CH513204A - Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Amino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo(5,4-d)pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Amino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo(5,4-d)pyrimidinen

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CH513204A
CH513204A CH1556068A CH1556068A CH513204A CH 513204 A CH513204 A CH 513204A CH 1556068 A CH1556068 A CH 1556068A CH 1556068 A CH1556068 A CH 1556068A CH 513204 A CH513204 A CH 513204A
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description


  
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   6-Amino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiaw1o5,4-dJpyriinidinen   
Die vorliegende 'Erfindung betrifft die Herstellung von gegebenenfalls   weitersdbstituierten      6-Amino-4-oxo-      4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-dj pyrimidinen    mit dem Kern der Formel
EMI1.1     
 insbesondere solchen, in welchen die 3-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest substituiert ist und die 5-Stellung unsubstituiert oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, steht, oder Tautomeren davon.



   Die Aminogruppe steht für eine primäre, sekundäre oder insbesondere tertiäre Aminogruppe. In den beiden letzteren enthält das Stickstoffatom gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische   Koh-    lenwasserstoffreste als Substituenten; wenn zusammengenommen, können zwei Substituenten auch einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, in welchem die Kettenkohlenstoffatome durch Heteroatome unterbrochen sein können.



   Kohlenwasserstoffreste in 3-Stellung sind in erster
Linie aliphatische, cycloaliphatische oder cyclo aliphatisch-aliphatische, sowie aromatische oder arali   phatische      Kohlenwasserstoffreste,    wobei aliphatische und cycloaliphatische Reste vorteilhafterweise gesättigt sind. In cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten ist der cyclische Teil vorzugsweise monocyclisch, kann aber auch bicyclisch oder polycyclisch sein.



   Ein - gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest in 5;Stellung ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-ali   phatischer,    aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. In cycloaliphatischen,   cycloaliphatisch-    aliphatischen, aromatischen und araliphatischen Gruppen ist der ringförmige Rest vorzugsweise monocyclisch, kann aber auch bicyclisch oder polycyclisch sein.



   In einer heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Gruppe in 5-Stellung steht der heterocyclische Teil vorzugsweise für eine mono-, sowie bicyclische, aza-, oxa- oder thiacyclische Gruppe aromatischen Charakters.



   Der Ausdruck    nieder ,    der untenstehend im Zusammenhang mit der Definition von organischen Verbindungen, Gruppen und Radikalen verwendet wird, bedeutet, das solche Verbindungen, Gruppen und Radikale vorzugsweise bis und mit sieben Kohlenstoffatome enthalten.



   Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Alkyl-, sowie ein Alkenyl- oder Alkinylrest, insbesondere ein geradkettiger oder verzweigter, in irgendeiner geeigneten Stellung verbundener Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest. Sub  stituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind z.B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyl   oxy-    oder   Niedem!kylmercaptogruppen    oder Halogenatome, oder Amino-, insbesondere   tert.-Aminogruppen,    wie z.   13.    die oben und unten genannten Gruppen dieser Art.



   Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein mono-, sowie polycyclischer Cycloalkylrest mit z.B. bis zu 12 inkl., vorzugsweise 3 bis 10 Ring   kohlenstof@at@men.    Er kann   auch    für   einen      mono-,    sowie   polycy@lischen    Cycloalkenylrest mit z.B. bis zu 12 inkl.,   vorzug@@eise 5 bis    10 Ringkohlenstoffatomen   stehe@.

  In einer cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlen-    wasserstoffgruppe hat der cycloaliphatische Rest, z.B. die   @@@e@annte    Bedeutung und steht vorzugsweise für @@@@@   @@on@-, sowie      pol@cyclischen    Cycloalkylsowie   C@@@alkenylrest.    Der aliphatische Teil eines solchen   c@@loaliphatisch-alipbatischen    Restes ist z.B.



  ein   Alkyl@n-      @orzugsweise    ein Niederalkylen-, sowie ein Alkenylen-. z.B. ein Niederalkenylenrest. In den obigen cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten können Ring- und Kettenkohlenstoffatome z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyloder Halogen-niederalkylgruppen, oder durch die obgenannten freien, verätherten oder veresterten Hydroxyoder Mercaptogruppen oder Amino-, insbesondere tert. Aminogruppen substituiert sein.



   Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, inkl. der aromatische Rest einer araliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, ist vorzugsweise ein mono-, sowie ein bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere eine Phenyl-, sowie eine Naphthylgruppe. Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Arylalkyl-, insbesondere ein Aryl-niederalkyl-, z. B.



  Phenyl-, sowie Naphthyl-niederalkylrest, als auch ein Arylakenyl-, insbesondere Aryl-niederalkenyl-, z. B.



  Phenyl-, sowie   Naphthyl-niederalkenylrest.    Der aromatische Kohlenwasserstoffrest, sowie der aliphatische Teil eines araliphatischen Kohlenwasserstoffrestes können z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Reste, sowie durch Nitrooder Niederalkylendioxygruppen substituiert sein.



   Eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, inkl. der entsprechenden Teil in einem heterocyclisch-aliphatischen Rest ist in erster Linie eine mono-, sowie bicyclische, monoaza-, monooxa- oder   monothin-    cvclische Gruppe aromatischen Charakters, die z. B. wie die obgenannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann. In heterocyclisch-aliphatischen Gruppen hat der aliphatische Rest dieselbe Bedeutung wie in einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest.



