La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés nouveaux de la quinazoline.
Les composés dont il s'agit plus particuliérement dans cette invention sont représentés par la formule
EMI1.1
dans laquelle R est un alcoyle polyhalogéné;
Rl et R2 représentent chacun l'hydrogène, un halogéne, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, -NO2, -CF3, un groupe alcoylthio inférieur ou un alcoylsulfonile inférieur;
R3 est un groupe
EMI1.2
cycloalcoyle, pyridyle, furyle ou thiényle, R4 étant un hydrogéne, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur.
L'invention concerne également l'utilisation des composés I pour la préparation des composés de la thioquinazoline correspondants.
Dans les composés de formule (1), le terme alcoyle polyhalogéné concerne, par exemple, des alcoyles inférieurs substitués par au moins deux atomes d'halogéne et comprend, de préférence, des groupes 2,2-difluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 2-bromo-2,2-difluoroéthyle, 2-chloro-2,2-difluoroéthyle, trifluorométhyle, 2,2,3,3-tétrafluoropropyle, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyle et d'autres groupes similaires. Le terme alcoyle peut comprendre des radicaux aliphatiques linéaires et ramifiés inférieurs , par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les groupes alcoxy inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isopropoxy.
Les groupes alcoylthio inférieurs comprennent, par exemple, les groupes mèthylthio, éthylthio, n-propylthio et isopropylthio. Les groupes alcoylsulfonyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthylsulfonyle et éthylsulfonyle. Le terme halogene peut comprendre tous les halogénes, mais de préférence le fluor, le chlore et le brome.
Les dérivés quinazoliniques (I) sont nouveaux; ils sont trés peu toxiques et possédent une remarquable activité anti-inflammatoire et analgésique.
En particulier, la 1{2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-chloro- 2(1 H Squinazolinone présente une action inhibitrice remarquable vis-a-vis de l'oedème provoqué, chez le rat, par la corrageenine, cependant qu'on n'observe pas de symptômes d'empoisonnement ni de pertes de sang occultes dans les déjections après administration, chez le rat, de doses atteignant 1000 mg/kg en poids de l'animal. L'activité anti-inflammatoire de ce composé est plus prononcée que celle de la I ,2-diphényl-3,5-dioxo4-n-butylpyrazolidine (Phénylbutazone), et sa toxicité aiguë, subaiguë et chronique est trés inférieure à celle de la phénylbutazone.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de rendre accessibles et disponibles des dérivés quinazoliniques nouveaux présentant d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Un autre but de cette invention est de fournir un procédé pour produire commercialement ces dérivés.
Ces buts et encore d'autres apparaîtront au cours de la description qui suit.
Suivant la présente invention, le procédé pour la préparation des dérivés quinazoliniques I est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule
EMI1.3
dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus avec un ester réactif d'un composé de formule
R-OH (III) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, de maniére à obtenir un composé de formule
EMI1.4
dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus. La ré- action peut être effectuée en faisant réagir le composé (II) et l'ester du composé (III) en présence d'un agent de condensation basique ou, alternativement, en mettant en réaction le composé (II) et un agent de condensation basique dans un solvant, de manière à former un sel métallique basique puis à faire réagir ce dernier avec l'ester réactif du composé (III).
Comme ester réactif du composé (III) on peut utiliser, de préférence, un ester dérivé d'un acide hydrohalogéné, notamment le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou encore un ester dérivé d'un acide sulfonique, par exemple le méthanesulfonate, le trichlorométhanesulfonate ou le p-tosylate.
Comme agents de condensation basiques, on peut employer par exemple NaH, KH, NaNH2, KNH2, le butyllithium. le phényllithium, CH30Na, CH3 0K et les éthoxydes de Na et K.
Parmi les solvants appropriés à cette réaction, on peut citer par exemple des hydrocarbures comme le toluène, le xylène et le chlorobenzêne, des amides comme le diméthylacétamide, le diéthylacétamide et le diméthylformamide, des éthers comme l'éther sulfurique, l'éther méthyléthylique, le tètrahydrofuranne et le dioxanne, et le diméthylsulfoxyde. Le solvant peut être choisi en fonction de la nature de l'ester réactif et de celle de l'agent de condensation.
La réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant réactionnel.
La réaction peut être accompagnée, en tant que réaction secondaire, par la formation de dérivés quinazoliniques de formule
EMI1.5
dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont le sens défini plus haut. Le composé cherché (I) peut être séparé du composé (IV) par les méthodes habituelles, notamment par chromatographie ou cristallisation fractionnée.
Suivant l'invention, on utilise le composé (I) pour le convertir, au moyen de P2S5, en 2(1H)-quinazolinethione correspondante de formule
EMI2.1
dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont le sens indiqué plus haut. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, tel que la pyridine, le toluène et le xylène, de préférence à une température comprise entre 100 C et le point d'ébullition du solvant réactionnel.
Les composés quinazoliniques suivants peuvent être obtenus par le procédé décrit ci-dessus: 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-2(1 H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2(1 H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-bromo-2( 1H)-
quinazolinone i2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-fluoro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-7-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroethyl)-4-phényl-8-chloro-2( 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6,8-dichloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2( <RTI
ID=2.13> 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(p-methoxyphényl)-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(p-tolyl)-2(1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthyl-1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-7-méthyl-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trinuoroéthy1)4-phényl-6-nitro-2 1 H)-
quinazolinone
I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-trifluorométhyl-2(1 H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthylthio-2( I H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthylsulfonyl-2(1H)-
quinazolinone 1-(2,2-difluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2(1 H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trichloroéthyl)4-phényl-6-chloro 1 H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trichloroéthyl)4-phény -6-méthoxy-2(i H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trichloroéthyl)4-phényl-6-nitro- 1H)-
quinazolinone I -(2-chloro-2,2-difluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2-bromo-2,2-difluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1-(3,3,3-trifluoropropyl)4-phényl-6-chloro-2(1H)
quinazolinone 1-(2,2,3,3-tétrafluoropropyl)4-phényl-6-chloro-2(1H)
quinazolinone 1 -(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)4-phényl-6-méthyl-2( <RTI
ID=2.32> 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-cyclohexyl-6-chloro-2( 1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-pyridyl)-6-chloro-2(1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-pyridyl)-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-pyridyl)-6-nitro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-furyl)-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furvl)-6-méthoxy-2( 1H)
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone <RTI
ID=2.44> I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-nitro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-méthyl-2( I H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-méthylthio-2( 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylSulfonyl-2(1 H)
quinazolinone.
On peut utiliser ces composés pour préparer les dérivés suivants: I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1 H)-quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthyl-2(1 H)
quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2( 1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthylthio-2(1 H)
quinazolinethione I -(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)4-phényl-6-méthyl-2( 1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2( I H)-
quinazolinethione.
Les exemples suivants concernent des modes d'exécution préférés de l'invention illustrant l'invention de manière détaillée. Ces exemples sont non limitatifs. Les températures sont en degrés centigrade.
Exemplel
On a ajouté 0,85 g de NaH à 62% à une suspension de 5,13 g de 4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone dans 60 ml de diméthylformamide (DMF) et le mélange résultant a été agité 30 min à 100 . On a ajouté ensuite au mélange 10,0 g de iodure de 2,2,2 trîfluoroéthyl et on a agité 8 h à t40 C. Après refroidissement, on a versé le tout sur 300 ml d'eau et extrait au CHCl3. 3. La couche chloroformique a été lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 anh. et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux a été chromatographié sur une colonne de silicagel et par élution au CHCl3, (1H)-quinazolinone qui ont été ensuite recristallisés dans l'éthanol de manière à donner des cristaux jaunes, F. 185,0-186,0 C.
En poursuivant l'élution, on a obtenu 2,0 g de 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)4-phényl-6-hloroquinazoline qui, recristallisés dans l'éthanol, ont fourni des aiguilles jaune pâle 113,0-114,0 C.
