN.  



  Parmi les sels de l'acide thiocyanique on citera, par exemple,  NaSCN, KSCN et H4NSCN.  



  La température réactionnelle pourra dépendre de la nature des  composés porteurs d'un groupe NCO ou NCS mis en réaction.  Suivant l'invention, on utilise le composé (1) dans lequel  W=O pour le convertir, au moyen de P2S5, en     2(1H)-quinazoli-          nethione    correspondante de formule  
EMI0001.0044     
    dans laquelle R, RI,     R2    et     R3    ont le sens indiqué plus haut. Cette  opération peut être effectuée dans un solvant inerte, tel que la     py-          ridine,    le toluène et le xylène, de préférence à une température       comprise    entre     100 C    et le point d'ébullition du solvant réaction  nel.  



  Les composés quinazoliniques suivants peuvent être obtenus par  le procédé décrit     ci-dessus.     



  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone(  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-bromo-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-fluoro-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-7-chloro-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-8-chloro-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6,8-dichloro-2(1H)-quinazolinone       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(p-méthoxyphényl)-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(p-tolyl)-2(1H)-quinazolinone  1 Q--(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,

  2-trifluoroéthyl)-4-phényl-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(l        H)-          quinazolinone              1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylthio-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylsulfonyl-2(1H)-          quinazolinone     1-(2,2,-difluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2Q61H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,

  2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone       1-(2-chloro-2,2-difluoroéhyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone          1-(2-bromo-2,2-difluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone     1-(3,3,3-trifluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone       1-(2,2,3,3-tétrafluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,3,3,

  3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-          quinazolinone     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-méthoxy-2(1H)-          quinazolinone     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furyl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone       1-(2,2,2-wtrifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazoli-          none          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)

  -6-méthoxy-2(1H)-          quinazolinone     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthyl-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylthio-2(1H)-          quinazolinone          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylsulfonyl-2(1H)-          quinazolinone     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phény -2(1H)-quinazolinethione  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinethione       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)

  -          quinazolinethione          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-          quinazolinethione     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinethione       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylthio-2(1H)-          quinazolinethione          1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)-          quinazolinethione          1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)-          quinazolinethione.     



  Les thiones ci-dessus peuvent également être préparées en trai  tant les cétones correspondantes au P2S5.  



  Les exemples suivants     concernent    des modes d'exécution pré  férés de l'invention illustrant l'invention de manière détaillée. Ces  exemples sont non     limitatifs.    Les températures sont en degrés cen  tigrades.    duite et le solide résiduel a été lavé par trois portions successives  de 100 ml d'isopropanol puis séché. On a ainsi obtenu 49,5 g de     1-          (2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone    sous  forme d'une poudre grisâtre. Par cristallisation dans l'éthanol, on  a obtenu des aiguilles jaune clair, F. 186,5-187,5"C.  



  <I>Exemple 2</I>  On a préparé les composés suivants au moyen des produits de  départ appropriés selon le procédé décrit à l'exemple 5:  1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1H)-quinazolinone  F.     181,5-182,0'C     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone  F.     157,0458,0-C     1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone  F.     195,0-196,0-C          1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)-          quinazolinone    F. 175,5-176,5 C       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone    F.

   180-181 C       1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)-          quinazolinone    F. 225-226 C.

Claims

REVENDICATIONS I. Procédé pour la préparation de dérivés de la quinazoline de <I>Exemple 1</I> On a chauffé 3 h à 190 C (température du bain d'huile) un mélange de 62;7 g de 2-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-5-chlorobenzo- phénone, 107 g de carbamate d'éthyle et 10 g de ZnCl2. Après re froidissement, le mélange réactionnel a été repris par du CHC13 et les parties insolubles ont été éliminées par filtration. La solution chloroformique a été lavée au HCl dilué puis à l'eau; elle a été sé chée sur Na2S04 anh.

On a éliminé le solvant sous pression ré- formule EMI0002.0057 dans laquelle R est un alcoyle polyhalogéné, R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, -N02, -CF3, un groupe alcoylthio inférieur ou un al- coylsulfonyle inférieur;

R3 est un groupe EMI0002.0061 cycloalcoyle, pyridyle, furyle ou thiényle, R4 étant un hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; et W représente un atome d'oxygène ou de soufre, caractérisé par le fait qu'on met en réaction un composé de formule EMI0002.0063 dans laquelle R, Rl, R2 et R3 ont le sens défini plus haut et X est un atome d'oxygène ou un groupe imino avec un composé com prenant, dans sa molécule, un groupe NCO ou NCS. Il.

Utilisation des composés I dans lesquels W désigne un atome d'oxygène obtenu suivant le procédé de la revendication I pour la préparation des quinazolinethiones correspondantes I où W est un soufre, caractérisée par le fait qu'on les met en réaction avec du P2S5. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait que le composé présentant dans sa molécule un groupe NCO ou NCS est un ester carbamique, un halogénure de carbamoyle, l'acide cyanique ou un de ses sels ou l'acide thiocyanique ou un de ses sels.

2. Procédé suivant la revendication I et sous-revendication 1 sous-revendication caractérisé par le fait que R est un groupe de formule -(CH2)n-R' dans laquelle R' est un groupe trihalogéno- méthyle et n vaut 1 ou 2. 3. Procédé suivant la revendication I et la sous-revendica tion 2, caractérisé par le fait que le composé de formule EMI0003.0005 dans laquelle R' R1, R2 et R3 sont définis comme indiqué plus haut est mis en réaction avec un ester carbamique ou un halogé- nure de carbamoyle.

4. Utilisation suivant la revendication II, caractérisée par le fait qu'on opère à chaud dans un solvant inerte.