   Ein bivalenter aliphatiseher Kohlenwasserstoffrest, der zusammen mit dem durch diesen substituierten Stickstoffatom eine tert.-Aminogruppe bildet, ist in erster Linie ein   Alkvlen-.    sowie ein Alkenylenrest mit   z.    B. bis zu 7 inkl. Kettenkohlenstoffatomen. Letztere können   z.B.    durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein. wobei Substituenten des Stickstoffatoms z. B.



  gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffatome darstellen; sie können ebenfalls, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sein. In, das Stickstoffatom einer tert. Aminogruppe substituierenden bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind Heteroatome, welche die Kettenkohlenstoffatome unterbrechen, vorzugsweise durch mindestens 2, in erster Linie durch 2-3 Kettenkohlenstoffatome vom Aminostickstoffatom getrennt.



   Niederalkyigruppen sind z. B. Methyl-, Aethyl-, n Propyl-, Isopropyl-,   a-Butyl-,    Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppen; Niederalkenyl- sind z. B. Vinyl-, Allyl- oder Methallyl-, und Niederalkinylz. B.   Propargylgruppen.   



   Niederalkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-. Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppen.



  und Niederalkenyloxygruppen sind z.B. Vinyloxy-oder Allyloxygruppen.



   Niederalkylmercaptogruppen sind z.B. Methylmercapto-oder Aethylmercaptogruppen.



      Halogenatom q wird in erster Linie solche mit    Atomgewicht von weniger als 80, d. h. Fluor. Chloroder Bromatome. können aber auch Jodatome sein.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopronyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohetpyloder Adamantylgruppe. eine Cycloalkenylgruppe z.B.



  eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 2- oder 3-Cyclohexenylgruppe.



   Eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe ist z.B. ein Cyclopropylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, Cyclopentylmethyl-, -1,1- oder -1.2-äthyl-,   oder -1,2-    oder -1,3-propyl-, Cyclohexylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, oder -1,2   oder -1,3-prophyl,    oder Cycloheptylmethylrest. während ein Cycloalkenylniederalkylrest z. B. eine 1-, 2- oder 3 Cyclopentenylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, oder 1-, 2oder 3-Cyclohexenylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthylgruppe darstellt. Eine Cycloalkyl-niederalkenylgruppe ist z. B. eine Cyclopentylvinyl- oder -allyl-, oder Cyclohexylvinyl- oder -allylgruppe, und eine Cycloalkenylniederalkenylgruppe z. B. eine 2- oder 3-Cyclopentenylvinyl- oder -allyl-, oder 2- oder 3-Cyclohexenylvinyloder -allylgruppe.



   Halogen-niederalkylgruppen sind in erster Linie Trifluormethylgruppen.



   Ein Naphthylrest kann eine 1-Naphthyl- oder eine 2 Naphthylgruppe darstellen.



   Eine Niederalkylendioxygruppe ist in erster Linie eine Methylendioxygruppe, kann aber auch eine 1,1oder 1,2-Aethylendioxygruppe darstellen.



     Monoazacyclisehe    Reste aromatischen Charakters sind Pvridyl-, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, sowie Chinolyl- oder Isochinolyl-, z. B. 2- oder 4-Chinolvl- oder 1 Isochinolylgruppen, während monooxocyclische und monothiacyclische Reste aromatischen Charakters   z.B.   



  Furyl-. die 2-Furyl-, bzw. Thienvl-, wie   2-Thienvlgrup-    pen darstellen.   Entsnrechende      heterocyclisch-aliphati    sche Reste sind z. B. Pyridyl-niederalkyl-. wie 2- oder 4 Picolyl-. Chinolyl-niederalkvl- oder   Tsochinolylniederal-      kyl-.    wie 2- oder 4-Chinolylmethvl- oder 1-Isochinolylmethyl-,   Furyl-niederalkyl-,    wie Furfuryl-, oder Thienylniederalkyl-, wie 2-Thenylgruppen.

 

   Sekundäre und tertiäre Aminogruppen sind z.B. N Niederalkvlamino- oder N,N-Diniederalkvlamino-, wie Methvlamino-. Dimethvlamino-, Aethylamino-, N-Aethvl-N-methylamino-, Diäthvlamino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-. Isopropylamino- Diisopropylamino- oder Di-n-butylaminogruppen. N-Hydroxy-niederalkyl-amino-. N-Hydroxy-niederalkyl-N-niederalkvlamino- oder N,N-Di-hydroxy-niederalkylamino- sowie N     Niederalkoxy-niederalkyl-    aminogruppen, worin die Hydroxy-, bzw.

  Niederalkoxygruppe durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, wie 2-Hydroxyäthylamino-, N-2 Hydroxyäthyl-N-methylamino- oder N,N-Di-2-hydr   oxymethylamino-,    sowie 2-Methoxyäthylaminogruppen, Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppen, worin die Diniederalkylaminogruppe durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, z.B. 2-Dimethylamino-äthylamino-, 2-Diäthylamino-äthylamino- oder 3-Dimethylaminopropylgruppen.

  Alkylenamino-niederalkylaminogruppen, worin die Alkylenaminogruppe 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringglieder hat und durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist,   z.B.      2-Pyrrolidinoäthyl-    oder   2-Piperidino-      äthylaminogrupl3Wm      13xa-    oder   Thiaalkylenamino-    niederalkylaminogruppen, worin die Oxa- oder Thiaalkylenaminogruppe 6 Ringglieder hat, wobei die Heteroatome   durch    mindestens 2   Kohlenstoffatorne    voreinander getrennt sind. und durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, z.B.

