La présente invention concerne un procédé pour la prépara tion de dérivés nouveaux de la quinazoline.
Les composés dont il s'agit plus particulièrement dans cette invention sont représentés par la formule
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dans laquelle R est un alcoyle polyhalogéné.
RI et R2 représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un al coyle inférieur, un alcoxy inférieur, -N02, -CF3, un groupe al- coylthio inférieur ou un alcoylsulfonyle inférieur; R3 est un groupe
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cycloalcoyle, pyridyle, furyle ou thiényle, R4 étant un hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; et W représente O ou S. L'invention concerne également l'utilisa tion des composés 1 pour la préparation des quinazolinethiones correspondantes.
Dans les composés de formule (1), le terme alcoyle polyhalo- géné concerne, par exemple, des alcoyles inférieurs substitués par au moins deux atomes d'halogène et comprend, de préférence, des groupes 2,2-difluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,2-trichlo- roéthyle, 2-bromo-2,2-difluoroéthyle, 2-chloro-2,2-difluoroéthyle, trifluorométhyle, 2,2,3,3-tétrafluoropropyle, 2,2,3,3,3-pentafluo- ropropyle et d'autres groupes similaires.
Le terme alcoyle peut comprendre des radicaux aliphatiques linéaires et ramifiés, le ter me alcoyle inférieur comprenant, par exemple, les groupes mé thyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les groupes alcoxy infé rieurs comprennent, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n- propoxy et isopropoxy. Les groupes alcoylthio inférieurs com prennent, par exemple, les groupes méthylthio, éthylthio, n-pro- pylthio et isopropylthio.
Les groupes alcoylsulfonyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthylsulfonyle et éthyl- sulfonyle. Le terme halogène peut comprendre tous les halo gènes, mais de préférence le fluor, le chlore et le brome.
Les dérivés quinazoliniques (1) sont nouveaux; ils sont très peu toxiques et possèdent une remarquable activité anti-inflam- matoire et analgésique.
En particulier, la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro- 2(1H)-quinazolinone présente une action inhibitrice remarquable vis-à-vis de l'odème provoqué, chez le rat, par la corragénine, ce pendant qu'on n'observe pas de symptômes d'empoisonnement ni de pertes de sang occultes dans les déjections après administra tion, chez le rat, de doses atteignant 1000 mg/kg en poids de l'ani mal. L'activité anti-inflammatoire de ce composé est plus pronon cée que celle de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone), et sa toxicité aiguë, subaiguë et chronique est très inférieure à celle de la phénylbutazone.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de rendre acces- sibles et disponibles des dérivés quinazoliniques nouveaux présen tant d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Un autre but de cette invention est de fournir un procédé pour produire commercialement ces dérivés.
Ces buts et encore d'autres apparaîtront au cours de la des cription qui suit: Suivant l'invention, le procédé de préparation des composés 1 est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule
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dans laquelle R, RI, 2 et R3 ont le sens défini plus haut et X est un oxygène ou un groupe imino avec un composé possédant, dans sa molécule, un groupe NCO ou NCS, tel qu'un ester carbamique ou un halogénure de carbamoyle, l'acide cyanique ou l'acide thiocya- nique et les sels de ces acides.
La réaction entre le composé (V) et un ester carbamique ou un halogènure de carbamoyle peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis tel qu'un halogénure de Zn, alors que la réaction avec l'acide cyanique ou l'acide thiocyanique ou leurs sels peut être effectuée dans un solvant tel que l'acide acétique.
Les esters de l'acide carbamique comprennent par exemple les carbamates de méthyle, éthyle, isopropyle et benzyle. Parmi les halogénures de carbamoyle on peut citer le chlorure de carba- moyle.
Parmi les sels de l'acide cyanique on mentionnera, par exem ple, NaOCN et KOCN.
Parmi les sels de l'acide thiocyanique on citera, par exemple, NaSCN, KSCN et H4NSCN.
La température réactionnelle pourra dépendre de la nature des composés porteurs d'un groupe NCO ou NCS mis en réaction. Suivant l'invention, on utilise le composé (1) dans lequel W=O pour le convertir, au moyen de P2S5, en 2(1H)-quinazoli- nethione correspondante de formule
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dans laquelle R, RI, R2 et R3 ont le sens indiqué plus haut. Cette opération peut être effectuée dans un solvant inerte, tel que la py- ridine, le toluène et le xylène, de préférence à une température comprise entre 100 C et le point d'ébullition du solvant réaction nel.
Les composés quinazoliniques suivants peuvent être obtenus par le procédé décrit ci-dessus.
1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone( 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-bromo-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-fluoro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-7-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-8-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6,8-dichloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(p-méthoxyphényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(p-tolyl)-2(1H)-quinazolinone 1 Q--(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,
2-trifluoroéthyl)-4-phényl-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(l H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylthio-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylsulfonyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,-difluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2Q61H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,
2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2-chloro-2,2-difluoroéhyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2-bromo-2,2-difluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(3,3,3-trifluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,3,3-tétrafluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,3,3,
3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furyl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-wtrifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazoli- none 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)
-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylthio-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylsulfonyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phény -2(1H)-quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)
- quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylthio-2(1H)- quinazolinethione 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)- quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinethione.
Les thiones ci-dessus peuvent également être préparées en trai tant les cétones correspondantes au P2S5.
Les exemples suivants concernent des modes d'exécution pré férés de l'invention illustrant l'invention de manière détaillée. Ces exemples sont non limitatifs. Les températures sont en degrés cen tigrades. duite et le solide résiduel a été lavé par trois portions successives de 100 ml d'isopropanol puis séché. On a ainsi obtenu 49,5 g de 1- (2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone sous forme d'une poudre grisâtre. Par cristallisation dans l'éthanol, on a obtenu des aiguilles jaune clair, F. 186,5-187,5"C.
<I>Exemple 2</I> On a préparé les composés suivants au moyen des produits de départ appropriés selon le procédé décrit à l'exemple 5: 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1H)-quinazolinone F. 181,5-182,0'C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone F. 157,0458,0-C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone F. 195,0-196,0-C 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)- quinazolinone F. 175,5-176,5 C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone F.
180-181 C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone F. 225-226 C.