La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés nouveaux de la quinazoline.
Les composés dont il s'agit plus particuliérement dans cette invention sont représentés par la formule
EMI1.1
dans laquelle R est un alcoyle polyhalogéné;
Rl et R2 représentent chacun l'hydrogène, un halogéne, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, -NO2, -CF3, un groupe alcoylthio inférieur ou un alcoylsulfonile inférieur;
R3 est un groupe
EMI1.2
cycloalcoyle, pyridyle, furyle ou thiényle, R4 étant un hydrogéne, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur.
L'invention concerne également l'utilisation des composés I pour la préparation des composés de la thioquinazoline correspondants.
Dans les composés de formule (1), le terme alcoyle polyhalogéné concerne, par exemple, des alcoyles inférieurs substitués par au moins deux atomes d'halogéne et comprend, de préférence, des groupes 2,2-difluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 2-bromo-2,2-difluoroéthyle, 2-chloro-2,2-difluoroéthyle, trifluorométhyle, 2,2,3,3-tétrafluoropropyle, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyle et d'autres groupes similaires. Le terme alcoyle peut comprendre des radicaux aliphatiques linéaires et ramifiés inférieurs , par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les groupes alcoxy inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isopropoxy.
Les groupes alcoylthio inférieurs comprennent, par exemple, les groupes mèthylthio, éthylthio, n-propylthio et isopropylthio. Les groupes alcoylsulfonyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthylsulfonyle et éthylsulfonyle. Le terme halogene peut comprendre tous les halogénes, mais de préférence le fluor, le chlore et le brome.
Les dérivés quinazoliniques (I) sont nouveaux; ils sont trés peu toxiques et possédent une remarquable activité anti-inflammatoire et analgésique.
En particulier, la 1{2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-chloro- 2(1 H Squinazolinone présente une action inhibitrice remarquable vis-a-vis de l'oedème provoqué, chez le rat, par la corrageenine, cependant qu'on n'observe pas de symptômes d'empoisonnement ni de pertes de sang occultes dans les déjections après administration, chez le rat, de doses atteignant 1000 mg/kg en poids de l'animal. L'activité anti-inflammatoire de ce composé est plus prononcée que celle de la I ,2-diphényl-3,5-dioxo4-n-butylpyrazolidine (Phénylbutazone), et sa toxicité aiguë, subaiguë et chronique est trés inférieure à celle de la phénylbutazone.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de rendre accessibles et disponibles des dérivés quinazoliniques nouveaux présentant d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Un autre but de cette invention est de fournir un procédé pour produire commercialement ces dérivés.
Ces buts et encore d'autres apparaîtront au cours de la description qui suit.
Suivant la présente invention, le procédé pour la préparation des dérivés quinazoliniques I est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule
EMI1.3
dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus avec un ester réactif d'un composé de formule
R-OH (III) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, de maniére à obtenir un composé de formule
EMI1.4
dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus. La ré- action peut être effectuée en faisant réagir le composé (II) et l'ester du composé (III) en présence d'un agent de condensation basique ou, alternativement, en mettant en réaction le composé (II) et un agent de condensation basique dans un solvant, de manière à former un sel métallique basique puis à faire réagir ce dernier avec l'ester réactif du composé (III).
Comme ester réactif du composé (III) on peut utiliser, de préférence, un ester dérivé d'un acide hydrohalogéné, notamment le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou encore un ester dérivé d'un acide sulfonique, par exemple le méthanesulfonate, le trichlorométhanesulfonate ou le p-tosylate.
Comme agents de condensation basiques, on peut employer par exemple NaH, KH, NaNH2, KNH2, le butyllithium. le phényllithium, CH30Na, CH3 0K et les éthoxydes de Na et K.