   1-(4-Morpholino)- äthylamino- oder 2   (4-Thiomorpholino)-    äthylaminogruppen, oder Azaalky   lenamino-niederalkyl aminogruppen,    worin in der Azaalkylenaminogruppe, die 6-8, vorzugsweise 6 Ringglieder enthält, der Azastickstoff gegebenenfalls,   z. 13.   



  durch eine Niederalkylgruppe, substituiert ist und diese durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist,   z.B.    2-(4 Methyl-piperazino)- äthylaminogruppen, Cycloalkylamino- oder   N-Cycloalkyl-N-niederalkylamino-,    wie Cyclohexylamino- oder   N-Cyclopentyl-N-methyl-aminogrup-    pen, Phenyl-niederalkylamino- oder N-Phenyl-niederalkyl-N-niederalkylamino-,   z.B.    Benzylamino- oder N Benzyl-N-methylaminogruppen, N,N-Alkylenaminogruppen mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, wie Pyrrolidino-, 1,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino-, 2 Methyl-piperidino-, 3-Aethylpiperidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppen, N,N-Alkenylenaminogruppen, vorzugsweise mit 5-7 Ringgliedern, wie die 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe, N,N-Azaalkylenaminogruppen mit 6-8,

   vorzugsweise 6, Ringgliedern, wobei das Azastickstoffatom unsubstituiert oder vorzugsweise, z. B. durch eine gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl-,   Pbenyl-niederalkyl-    oder Pyridylgruppe substituiert und vom   Aminostick-    stoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie Piperazino-, 4-Methyl-piperazino- oder 4 (2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppen, N,N-Thiaalkylenaminogruppen, vorzugsweise mit 6 Ringgliedern, in welchen das Thiaschwefelatom vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist wie 4-Thiomorpholino- oder 2,6-Dimethyl4-thiomorpholinogruppen, und insbesondere N,N-Oxaalkylenami- nogruppen, vorzugsweise mit 6 Ringgliedern, worin das Oxasauerstoffatom vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 4 Morpholino- oder 2,6-Dimethyl-4-morpholinogruppen.



   Die neuen Verbindungen weisen wertvolle   rharma-    kologische Eigenschaften auf. Ausser psychotropischen Effekten zeigen sie in erster Linie zentraldämpfende, insbesondere hypnotisch-sedative Wirkungen, die sich z. B.   durch Tierversuche    unter Verwendung von Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Testtieren mittels Dosen von etwa 0,1   mglkg    bis etwa 0,5 mg/kg bei oraler oder intravenöser Verabreichung nachweisen lassen. Die neuen Verbindungen können deshalb als zentraldämpfende, insbesondere   hypnotisch-sedativ    wirksame Verbindungen verwendet werden. Ferner lassen sie sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwenden.



  Besonders wertvolle zentraldämpfende, insbesondere hypnotisch-sedative Eigenschaften zeigen 3-R1-5-R2-6-Am-4-Oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidine der Formel
EMI3.1     
 worin R1   einen    aliphatischen   Kohlenwasser-    stoff-, insbesondere Niederalkyl-, oder einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen   Kohienwasserstoff-,    insbesondere einen Cycloalkyl-niederalkylrest, in welchem der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, R2 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen Niederalkylrest, sowie einen im monocyclischen Arylrest gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome, substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und Am eine tert.-Amino-, insbesondere eine N,N-Alkylenaminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, eine am Azastickstoffatom, das von der Aminogruppe durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkylgruppen substituierte Azaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, oder insbesondere eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, worin das Oxasauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome von der Aminogruppe getrennt ist, in erster Linie eine 4-Morpholinogruppe darstellt.

  Besonders genannt seien das 3,5-Dimethyl-6-(4-morpholino)4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, das 3-Aethyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,   S-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin,    das 5 Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-3-n-pentyl-4,5dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-n Hexyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-Cyclopentylmethyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4, 5-dihydro-isothiazolo   ['5,4-d] pyrimidin,    das 3-n Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-Isopropyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-n-Heptyl-5methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 

   das 3-Isobutyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin und das 3-n-Propyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, die bei der oraler oder intravenöser Verabreichung z. B. an Mäusen, Katzen oder Kaninchen bei Dosen von etwa 0,1   g/kg     bis etwa 0,5 g/kg hervorragende sedative und hypnotische Eigenschaften aufweisen. 50 zeigen sie z. B. Ataxie an Mäusen im   Rotierstabversuch;    sie hemmen den poly- und monosynaptischen Reflex in anästhesierten Katzen und vermitteln einen Schutz gegen elektrisch oder durch Metrazol ausgelöste Konvulsionen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein   6-X4Oxo4,5-dihydro-    isothiazolo   [5,4-d]pyrimidin,    worin X einen unter Bildung der Kohlenstoff-Stickstoffbindung durch eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, mit   Ammoniak    oder einem ammoniakabgebenden Mittel oder mit einem primären oder sekundären Amin behandelt.



