CH526554A

CH526554A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzo(de)cinnoline

Info

Publication number: CH526554A
Application number: CH246070A
Authority: CH
Inventors: Gmuender John
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1970-02-20
Filing date: 1970-02-20
Publication date: 1972-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzo(de)cinnoline
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo[de]cinnoline der Formel I, worin Ri für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht und entweder R2 für Wasserstoff und R3 für die Methoxygruppe stehen oder R2 und R3 für die Methylgruppe stehen und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin Ri obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

Praktisch wird ein Überschuss einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise ca. 5 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel III, bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II, eingesetzt. Beispielsweise wird die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Nach einer anderen bevorzugten Verfahrensvariante wird ein Gemisch der Verbindungen der Formel II und der Verbindungen der Formel III ohne Lösungsmittel auf ca. 80 bis 100 erwärmt.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation, gereinigt werden.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.

Die neuen Substanzen bewirken eine Kreislaufregulierung, so führen sie am isolierten, perfundierten Kaninchenherz bei einer Verabreichung von 10--100Fg zu einer Coronardilatation und an der perfundierten Kaninchenextremität zu einer Vasodilatation bei einer Zugabe von 1 bis 50Wg/min, zudem zeigen sie bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck (Grollmannratte) eine antihypertensive Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 100 mg.

Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 50 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die Verbindungen der Formel I zeigen ausserdem noch ödemhemmende und antiphlogistische Wirksamkeit, wie aus dem Carrageen-Ödem-Test an der wachen Ratte hervorgeht.

Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 20 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 7 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Wie aus den Beobachtungstests bei der Maus hervorgeht, zeigen sie neuroleptisch-sedative und antidepressive Eigenschaften. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; die Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung auch noch durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchen-Aggregation aus (turbidimetrische Methode nach Born). Eine deutliche Hemmung wird schon bei Konzentrationen von 10 bis 20Rg/ml beobachtet; eine fast vollständige Hemmung (80-100%) besteht bei einer Konzentration von 50 bis 100g/ml. Die Verbindungen eignen sich auf Grund dieser Wirkungen zur Prophylaxe von Thrombose und Embolie und zur Verbesserung der Mikrozirkulation. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 300 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel IV, worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit Chlorierungsmitteln reagieren lassen. Vorzugsweise setzt man die 3-Hydroxybenzo[de]cinnolinverbindung mit Phosphoroxychlorid bei erhöhter Temperatur, z. B. mit einem vorgeheizten Ölbad von von 100o, um. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, nach Neutralisation das ausfallende Produkt abfiltriert, wäscht und trocknet.

Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Hydrazin umsetzt. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, wobei man das Hydrazin z. B. als Hydrazinhydrat einsetzen kann.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V bromiert man beispielsweise eine Verbindung der Formel VI, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, z. B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Erhitzen mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid und verseift die erhaltene 8-Cyanoverbindung z. B, mit Natronlauge in einem niederen Alkanol, zu den Verbindungen der Formel V.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1

EMI3.1

Beispiel 1
3 -Hydrazino-8, 9-dihydro-6-methoxy-7H-benzo [de] cinnolin
66,0 g feuchtes 3-Chlor-8,9-dihydro-6-methoxy-7H-benzo[de]-cinnolin werden mit 72,5 ml Hydrazinhydrat und 80 ml Äthanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat nochmals mit Kohle aufgekocht. Aus dem Filtrat wird ein Rohprodukt vom Smp. 170-175 erhalten, das aus Isopropanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 60 während 15 Stunden getrocknet wird (Smpl 209 - 210 ).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-8,9-dihydro-6 methoxy-7H-benzo[dejcinnolin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Auf 50,0 g 8,9-Dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-7H-benzo [de]cinnolin werden in 15 Minuten 101 ml Phosphoroxychlorid zugetropft, wobei die Temperatur von 25 auf 54O steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer halben Stunde in einem vorgeheizten Ölbad von 100o gehalten, dann auf 1 kg Eis ausgegossen und mit 380 ml 50%iger Kaliumhydroxid Lösung neutralisiert (pH 6 - 7). Das ausfallende Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 600/15 mm Hg sowie im Exsikkator über Phophorpentoxid getrocknet.

Das erhaltene 3-Chlor-8 ,9-dihydro-6-methoxy-7H-benzo[de]cinno- lin schmilzt bei 163 bis 1653.

Das 8,9-Dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-7H-benzo[de]cin- nolin kann man wie folgt erhalten:
121,6 g 5-Methoxy-1-tetralon-8-carbonsäure werden in 600 ml Methanol vorsichtig mit 151,4 g Hydrazinhydrat versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausfallenden Kristalle abfiltriert (Smp. 265-270 ), die Mutterlauge zur Hälfte eingeengt und die ausfallenden Kristalle wieder abfiltriert (Smp. 265 -270 ).

Eine Probe dieses Produktes wird zur Analyse umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet (Smp. 2760).

Die 5-Methoxy-1-tetralon-8-carbon- säure kann man z. B.

wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g ca.

98 %dem N-Bromsuccinimid wird mit 2,2 It Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbezin (110 bis 1403) im Soxhletapparat extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trokkenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp. 45-50'. Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt, wobei man ein Produkt bekommt, das bei 573 schmilzt.

Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 It Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 50O erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Eisen(III)chlorid-Hexahydrat in 2,2 It Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca.

50O gehalten und mit insgesamt 6 It Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 It konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), 10 %iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat bei 40O/ 15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano5-methoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 60 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-137 .

59,0 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 68 ml 6N Natronlauge und 120 ml Äthanol 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, abgekühlt und ausgeschüttelt mit insgesamt 600 ml Chloroform in 3 Portionen. Man wäscht mit je 100 ml 2N Salzsäure (3 mal) und Wasser (6 mal), trocknet die Chloroformextrakte und engt sie ein. Man erhält ein Rohprodukt vom Smp. 160 bis 1650.

Eine Probe wird zur Analyse aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet.

Die erhaltene reine 5-Methoxy-1-tetralon-8-carbonsäure schmilzt bei 180 bis 1880.

Beispiel 2
8,9-Dihydro-6-methoxy-3-( 1-methylhydrazino)-7H-benzo[de]cinnolin
8 g 3-Chlor-8,9-dihydro-6-methoxy-7H-benzo[de]cinnolin werden mit 90 ml Methylhydrazin während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Methylhydrazin am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Suspension wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man erhält Kristalle vom Smp. 162 bis 1640.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Benzo[de]cinnoline der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht und entweder R2 für Wasserstoff und R3 für die Methoxygruppe stehen oder R2 und R3 für die Methylgruppe stehen und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.