Parmi les solvants appropriés à cette réaction, on peut citer par exemple des hydrocarbures comme le toluène, le xylène et le chlorobenzêne, des amides comme le diméthylacétamide, le diéthylacétamide et le diméthylformamide, des éthers comme l'éther sulfurique, l'éther méthyléthylique, le tètrahydrofuranne et le dioxanne, et le diméthylsulfoxyde. Le solvant peut être choisi en fonction de la nature de l'ester réactif et de celle de l'agent de condensation.
La réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant réactionnel.
La réaction peut être accompagnée, en tant que réaction secondaire, par la formation de dérivés quinazoliniques de formule
EMI1.5
dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont le sens défini plus haut. Le composé cherché (I) peut être séparé du composé (IV) par les méthodes habituelles, notamment par chromatographie ou cristallisation fractionnée.
Suivant l'invention, on utilise le composé (I) pour le convertir, au moyen de P2S5, en 2(1H)-quinazolinethione correspondante de formule
EMI2.1
dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont le sens indiqué plus haut. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, tel que la pyridine, le toluène et le xylène, de préférence à une température comprise entre 100 C et le point d'ébullition du solvant réactionnel.
Les composés quinazoliniques suivants peuvent être obtenus par le procédé décrit ci-dessus: 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-2(1 H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2(1 H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-bromo-2( 1H)-
quinazolinone i2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-fluoro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-7-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroethyl)-4-phényl-8-chloro-2( 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6,8-dichloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2( <RTI
ID=2.13> 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(p-methoxyphényl)-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(p-tolyl)-2(1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthyl-1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-7-méthyl-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trinuoroéthy1)4-phényl-6-nitro-2 1 H)-
quinazolinone
I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-trifluorométhyl-2(1 H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthylthio-2( I H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthylsulfonyl-2(1H)-
quinazolinone 1-(2,2-difluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2(1 H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trichloroéthyl)4-phényl-6-chloro 1 H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trichloroéthyl)4-phény -6-méthoxy-2(i H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trichloroéthyl)4-phényl-6-nitro- 1H)-
quinazolinone I -(2-chloro-2,2-difluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2-bromo-2,2-difluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1-(3,3,3-trifluoropropyl)4-phényl-6-chloro-2(1H)
quinazolinone 1-(2,2,3,3-tétrafluoropropyl)4-phényl-6-chloro-2(1H)
quinazolinone 1 -(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)4-phényl-6-méthyl-2( <RTI
ID=2.32> 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-cyclohexyl-6-chloro-2( 1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-pyridyl)-6-chloro-2(1H)
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-pyridyl)-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-pyridyl)-6-nitro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-furyl)-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furvl)-6-méthoxy-2( 1H)
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinone <RTI
ID=2.44> I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthoxy-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-nitro-2( 1H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-méthyl-2( I H)-
quinazolinone 1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-méthylthio-2( 1H)-
quinazolinone I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylSulfonyl-2(1 H)
quinazolinone.
On peut utiliser ces composés pour préparer les dérivés suivants: I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1 H)-quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-chloro-2( 1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthyl-2(1 H)
quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2( 1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthylthio-2(1 H)
quinazolinethione I -(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)4-phényl-6-méthyl-2( 1H)-
quinazolinethione I -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2( I H)-
quinazolinethione.
Les exemples suivants concernent des modes d'exécution préférés de l'invention illustrant l'invention de manière détaillée. Ces exemples sont non limitatifs. Les températures sont en degrés centigrade.
Exemplel
On a ajouté 0,85 g de NaH à 62% à une suspension de 5,13 g de 4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone dans 60 ml de diméthylformamide (DMF) et le mélange résultant a été agité 30 min à 100 . On a ajouté ensuite au mélange 10,0 g de iodure de 2,2,2 trîfluoroéthyl et on a agité 8 h à t40 C. Après refroidissement, on a versé le tout sur 300 ml d'eau et extrait au CHCl3. 3. La couche chloroformique a été lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 anh. et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux a été chromatographié sur une colonne de silicagel et par élution au CHCl3, (1H)-quinazolinone qui ont été ensuite recristallisés dans l'éthanol de manière à donner des cristaux jaunes, F. 185,0-186,0 C.