   Ein durch eine Aminogruppe austauschbarer Rest X ist in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vorzugsweise eine Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure (d. h. ein Halogen-, z. B. ein Chlor-,   Brom    oder Jodatom), ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfon-, wie starke aromatische Sulfon-, z. B. Benzolsulfon-, 4-Brombenzolsulfon- oder 4 Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. Der Rest X kann aber auch eine freie oder verätherte Mercapto-, wie eine Niederalkylmercapto-,   z.B.      Methylmereapte-,    oder eine Aryl-niederalkylmercapto-,   z.B.    Benzylmercaptogruppe, ferner eine geeignete verätherte Hydroxy-, wie eine Niederalkoxy-, z. B.

  Methoxy- oder Aethoxy-, oder eine Aryl-niederalkoxy-,   z.B.    Benzyloxygruppe, eine Ammoniumgruppe, wie eine Triniederalkylammonium-,   z.B.    Trimethylammoniumgruppe, eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkyl-sulfonyl-, z.B. Methylsulfonylgruppe oder eine Cyangruppe, bedeuten.



   Die Überführung der obigen Ausgangsstoffe in die gewünschten Endprodukte wird durch Behandeln mit Ammoniak oder einem diesen abgebenden Mittel oder mit einem primären oder sekundären Amin, wenn erwünscht, einem Überschuss davon durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur arbeitet.



   Die obige Reaktion wird in bevorzugter Weise in Gegenwart von Lösungs- und oder Verdünnungsmitteln, wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators oder eines Kondensationsmittels, wie einer tertiären Stickstoffbase   z.B.    Triäthylamin, unter erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases; wie Stickstoff, durchgeführt.



   Innerhalb des gegebenen Rahmens können in erhältlichen Verbindungen Substituenten ineinander umgewandelt, eingeführt oder abgespalten werden. So kann man in Verbindungen mit unsubstituierter 5-Stellung das entsprechende Wasserstoffatom durch einen geeigneten organischen Rest ersetzen,   z.B.    indem man die freie Verbindung oder ein Salz, insbesondere ein Metall-, wie Alkalimetall-,   z.B.    Kalium- oder Natriumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester einer geeigneten organischen Hydroxyverbindung, insbesondere mit einem entsprechenden Halogenid,   z.B.    Chlorid oder Bromid, oder einer entsprechenden Sulfonyloxy-,   z.B.   



     pToluolsulfonyloxyverbindung,    bei Verwendung der freien Verbindung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten basischen Kondensationsmittels, umsetzt.



   Je nach den Reaktionsbedingungen können die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere Säureadditionssalze erhalten werden; Salze werden   eben:      J    von der vorliegenden   íErfin-    dung umfasst. Erhalten Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze oder in die entsprechenden freien   Verbindu.lgen,    z.B. durch Behandeln mit Basen, wie   Alkalimitt61n,    oder geeigneten Ionen aus tauschern, übergeführt werden; Säureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte, z.

  B. bei der Reinigung der freien Verbindungen   (z. 13.    durch Überführen einer freien Verbindung in ein Salz, Isolieren des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken   (z. 13.    die Pikrate) verwendet werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie diejenigen mit, anorganischen Säuren, z.

  B.   Chlorwasser-    stoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonoder Sulfonsäuren,   z.B.      Ameisen-, Essig-,    Propion-, Bernstein-, Glykol-,   Mileh-,    Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-,   Brenztrauben-,    Phenylessig-,   Benzoe-,    4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4 Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,   Naphthaiinsulfon-,    Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfaminsäuren.

  Salze mit Säuren, wie den obigen, werden in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher, hergestellt.



   Infolge der engen Benziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

 

   Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Ab änderungen des vorliegenden Verfahrens, nach welchen man die Reaktionskomponenten in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.



   Vorzugsweise verwendet man im obigen Verfahren diejenigen Ausgangsstoffe, welche zu den als bevorzugt beschriebenen Produkten führen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   6-X4-Oxo-4,5-    dihydro-isothiazolo[5,4-d] pyrimidinverbindungen, ins besondere Verbindungen der Formel
EMI4.1     
 worin   X0    für ein Halogen-, insbesondere ein Chlor-, sowie Bromatom steht und R1 und   R2    die oben gegebene Bedeutung haben, werden durch Umsetzen von   6-Hydroxy-4-oxo-4,5 < dihydroverbindungen    oder den entsprechenden Tautomeren, insbesondere der' Formel  
EMI5.1     
 oder Tautomeren davon, mit halogenierenden Mitteln, die eine Hydroxygruppe in ein Halogenatom überzuführen vermögen, wie   Phosphorhalogenide    oder -oxyhalogenide, z. B.

  Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, erhalten, wobei man in einer gegebenenfalls als Zwischenprodukt erhältlichen, in 5-Stellung unsubstituierten,   4,6Dihalogeno4sothiazolo      [5,4-d]    py   rimidinverbindung,    wie einer Verbindung der Formel
EMI5.2     
 das Halogenatom in 4-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie wässrigem Alkalimetall-, wie Natriumhydroxyd, selektiv zur Hydroxygruppe hydrolysieren kann. Unter Verwendung anderer veresternder Mittel kann die Hydroxygruppe in 6-Stellung in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe,   z.B.   



  durch eine starke organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.



