La présente invention concerne un procédé pour la prépara tion de dérivés nouveaux de la quinazoline.
Les composés dont il s'agit plus particulièrement dans cette invention sont représentés par la formule
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dans laquelle R est un alcoyle polyhalogéné.
RI et R2 représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un al coyle inférieur, un alcoxy inférieur, -N02, -CF3, un groupe al- coylthio inférieur ou un alcoylsulfonyle inférieur; R3 est un groupe
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cycloalcoyle, pyridyle, furyle ou thiényle, R4 étant un hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; et W représente O ou S. L'invention concerne également l'utilisa tion des composés 1 pour la préparation des quinazolinethiones correspondantes.
Dans les composés de formule (1), le terme alcoyle polyhalo- géné concerne, par exemple, des alcoyles inférieurs substitués par au moins deux atomes d'halogène et comprend, de préférence, des groupes 2,2-difluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,2-trichlo- roéthyle, 2-bromo-2,2-difluoroéthyle, 2-chloro-2,2-difluoroéthyle, trifluorométhyle, 2,2,3,3-tétrafluoropropyle, 2,2,3,3,3-pentafluo- ropropyle et d'autres groupes similaires.
Le terme alcoyle peut comprendre des radicaux aliphatiques linéaires et ramifiés, le ter me alcoyle inférieur comprenant, par exemple, les groupes mé thyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les groupes alcoxy infé rieurs comprennent, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n- propoxy et isopropoxy. Les groupes alcoylthio inférieurs com prennent, par exemple, les groupes méthylthio, éthylthio, n-pro- pylthio et isopropylthio.
Les groupes alcoylsulfonyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthylsulfonyle et éthyl- sulfonyle. Le terme halogène peut comprendre tous les halo gènes, mais de préférence le fluor, le chlore et le brome.
Les dérivés quinazoliniques (1) sont nouveaux; ils sont très peu toxiques et possèdent une remarquable activité anti-inflam- matoire et analgésique.
En particulier, la 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro- 2(1H)-quinazolinone présente une action inhibitrice remarquable vis-à-vis de l'odème provoqué, chez le rat, par la corragénine, ce pendant qu'on n'observe pas de symptômes d'empoisonnement ni de pertes de sang occultes dans les déjections après administra tion, chez le rat, de doses atteignant 1000 mg/kg en poids de l'ani mal. L'activité anti-inflammatoire de ce composé est plus pronon cée que celle de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone), et sa toxicité aiguë, subaiguë et chronique est très inférieure à celle de la phénylbutazone.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de rendre acces- sibles et disponibles des dérivés quinazoliniques nouveaux présen tant d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Un autre but de cette invention est de fournir un procédé pour produire commercialement ces dérivés.
Ces buts et encore d'autres apparaîtront au cours de la des cription qui suit: Suivant l'invention, le procédé de préparation des composés 1 est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule
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dans laquelle R, RI, 2 et R3 ont le sens défini plus haut et X est un oxygène ou un groupe imino avec un composé possédant, dans sa molécule, un groupe NCO ou NCS, tel qu'un ester carbamique ou un halogénure de carbamoyle, l'acide cyanique ou l'acide thiocya- nique et les sels de ces acides.
La réaction entre le composé (V) et un ester carbamique ou un halogènure de carbamoyle peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis tel qu'un halogénure de Zn, alors que la réaction avec l'acide cyanique ou l'acide thiocyanique ou leurs sels peut être effectuée dans un solvant tel que l'acide acétique.
Les esters de l'acide carbamique comprennent par exemple les carbamates de méthyle, éthyle, isopropyle et benzyle. Parmi les halogénures de carbamoyle on peut citer le chlorure de carba- moyle.
Parmi les sels de l'acide cyanique on mentionnera, par exem ple, NaOCN et KOCN.
Parmi les sels de l'acide thiocyanique on citera, par exemple, NaSCN, KSCN et H4NSCN.