En poursuivant l'élution, on a obtenu 2,0 g de 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)4-phényl-6-hloroquinazoline qui, recristallisés dans l'éthanol, ont fourni des aiguilles jaune pâle 113,0-114,0 C.
Exemple 2
On a ajouté 0,77 g de NaH à 52,9% à une suspension de 3, 8 g de 4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-quinazolinone dans 100 ml de DMF et le mélange a été agité I h à 55" C. On a ajouté ensuite 4,9 g de bromure de 2,2,2-trifluoroéthyl et 7,5 g de KI et le mélan ge a été agité 7 h à 120 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été versé dans 400 ml d'eau et le tout extrait au CHCl3.
L'extrait a été lavé à l'eau, séché sur Na2SO4 anh. et concentré sous pression réduite.
Le résidu a été déposé sur du silicagel dans une colonne à chromatographier et élué au CHCl3 3jusqu'à obtention de 2,0 g de I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-phényl-6-méthoxy-2(1 H)-quinazoli- none qui ont été recristallisés dans un mélange éthanol-éther isopropylique, de manière à donner des aiguilles jaunes, F. 157,0158,0- C. Les fractions d'éluat suivantes ont fourni 1,44 g de 2 (2,2,2-trif uoroéthoxy)4-phényl-6-méthoxyquinazoline qui, recristallisée dans l'éthanol, a donné des cristaux incolores, F. 109,5 110,5 C.
Exemple 3
Suivant le procédé décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant la 4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-quinazolinone par de la 44o-fluoro- phènyl)6ch oro-2(1H > quinazolinone on a obtenu la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-1 H-quinazolinone, F.
194,5 - 195 C et la 2-(2,2,2-trifluoéthoxy)4-(o-fluorophénylf6- chloroquinazoline, F. 131,0 - 132,0-C.
Exemple 4
En faisant usage du même procédé que celui décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant la 4-phényl-6-méthoxy-2( 1H)-quinazolinone par la 4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1 H)quinazolinone, on a obtenu la I -(2,2,2-trifluoroéthyl)4-(2-thiényl)-6-chloro-2( 1 H)-quinazolinone, F. 226,0 - 227,0-C, et la 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-4-(2- thienyl)-6-chloro-2(1H)-quinazoline, F. 107,0- 108,0 C.
Exemple 5
Suivant le procédé décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant la 4-phényl-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone par 4-cyclohexyl-6-chloro 2( 1H )-quinazolinone, on a obtenu la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)4-cy- clohexyl-6-chloro-2(1H)-uinazolinone, F. 181 - 181,5"C et la 2 (2,2,2-trifluoroéthoxy)4-cyclohexyl-6-chloroquinazoline, F. 113114 C.
Exemple 6
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais à partir de 4phényl-6-nitro -2(1H)-quinazolinone, en lieu et place de la 4-phé nyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, on a obtenu la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-itro-2(1H)-quinazolinone, F. 207 - 208"C et la 2(2,2,2-trifluoroéthoxy)-4-phényl-6-nitroquinazoline, F. 154 - l55C.
Exemple 7
Toujours suivant l'exemple 1, mais en partant de 4-phényl-6trifluorométhyl-2(1H)-quinazolinone, on a obtenu la 142,2,2-tri- fluoroéthyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(1H)-quinazolinone,
F. 173-174 C et la 2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)4-phényl-6-trifluoro- méthylquinazoline, F. 81-82"C.
Exemple 8
Con version du composé I en composé lb.
On a chauffé 18 h à ébullition un mélange de 3,39 g de 1 (2,2,2-trifluoroéthyl)4-phènyl-ôchloro2( i H)-quinazolinone, 10 g de pentasulfure de phosphore et 40 ml de pyridine. Aprés refroidissement, on a versé le mélange sur 200 ml d'eau. On a extrait au chloroforme, les matières insolubles étant éliminées par filtration.