   Die obigen Ausgangsstoffe, in welchen X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z. B. ein Halogenatom, steht, können durch Behandeln mit geeigneten Mitteln. wie z. B. Alkalimetallverbindungen von Alkoholen oder Mercaptanen, tert.-Aminen, Sulfinsäurealkalimetallsalzen oder Alkalimetallcyaniden, in an sich bekannter Weise in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden, in denen X eine von einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe verschiedene Gruppen, z. B. eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Sulfonylgruppe bzw.



  eine Cyanogruppe, darstellt, Mercapto-Ausgangsstoffe können auch aus den obengenannten   Dioxover-    bindungen,   z.B.    durch Behandeln mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid, erhalten werden; wenn erwünscht, kann die Mercaptoverbindung oder ein Alkalimetallsalz davon durch Behandeln z. B. mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, freie Verbindungen vorteilhafterweise in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, veräthert werden. Durch Oxydation einer   Mercaptoverbindung    mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, kann ferner die entsprechende Sulfonylverbindung gebildet werden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Medikamente   z.B.    in Form von pharmazeutischen Präparaten, oder auch in der Veterinärmedizin,   z.B.    in Form von   veterinärmedizinisch    verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, sowie in der Form von Tierfutter- und Tierfutterzusatzmitteln, verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5   dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin    (hergestellt wie unten beschrieben), 3 g Triäthylamin und 2,5 g Morpholin in   30 ml Toluol      wird    während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.



  Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3,5-Dime   thyl-6-(4-morpholino)-    4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo   t5,4-d]PYAmidin    der Formel
EMI5.3     
 F.   129-130".   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 4,5 g   3,5-Dimethyl-4,6-dioxo-    4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo   [5,4-d]pyrimidin,      25 mol    Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N-Dimethylanilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 10 ml Toluol gelöst und das Lösungsmittel nochmals unter vermindertem Druck verdampft.



  Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt; das   6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazo-    lo[5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4-dgpyrimidin,    hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3 g Octahydroazocin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck   ur    Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert.



  Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.



  Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das   3,5XDimethyl-6-      octahydroazocinyl-4-oxo-4,5-dihydrn-isothiazolo    [5,4-d] pyrimidin der Formel
EMI6.1     
 F.   95-970.   



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3 g 2,5-Dimethyl-pyrrolidin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extra   biert.    Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält das   3,5-Dimethyl-6-(2,5-dimethyl-pyrrolidino)    4-oxo4.5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI6.2     
 F.   109-1100.   



   Beispiel 4
Ein Gemisch von   6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-    4,5-dihydro-isothiazolo [5,4] pyrimidin, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3,1 g 2,6-Dimethyl-morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.

  Das Chloroform-Eluat wird   eiiigedampft    und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisert; man erhält das   3,5-Dimethyl-6-(2,6-    dimethyl4-morpholino)-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo  [5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI6.3     
 F.   144-146a.   



   Beispiel 5
Ein Gemisch von   6-Chlor-3,5-dimethyl4-oxo    4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3,2 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 

  Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aethanol und Aether trituriert; das erhaltene feste Material wird aus einem Gemisch von Aethanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert und man erhält so das   3,5-DimethyIa-[4-      (2-hydroxyäthyl)-1-piperazino]-    4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin der Formel
EMI6.4     

Beispiel 6
Ein Gemisch von   6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-      4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, herge-     stellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 2,5 g Piperidin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mehrmals mit Aether extrahiert.

  Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert; das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Man erhält das   3,5-Dimethyla-    piperidino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin der Formel
EMI7.1     
 F.   133135 .   



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4-d] pyrimidin,    hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3 g 1 Methyl-piperazin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermnidertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und das Eluat mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester eingedampft.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält das 3,5-Dimethyl-6-(4- methyl   1-piperazino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]    pyrimidin der Formel
EMI7.2     
 F.   141-1420.   



   Beispiel 8
Ein Gemisch von   5-Aethylz6-chlor-3-methyl-4-      oxo,5-dihydroisothiazolyl p5,4-d]pyrimidin    (hergestellt nach dem untenstehenden Verfahren), 2g Triäthylamin und 2 g Morpholin in 30 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt   ssund    mit Essigsäureäthylester extrahiert.



  Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem   Aluminiumoxyd    chromatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-Aethyl-3-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5dihydro-isothiazolo [5,4d] pyrimidin der Formel
EMI7.3     
 F.   125-1270.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 9,5 g 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol und 50 ml einer 40   zeigen    äthanolischen Lösung von   Aethylamin    wird während 2 Stunden unter   Ruckfluss    erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält das 5-N-(N-Aethyl-carbamoyl)-amino-4- carbäthoxy-3-methyl-isothiazol, F.   173175C.   



   Ein Gemisch von 1 g Natrium in 35 ml Aethanol wird mit 8 g 5-N-(N-Aethyl-carbamoyl)-amino   4-carbäthoxy-3-methylisothiazol    versetzt und während 3 Stunden unter   Rückfluss    gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält das   5-Aethyl-4,6-dioxo-3-methyl    4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo   [5 ,4-d] pyrimidin,    F.   182-1840   
IEin Gemisch von 4 g 5-Aethyl-4,6-dioxo-3-me   thyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyri-    midin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

  Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösunlgsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt; das erhaltene   5-Aethyl-6chlor-3      methyl4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo    [5,4-d] pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 9
Ein Gemisch von   5-n-Butyl-6-chlor-3 -methyl      4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4d]pyrimidin    (hergestellt wie unten beschrieben) in 40 ml Toluol, enthaltend   2,2 g    Triäthylamin und 2,1 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und  dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-n-Butyl-3-methyl-6- (4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI8.1     
 F. 98-100 .