La température réactionnelle pourra dépendre de la nature des composés porteurs d'un groupe NCO ou NCS mis en réaction. Suivant l'invention, on utilise le composé (1) dans lequel W=O pour le convertir, au moyen de P2S5, en 2(1H)-quinazoli- nethione correspondante de formule
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dans laquelle R, RI, R2 et R3 ont le sens indiqué plus haut. Cette opération peut être effectuée dans un solvant inerte, tel que la py- ridine, le toluène et le xylène, de préférence à une température comprise entre 100 C et le point d'ébullition du solvant réaction nel.
Les composés quinazoliniques suivants peuvent être obtenus par le procédé décrit ci-dessus.
1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone( 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-bromo-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-fluoro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-7-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-8-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6,8-dichloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(p-méthoxyphényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(p-tolyl)-2(1H)-quinazolinone 1 Q--(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,
2-trifluoroéthyl)-4-phényl-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(l H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylthio-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylsulfonyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,-difluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2Q61H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,
2-trichloroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2-chloro-2,2-difluoroéhyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2-bromo-2,2-difluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(3,3,3-trifluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,3,3-tétrafluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,3,3,
3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-furyl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-wtrifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazoli- none 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)
-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylthio-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-méthylsulfonyl-2(1H)- quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phény -2(1H)-quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)
- quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)- quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthylthio-2(1H)- quinazolinethione 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)- quinazolinethione 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinethione.
Les thiones ci-dessus peuvent également être préparées en trai tant les cétones correspondantes au P2S5.
Les exemples suivants concernent des modes d'exécution pré férés de l'invention illustrant l'invention de manière détaillée. Ces exemples sont non limitatifs. Les températures sont en degrés cen tigrades. duite et le solide résiduel a été lavé par trois portions successives de 100 ml d'isopropanol puis séché. On a ainsi obtenu 49,5 g de 1- (2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone sous forme d'une poudre grisâtre. Par cristallisation dans l'éthanol, on a obtenu des aiguilles jaune clair, F. 186,5-187,5"C.
<I>Exemple 2</I> On a préparé les composés suivants au moyen des produits de départ appropriés selon le procédé décrit à l'exemple 5: 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-2(1H)-quinazolinone F. 181,5-182,0'C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone F. 157,0458,0-C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone F. 195,0-196,0-C 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-6-méthyl-2(1H)- quinazolinone F. 175,5-176,5 C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)- quinazolinone F.
180-181 C 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)- quinazolinone F. 225-226 C.
The present invention relates to a process for the preparation of novel quinazoline derivatives.
The compounds which are more particularly concerned in this invention are represented by the formula
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wherein R is polyhalogenated alkyl.
R1 and R2 each represent hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, -NO2, -CF3, lower alkylthio or lower alkylsulfonyl; R3 is a group
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cycloalkyl, pyridyl, furyl or thienyl, R4 being hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy; and W represents O or S. The invention also relates to the use of compounds 1 for the preparation of the corresponding quinazolinethiones.
In the compounds of formula (1), the term polyhalogenated alkyl relates, for example, to lower alkyls substituted by at least two halogen atoms and preferably comprises 2,2-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichlo-roethyl, 2-bromo-2,2-difluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2, 3,3,3-pentafluoropropyl and other similar groups.
The term alkyl can include linear and branched aliphatic radicals, the lower alkyl term including, for example, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups. Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy groups. Lower alkylthio groups include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio and isopropylthio groups.
Lower alkylsulfonyl groups include, for example, methylsulfonyl and ethylsulfonyl groups. The term halogen can include all halogens, but preferably fluorine, chlorine and bromine.
Quinazolinic derivatives (1) are new; they are not very toxic and have remarkable anti-inflammatory and analgesic activity.
In particular, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro- 2 (1H) -quinazolinone exhibits a remarkable inhibitory action vis-à-vis the edema caused, in rats, by corragenin, while no symptoms of poisoning or occult blood loss are observed in the faeces after administration, in rats, of doses up to 1000 mg / kg by weight of the animal. The anti-inflammatory activity of this compound is more pronounced than that of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phenylbutazone), and its acute, subacute and chronic toxicity is much less than that of phenylbutazone.
Thus, one of the aims of the present invention is to make accessible and available novel quinazolinic derivatives having interesting pharmacological properties.
Another object of this invention is to provide a process for commercially producing these derivatives.