Exemple 2
On a ajouté 0,77 g de NaH à 52,9% à une suspension de 3, 8 g de 4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-quinazolinone dans 100 ml de DMF et le mélange a été agité I h à 55" C. On a ajouté ensuite 4,9 g de bromure de 2,2,2-trifluoroéthyl et 7,5 g de KI et le mélan ge a été agité 7 h à 120 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été versé dans 400 ml d'eau et le tout extrait au CHCl3.
L'extrait a été lavé à l'eau, séché sur Na2SO4 anh. et concentré sous pression réduite.
Le résidu a été déposé sur du silicagel dans une colonne à chromatographier et élué au CHCl3 3jusqu'à obtention de 2,0 g de I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthoxy-2(1 H)-quinazoli- none qui ont été recristallisés dans un mélange éthanol-éther isopropylique, de manière à donner des aiguilles jaunes, F. 157,0158,0- C. Les fractions d'éluat suivantes ont fourni 1,44 g de 2 (2,2,2-trif uoroéthoxy)4-phényl-6-méthoxyquinazoline qui, recristallisée dans l'éthanol, a donné des cristaux incolores, F. 109,5 110,5 C.
Exemple 3
Suivant le procédé décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant la 4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-quinazolinone par de la 44o-fluoro- phènyl)6ch oro-2(1H > quinazolinone on a obtenu la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-1 H-quinazolinone, F.
194,5 - 195 C et la 2-(2,2,2-trifluoéthoxy)4-(o-fluorophénylf6- chloroquinazoline, F. 131,0 - 132,0-C.
Exemple 4
En faisant usage du même procédé que celui décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant la 4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-quinazolinone par la 4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1 H)quinazolinone, on a obtenu la I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-chloro-2( 1 H)-quinazolinone, F. 226,0 - 227,0-C, et la 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-4-(2- thienyl)-6-chloro-2(1H)-quinazoline, F. 107,0- 108,0 C.
Exemple 5
Suivant le procédé décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant la 4-phényl-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone par 4-cyclohexyl-6-chloro 2( 1H )-quinazolinone, on a obtenu la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)4-cy- clohexyl-6-chloro-2(1H)-uinazolinone, F. 181 - 181,5"C et la 2 (2,2,2-trifluoroéthoxy)4-cyclohexyl-6-chloroquinazoline, F. 113114 C.
Exemple 6
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais à partir de 4phényl-6-nitro -2(1H)-quinazolinone, en lieu et place de la 4-phé nyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, on a obtenu la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-itro-2(1H)-quinazolinone, F. 207 - 208"C et la 2(2,2,2-trifluoroéthoxy)-4-phényl-6-nitroquinazoline, F. 154 - l55C.
Exemple 7
Toujours suivant l'exemple 1, mais en partant de 4-phényl-6trifluorométhyl-2(1H)-quinazolinone, on a obtenu la 142,2,2-tri- fluoroéthyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(1H)-quinazolinone,
F. 173-174 C et la 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)4-phényl-6-trifluoro- méthylquinazoline, F. 81-82"C.
Exemple 8
Con version du composé I en composé lb.
On a chauffé 18 h à ébullition un mélange de 3,39 g de 1 (2,2,2-trifluoroéthyl)4-phènyl-ôchloro2( i H)-quinazolinone, 10 g de pentasulfure de phosphore et 40 ml de pyridine. Aprés refroidissement, on a versé le mélange sur 200 ml d'eau. On a extrait au chloroforme, les matières insolubles étant éliminées par filtration.
La phase chloroformique a été lavée par du HCI dilué puis par de l'eau, elle a été séchée sur Na2SO4 anh. et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu, adsorbé sur silicagel, a été élué au CHcl3 et a fourni la 1-(2,2,2-trifluoroéthy )4-phényl-6-chloro- 2(1H)quinazolinethione laquelle, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et chloroforme, a donné des aiguilles orange,
F. 189,5-190,5 C.