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 9 g 4-Carbäthoxy-5-N-carbo- phenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol in 25 ml Aethanol wird mit 3,5 g n-Butylamin während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol   unkristallisiert;    man erhält so das   5-N N-n-    Butyl-carbamoyl)-amino-4-carbäthoxy-3-methylisothiazol, F.   152-154".   



   Eine Lösung von 1 g Natrium in 35 ml Aethanol wird mit 7 g   5-N-(N-n-Butyl-carbamoyl)-ami-    no-4-carbäthoxy-3-methyl-isothiazol behandelt und das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält das 5-n-Butyl-4, 6-dioxo-3-
Ein Gemisch von 4 g 5-n-Butyl-4,6-dioxo-3methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N-Dimethyl-anilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   tXberschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft.

  Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt; das 5-n    Butyl-6-chlor-3-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothi olo    [5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 10
Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methyl-5-(2-methyl- phenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) und 15 ml Morpholin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 25g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert; man erhält so das   3-Methyl-5w(2-      nrethyl-phenyl)-6-(4-morpholino)-4-oxo-4    dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI8.2     
   (F. 190-1920.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 18 g 4-Carbäthoxy-5-N-carbo   phenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol    und 6 g o Toluidin wird bei   150     während 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Material mit verdünnter wässriger Essigsäure trituriert und dann abfiltriert. Das Produkt wird aus wässriger Essigsäure umkristallisiert; man erhält das   5-Carbäthoxy-3-methyl-5-(N- [N-(2-      methyl-pheny0l)-carhamoyl] -amino-isothiazol,    F.   180t82 .   



   Ein Gemisch von   4-Carbäthoxy-3 nethyl-5-N-      [N-(2-methyl-phenyl)-carbamoyl]    -amino-isothiazol und 160 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist. Man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt dann ab und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol kristallisiert; man erhält das 4,6-Dioxo-3-methyl-5-(2-methyl-phenyl)-4,5,6,7   tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin,    F.   263265 .   



   Ein Gemisch von 4,5 g   4,6XDioxo-3-methyl-5X2-      methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo    [5,   4-dpyrimidin,    25 ml Phosphoroxychlorid und   4 mol    N,N-Dimethylanilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Oberschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft.

 

  Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und das   6-Chlor-3-methy!-      5-(2-methyl-pheny -t-oxo-    4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 11
Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methyl-5-(2-methyl-   phenyl)4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo    [5,4d] pyri  midin (hergestellt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren) und   20ml    einer   33 zeigen    äthanolischen Lösung von Dimethylamin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrooknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert; das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert.

  Man erhält so das 6 Dimethylamino-3-methyl-5-(2-methyl- phenyl)-4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI9.1     

Beispiel 12
Ein Gemisch von   6-Chl or-3-methyl-4-oxo-5-(3-      trifluormethyl-phenyl),5-dihydro-isothiazolo      [5,4-d] pyrimidin    (hergestellt wie unten 'beschrieben) und 30 ml Toluol, enthaltend 1,5 g Triäthylamin und 1,2 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.

  Das Chloroform Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das   3-Methyl4-    (4-morpholino)-4-oxo-5-(3-trifluormethyl-phenyl)4,5-dihydroisothiazolo[5,4-d)]pyrimidin der Formel
EMI9.2     
 F.   19A 1960.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 4,5 g   4-Carbäthoxy-5-N-carbo-    phenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol und 2,4 g 3 Trifluormethyl-anilin wird bei 1500 während 4 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünnter wässriger Essigsäure trituriert. Das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisert; man erhält so dass 4-Carbäthoxy-3-methyl-5-N- [N-(3-trifluorme   thyl-phenyl)-carbamoyl]    -amino-isothiazol, F.   207 -2100.   



   Eine Lösung von 1 g Natrium in 40 ml Aethanol wird mit 10 g   4-Carbäthoxy-3-methyl-5-N-[N-      (3-trifluormethylphenyl)-carbamoyll    -amino-isothiazol behandelt und das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und das Gemisch angesäuert und filtriert.



  Der Rückstand wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das   4,6-Dioxo-3-methyl-5X3-    trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo  [5,4-d]pyrimidin, F. 141-146 .



   Ein Gemisch-von 2,5 g   4,6-Dioxo-3-methyl-5-(3-      triflnormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothia-      zolo[5,4-d]pyrimidin,      10 mol    Phosphoroxychlorid und 1,5 ml N,N-Dimethylanilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft.



  Der Rückstand wird mit   100 mol    Eiswasser behandelt und das   6-Chlor-3-methyl-4-oxo-5-(3 -trifluormethyl-    phenyl)-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin mit Methylenchlorid extrahiert; die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 13
Ein Gemisch von   3 -Aethyl-6-chlor-5-methyl4-      oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4d] pyrimidin    (hergestellt wie unten beschrieben), 3 g Triäthylamin und 2,5 g Morpholin in 30 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.

  Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das   3-Aethyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-    dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI9.3     
 F.   120-1210    Das oben verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:
Ein Gemisch von 26 g Kalium-thiocyanat und 75 ml trockenes Acetonitril wird bei   1e-150    und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 43 g Chlorameisensäurephenylester behandelt, Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 36 g 2 Amino-1-butencarbonsäureäthylester in 50 ml Acetonit  ril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-150 gehalten.

  Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 150 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 750 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert; man erhält so das   Ni3-Amino-2-carbäthoxy-2-penten-    thioyl)-N-carbophenyl-oxy-amin, F.   116".   



   Eine Suspension von 40 g N-(3-Amino-2-carb äthoxy-2-pententhioyl)-N-carbophenyl-oxyamin in 80 ml Essigsäureäthylester wird auf 100 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise -mit einer Lösung von 15 ml Brom in 60 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn nur ein kleiner   Überschuss    von Brom mit Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen werden kann. Dann wird ein   Überschuss    von Aether zur Lösung gegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und in Aethanol gelöst und die Lösung mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Aethyl   4-carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol,    F.   8183 .   



   Eine Lösung von 10 g   3-Aethyl4-carbäthoxy-5-      N-carbophenyloxy-amino-isothiazol    in 50   ml    Aethanol und 50 ml einer 33   zeigen    äthanolischen Lösung von Methylamin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter   vermindertem    Druck verdampft, der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Aethyl-4-carbäthoxy- 5 N-(N-methylcarbamoyl)-amino-isothiazol, F.   1811830.   



   Ein Gemisch von 9 g   3-Aethyl-4-catbäthoxy-5-      N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazol    und 90 ml 2-n. Wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigen Aethanol umkristallisier; man erhält so das 3-Aethyl-4,6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo r5,4-d]pyrimidin, F.   216-218".   



   Ein Gemisch von 4,5 g 3-Aethyl-4,6-dioxo-5   methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] py-    rimidin, 28 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N Dimethylanilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter   vermindertem    Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und das 3 Aethyl-6-chlor- 5-methyl-4-oxo-4, 5-dihydro-isothiazolo   r5*4-d]pyrimidin    wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 14
Ein Gemisch von 3-Aethyl-6-chlor-5-(2-phenyl äthyl)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) und 40 ml Toluol, enthaltend 2 g Triäthylamin und 1,5 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.

  Das   ChloroformWEluat    wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Aethyl-5-(2-phenyläthyl)   -64-morpholino)-    4   oxo4,5-dihydro-isothiazolo['5,4-]pyrimidin    der Formel
EMI10.1     
 F.   114-1150.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 4,8 g   3-Aethyl4-carbäthoxy-      5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol    (hergestellt wie in Beispiel 13 gezeigt) in 25 ml Aethanol wird mit 2 g 2 Phenyläthylamin versetzt und während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert.

  Man erhält so das   3-Aethyl4-carbäthoxy-      5-N- [N-(2-phenyläthyl)-carbamoyl]    -amino-isothiazol, F.   159-1610   
Eine Lösung von 5 g Natrium in 35 ml Methanol wird mit   3 -Aethyl4-carbäthoxy-5-N- [N-(2-phenyl-    äthyl)-carbamoyl] -amino-isothiazol versetzt und während 3 Stunden unter Rückfluss   gekocht.    Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird angesäuert und das feste Material abfiltriert, gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das   3-Aethyl-4,6-    dioxo-5-(2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo   [5,4-d]pyrimidin,    F.   185-1880.   

 

   Ein Gemisch von 4 g   3-Aethyl-4,6-dioxo-542-      phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo    [5 ,4-d] pyrimidin, 15 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und das 3-Aethyl-6-chlor-5- (2   phenyläthyl-4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] py-    rimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 15
Ein Gemisch von   6-Chlor-5methyl-3-n-prnpyl      4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo    [5,4-d] pyrimi  din (hergestellt wie unten beschrieben), 50   mi    Toluol, enthaltend 5 ml Triäthylamin und 4,5 ml Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.

  Das   Chloroform-Eluat    wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-Methyl-6 (4-morpholino)-4-oxo-3-n-propyl-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI11.1     
 F.   103105 .   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 13,8 g Kaliumthiocyanat und 60 ml trockenes Acetonitril wird bei   10-15"    und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 2,6 g Chlorameisensäurephenylester versetzt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 20,9 g 2-Amino l-pentencarbonsäureäthylester in 40 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-150 gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei   15     und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und filtriert; man erhält so das   N43-Amino-2-    carbäthoxy-2-hexenthioyl) N-carbophenyloxy-amin, welches nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei   113-1150    schmilzt.



   Eine Suspension von 35 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-hexenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 80 ml Essigsäureäthylester wird auf   10     abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12 ml Brom in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner   t2berschuss    von Brom   mit    Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen wird. Dann wird ein   Überschuss    von Aether zur Lösung gegeben; man erhält ein öliges Produkt, welches in 25 ml Aethanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 250 ml Eiswasser verdünnt. Das organische Material wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der ölige Rückstand stellt das   4-Carbäth-    oxy-5-N-carbophenyloxyamino-   3 -n-propyl-isothiazol    dar und wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.



   Eine Lösung von 20 g des rohen öligen   4Carb-      äthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino3-n-prpyl-iso-    thiazols in 50 ml Aethanol wird mit 35 ml einer 33   O/o-    igen äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt.



  Die Lösung wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand wird mit Wasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N- (N-methyl-carbamoyl)- amino   3-n-propyl-isothiazol,    F.   1711730.   



   Ein Gemisch des   obigen      4-Carbäthoxyb -N-(N-me-      thylcarbamoyl)-amino-3-n-propyl-isothiazols    und
140 ml 4-n. wässriges Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert dann an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-5- methyl-3-n-propyl- 4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidin, F.   141-143".   