These aims and still others will become apparent during the description which follows: According to the invention, the process for preparing compounds 1 is characterized by the fact that a compound of formula is reacted.
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in which R, RI, 2 and R3 have the meaning defined above and X is an oxygen or an imino group with a compound having, in its molecule, an NCO or NCS group, such as a carbamic ester or a carbamoyl halide , cyanic acid or thiocyanic acid and salts of these acids.
The reaction between compound (V) and a carbamic ester or a carbamoyl halide can be carried out in the presence of a Lewis acid such as a Zn halide, while the reaction with cyanic acid or thiocyanic acid or their salts can be carried out in a solvent such as acetic acid.
Esters of carbamic acid include, for example, methyl, ethyl, isopropyl and benzyl carbamates. Among the carbamoyl halides, mention may be made of carbamoyl chloride.
Among the salts of cyanic acid, there will be mentioned, for example, NaOCN and KOCN.
Among the salts of thiocyanic acid, mention will be made, for example, of NaSCN, KSCN and H4NSCN.
The reaction temperature may depend on the nature of the compounds carrying an NCO or NCS group reacted. According to the invention, the compound (1) in which W = O is used to convert it, by means of P2S5, into the corresponding 2 (1H) -quinazolinethione of formula
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in which R, RI, R2 and R3 have the meaning indicated above. This operation can be carried out in an inert solvent, such as pyridine, toluene and xylene, preferably at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the reaction solvent.
The following quinazolin compounds can be obtained by the process described above.
1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone (1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-bromo-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-fluoro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-7-chloro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-8-chloro-2 (1H ) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6,8-dichloro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (p-methoxyphenyl) -6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2- trifluoroethyl) -4- (p-tolyl) -2 (1H) -quinazolinone 1 Q - (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methyl-2 (1H) -quinazolinone 1- (2, 2,
2-trifluoroethyl) -4-phenyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone 1- (2, 2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1 H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methylthio-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methylsulfonyl-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2, -difluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trichloroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2Q61H) -quinazolinone 1 - (2,2,2-trichloroethyl) -4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,
2-trichloroethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2-chloro-2,2-difluoroéhyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- ( 2-Bromo-2,2-difluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (3,3,3-trifluoropropyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,3,3-tetrafluoropropyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) -4-phenyl-6 -chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) -4-phenyl-6-methyl-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,3,3,
3-pentafluoropropyl) -4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-cyclohexyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2, 2,2-trifluoroethyl) -4- (2-pyridyl) -6-chloro-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-pyridyl) -6-methoxy-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-pyridyl) -6-nitro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- ( 2-furyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-furyl) -6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone 1- (2, 2,2-wtrifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl)
-6-methoxy-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-nitro-2 (1H) -quinazolinone 1- (2,2,2- trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-methyl-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-methylthio-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-methylsulfonyl-2 (1H) - quinazolinone 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-pheny -2 (1H ) -quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methyl-2 (1H)
- quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) - quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 ( 1H) -quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methylthio-2 (1H) - quinazolinethione 1- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) -4-phenyl- 6-methyl-2 (1H) - quinazolinethione 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1H) - quinazolinethione.
The above thiones can also be prepared by processing the ketones corresponding to P2S5.
The following examples relate to preferred embodiments of the invention illustrating the invention in detail. These examples are nonlimiting. Temperatures are in tigrade degrees cen. pickle and the residual solid was washed with three successive portions of 100 ml of isopropanol and then dried. There was thus obtained 49.5 g of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone in the form of a greyish powder. Crystallization from ethanol gave light yellow needles, mp 186.5-187.5 "C.
<I> Example 2 </I> The following compounds were prepared using the appropriate starting materials according to the process described in Example 5: 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-2 ( 1H) -quinazolinone F. 181.5-182.0'C 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone F. 157.0458.0-C 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone F. 195.0-196.0-C 1- (2,2,3,3,3- pentafluoropropyl) -4-phenyl-6-methyl-2 (1H) - quinazolinone F. 175.5-176.5 C 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-cyclohexyl-6-chloro-2 (1H ) - quinazolinone F.
180-181 C 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-thienyl) -6-chloro-2 (1H) - quinazolinone F. 225-226 C.