La phase chloroformique a été lavée par du HCI dilué puis par de l'eau, elle a été séchée sur Na2SO4 anh. et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu, adsorbé sur silicagel, a été élué au CHcl3 et a fourni la 1-(2,2,2-trifluoroéthy )4-phényl-6-chloro- 2(1H)quinazolinethione laquelle, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et chloroforme, a donné des aiguilles orange,
F. 189,5-190,5 C.
The present invention relates to a process for the preparation of novel quinazoline derivatives.
The compounds which are more particularly concerned in this invention are represented by the formula
EMI1.1
wherein R is polyhalogenated alkyl;
R1 and R2 each represents hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, -NO2, -CF3, lower alkylthio or lower alkyl sulfonil;
R3 is a group
EMI1.2
cycloalkyl, pyridyl, furyl or thienyl, R4 being hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy.
The invention also relates to the use of compounds I for the preparation of the corresponding thioquinazoline compounds.
In the compounds of formula (1), the term polyhalogenated alkyl relates, for example, to lower alkyls substituted by at least two halogen atoms and preferably comprises 2,2-difluoroethyl, 2,2,2- trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromo-2,2-difluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropyl and other similar groups. The term alkyl can include lower linear and branched aliphatic radicals, for example, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl. Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy groups.
Lower alkylthio groups include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio and isopropylthio groups. Lower alkylsulfonyl groups include, for example, methylsulfonyl and ethylsulfonyl groups. The term halogen can include all halogens, but preferably fluorine, chlorine and bromine.
Quinazolinic derivatives (I) are new; they are very little toxic and have a remarkable anti-inflammatory and analgesic activity.
In particular, 1 {2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-chloro- 2 (1 H Squinazolinone exhibits a remarkable inhibitory action vis-a-vis the edema caused, in rats, by corrageenin , however, no symptoms of poisoning or occult blood loss were observed in the faeces after administration in rats of doses up to 1000 mg / kg by weight of the animal. of this compound is more pronounced than that of I, 2-diphenyl-3,5-dioxo4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone), and its acute, subacute and chronic toxicity is much lower than that of phenylbutazone.
Thus, one of the aims of the present invention is to make accessible and available new quinazolinic derivatives exhibiting interesting pharmacological properties.
Another object of this invention is to provide a process for commercially producing these derivatives.
These aims and still others will become apparent during the description which follows.
According to the present invention, the process for the preparation of the quinazolinic derivatives I is characterized in that a compound of formula is reacted.
EMI1.3
wherein R1, R2 and R3 are defined as above with a reactive ester of a compound of formula
R-OH (III) in which R is defined as above, so as to obtain a compound of formula
EMI1.4
where R, R1, R2 and R3 are defined as above. The reaction can be carried out by reacting the compound (II) and the ester of the compound (III) in the presence of a basic condensing agent or, alternatively, by reacting the compound (II) and a condensing agent. basic condensation in a solvent, so as to form a basic metal salt and then to react the latter with the reactive ester of compound (III).
As reactive ester of compound (III), it is preferably possible to use an ester derived from a hydrohalogenated acid, in particular chloride, bromide or iodide, or else an ester derived from a sulfonic acid, for example methanesulfonate , trichloromethanesulfonate or p-tosylate.
As basic condensing agents, for example, NaH, KH, NaNH2, KNH2, butyllithium can be employed. phenyllithium, CH30Na, CH3 0K and the ethoxides of Na and K.
Among the solvents suitable for this reaction, there may be mentioned, for example, hydrocarbons such as toluene, xylene and chlorobenzene, amides such as dimethylacetamide, diethylacetamide and dimethylformamide, ethers such as sulfuric ether, methylethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and dimethylsulfoxide. The solvent can be chosen according to the nature of the reactive ester and that of the condensing agent.
The reaction is preferably carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction solvent.
The reaction may be accompanied, as a side reaction, by the formation of quinazolinic derivatives of the formula
EMI1.5
in which R, R1, R2 and R3 have the meaning defined above. The desired compound (I) can be separated from the compound (IV) by the usual methods, in particular by chromatography or fractional crystallization.
According to the invention, the compound (I) is used to convert it, by means of P2S5, into the corresponding 2 (1H) -quinazolinethione of formula
EMI2.1
in which R, R1, R2 and R3 have the meaning indicated above. This reaction can be carried out in an inert solvent, such as pyridine, toluene and xylene, preferably at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the reaction solvent.
The following quinazolin compounds can be obtained by the process described above: 1- (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-2 (1 H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1 H)
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-bromo-2 (1H) -
quinazolinone i2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-fluoro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-7-chloro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-8-chloro-2 (1H) -
quinazolinone I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6,8-dichloro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (<RTI
ID = 2.13> 1H) -
quinazolinone I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (p-methoxyphenyl) -6-chloro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (p-tolyl) -2 (1H)
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methyl-1H)
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-7-methyl-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trinuoroethyl) 4-phenyl-6-nitro-2 1 H) -
quinazolinone
I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1 H) -
quinazolinone I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methylthio-2 (I H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methylsulfonyl-2 (1H) -
quinazolinone 1- (2,2-difluoroethyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1 H)
quinazolinone 1 - (2,2,2-trichloroethyl) 4-phenyl-6-chloro 1 H) -
quinazolinone I - (2,2,2-trichloroethyl) 4-pheny -6-methoxy-2 (i H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trichloroethyl) 4-phenyl-6-nitro- 1H) -
quinazolinone I - (2-chloro-2,2-difluoroethyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2-bromo-2,2-difluoroethyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -
quinazolinone 1- (3,3,3-trifluoropropyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1H)
quinazolinone 1- (2,2,3,3-tetrafluoropropyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1H)
quinazolinone 1 - (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -
quinazolinone 1- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) 4-phenyl-6-methyl-2 (<RTI
ID = 2.32> 1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) -4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-cyclohexyl-6-chloro-2 (1H)
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-pyridyl) -6-chloro-2 (1H)
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-pyridyl) -6-methoxy-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-pyridyl) -6-nitro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-furyl) -6-chloro-2 (1H) -
quinazolinone I - (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-furvl) -6-methoxy-2 (1H)
quinazolinone I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1H) -
quinazolinone <RTI
ID = 2.44> I - (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-methoxy-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-nitro-2 (1H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-thienyl) -6-methyl-2 (I H) -
quinazolinone 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-thienyl) -6-methylthio-2 (1H) -
quinazolinone I - (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-methylSulfonyl-2 (1 H)
quinazolinone.
These compounds can be used to prepare the following derivatives: I - (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-2 (1 H) -quinazolinethione I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6 -chloro-2 (1H) -
quinazolinethione I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methyl-2 (1 H)
quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -
quinazolinethione I - (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -
quinazolinethione I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methylthio-2 (1 H)
quinazolinethione I - (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) 4-phenyl-6-methyl-2 (1H) -
quinazolinethione I - (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (I H) -
quinazolinethione.
The following examples relate to preferred embodiments of the invention illustrating the invention in detail. These examples are nonlimiting. Temperatures are in degrees centigrade.
Exemplel
0.85 g of 62% NaH was added to a suspension of 5.13 g of 4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone in 60 ml of dimethylformamide (DMF) and the resulting mixture was stirred. 30 min to 100. Then 10.0 g of 2,2,2 trifluoroethyl iodide was added to the mixture and the mixture was stirred for 8 h at t40 C. After cooling, the whole was poured into 300 ml of water and extracted with CHCl 3. 3. The chloroform layer was washed with water, dried over Na2SO4 anh. and concentrated under reduced pressure. The oily residue was chromatographed on a silica gel column and by elution with CHCl3, (1H) -quinazolinone which were then recrystallized from ethanol so as to give yellow crystals, mp 185.0-186.0 C.
Continuing elution gave 2.0 g of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) 4-phenyl-6-hloroquinazoline which, recrystallized from ethanol, gave pale yellow needles 113.0- 114.0 C.
Example 2
0.77 g of 52.9% NaH was added to a suspension of 3.8 g of 4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone in 100 ml of DMF and the mixture was stirred 1 h at 55 ° C. Then 4.9 g of 2,2,2-trifluoroethyl bromide and 7.5 g of KI were added and the mixture was stirred for 7 h at 120 C. After cooling, the reaction mixture was stirred. was poured into 400 ml of water and the whole extracted with CHCl3.
The extract was washed with water, dried over Na2SO4 anh. and concentrated under reduced pressure.
The residue was deposited on silica gel in a column to be chromatographed and eluted with CHCl3 3 until 2.0 g of I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-methoxy-2 (1 H ) -quinazolinone which were recrystallized from ethanol-isopropyl ether, so as to give yellow needles, mp 157.0158.0- C. The following eluate fractions gave 1.44 g of 2 ( 2,2,2-trifuoroethoxy) 4-phenyl-6-methoxyquinazoline which, recrystallized from ethanol, gave colorless crystals, mp 109.5 110.5 C.
Example 3
According to the process described in Example 2, but replacing 4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone with 44o-fluorophenyl) 6ch oro-2 (1H> quinazolinone, 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-1 H-quinazolinone, F.
194.5 - 195 C and 2- (2,2,2-trifluoethoxy) 4- (o-fluorophenylf6-chloroquinazoline, mp 131.0 - 132.0-C.
Example 4
Using the same process as that described in Example 2, but replacing 4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone with 4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1 H) quinazolinone, I - (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1 H) -quinazolinone, F. 226.0 - 227.0-C was obtained , and 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazoline, mp 107.0-108.0 C.
Example 5
According to the process described in Example 1, but replacing 4-phenyl-6-chloro-2 (1 H) -quinazolinone with 4-cyclohexyl-6-chloro 2 (1H) -quinazolinone, the 1- (2,2,2-trifluoroethyl) 4-cy-clohexyl-6-chloro-2 (1H) -uinazolinone, F. 181 - 181.5 "C and 2 (2,2,2-trifluoroethoxy) 4-cyclohexyl -6-chloroquinazoline, F. 113 114 C.
Example 6
By proceeding as described in Example 1, but starting from 4phenyl-6-nitro -2 (1H) -quinazolinone, in place of 4-phé nyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, one obtained 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-itro-2 (1H) -quinazolinone, F. 207 - 208 "C and 2 (2,2,2-trifluoroethoxy) - 4-Phenyl-6-nitroquinazoline, F. 154-155C.
Example 7
Still following Example 1, but starting from 4-phenyl-6trifluoromethyl-2 (1H) -quinazolinone, there was obtained 142,2,2-tri-fluoroethyl) -4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1H ) -quinazolinone,
Mp 173-174 C and 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) 4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline, Mp 81-82 "C.
Example 8
Con version of compound I to compound lb.
A mixture of 3.39 g of 1 (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-ôchloro2 (1 H) -quinazolinone, 10 g of phosphorus pentasulfide and 40 ml of pyridine was heated for 18 h at boiling point. After cooling, the mixture was poured into 200 ml of water. It was extracted with chloroform, the insoluble matters being removed by filtration.
The chloroform phase was washed with dilute HCl then with water, it was dried over Na2SO4 anh. and finally concentrated under reduced pressure. The residue, adsorbed on silica gel, was eluted with CHcl3 and gave 1- (2,2,2-trifluoroethyl) 4-phenyl-6-chloro-2 (1H) quinazolinethione which, after crystallization from a mixture of ethanol and chloroform, gave orange needles,
F. 189.5-190.5 C.