   Ein Gemisch von 8 g   4,6-Dioxo-5-methyl-3-n-      propyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] py-    rimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 4 ml N,N-Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 15 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit   100ml    Eiswasser behandelt; das 6-Chlor-5-methyl- 3-n-propyl4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4d]pyrimidin    wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 16
Ein Gemisch von 6-Chlor-3-isopropyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4-d] pyrimi-    din (hergestellt wie unten beschrieben) und 15 ml Toluoyl, enthaltend 1,6 g Triäthylamin und 1,5 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3 Isopropyl-'5- methyl-6- (4-morpholino)- 4-oxo-4,5-dihydro-   isothiazolo[5,4-d]pyrimidin    der Formel
EMI11.2     
 F.   133-135".   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:  
Ein Gemisch von 6,9 g Kalium-thiocyanat und 20 ml trockenem Acetonitril wird bei   1S15     und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 11,3 g Chlorameisensäurephenylester behandelt.



  Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 10,5 g   2-Amino-3-methyl-1 -butencarbonsäureäthylester    in 15 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-150 gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 150 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 300 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das organische Material wird mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert; man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-   4qmethyl-    2-pententhioyl)-N-carbophenyloxy-amin, F.   105-1070.   



   Ein Gemisch von 13 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy4-methyl-2-pententhioyl)-N-carbophenyloxy-amin und 25 ml Essigsäureäthylester wird gerührt und auf   10     abgekühlt. Eine Lösung von 4,5 ml Brom in 10 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise zugegeben, bis ein kleiner Überschuss Brom nachgewiesen werden kann. Dann wird ein   Überschuss    von Aether zur Lösung gegeben; das ölige Hydrobromidsalz wird nach Abgiessen des Lösungsmittels isoliert. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser verdünnt und die Base mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-isopropyl-isothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.



   Eine Lösung des obigen 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-isopropyl-isothiazols in 12 ml Aethanol wird mit 9 ml einer 33   zeigen    äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt; das Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand mit Eiswasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das   4-Carbäthoxy-3 isopropyl-5-N-(N-me-    thylcarbamoyl)-amino-isothiazol, F.   208-2100.   



   Ein Gemisch von 4 g 4-Carbäthoxy-3-isopro   pyl-5-N-(N-methylcarbamoyl)-amino-isoffiiazol    und 40 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das   4,6 < Dioxo-3-isopro-    pyl- 5-methyl-   4,5,6,7-tetrahydro-      isothiazolo[5,4-d]py-    rimidin, F.   188-1910.   



   Ein Gemisch von 2,5 g 4,6-Dioxo-3-isopropyl5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, 12,5 ml Phosphoroxychlorid und 1,25 ml N,N-Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, 5 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Eiswasser behandelt; das 6-Chlor-3-isopropyl   5-methyl-4-oxo-4,    5-dihydroisothiazolo [5,4-d] pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 17
Das   3-n-Butyl-6-chlor-5wmethyl-4-oxo-4,5-dihy-    dro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) wird in 150 ml Toluol gelöst und mit 10 ml Triäthylamin und 8 ml Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden unter   Rüclfftuss    erhitzt; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und Eiswasser zum kalten Rückstand gegeben.



  Das organische Material wird mit Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, das Benzol-Eluat eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das   3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-    dihydro-   isothiazolo[5,4 < 1]pyrimidin    der Formel
EMI12.1     

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 34 g Kalium-thiocyanat und 85 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-150 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 60 g Chlorameisensäurephenylester behandelt.

  Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 52 g 2-Amino-1-hexencarbonsäureäthylester in 60 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei   10-15"    gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 150 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 1000 ml Wasser ausgegossen und während einer Stunde gerührt; das feste Material wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und dann abfiltriert. Man erhält so das   N3-Amino-2-carbäthoxy    2-heptentioyl)-N-carbophenyloxy-amin, F.   115-1160.   



   Eine Suspension von 48 g   N < 3-Amino-2-carbäth-      oxy-2-heptenthioyl)-N-caMbophenyloxy-amin    in 90 ml Essigsäureäthylester wird auf 100 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20 ml Brom in 40 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner Überschuss von Brom mit   KaliumjodidJStärkepapier    nachgewiesen werden kann. Dann werden 400 ml Aether zur Lösung gegeben, das Hydrobromidsalz wird abfiltriert, in 50   mi    Aethanol gelöst und mit 500 ml Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan kristallisiert; man erhält so das   3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-    carbophenyloxy- amino-isothiazol,   F. 64-650.   

 

   Eine Lösung von 34 g   3-n-Butyl-4-cadoäthoxy-    5-carbophenyloxy-amino-isothiazol wird mit 100 ml einer 33   0/oi'gen    äthanolischen Lösung von Methylamin versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden unter   Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck   eingedampft    und mit   300ml    Eiswasser verdünnt. Das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-n-Butyl-4carbäthoxy- 5-N-(N-methyl-carbamoyl)- amino-isothiazol, F.   171175a.   



   iEin Gemisch von 27 g   3-n-Butyl-4-carbäthoxy-      5-N-(N-methyl-carbamoyl?-amino-isothiazol    und 250 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-4, 6-dioxo   5-methyl-4,'5 ,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimi-    din, F.   156158e.   



   Ein Gemisch von 16,5 g   3-n-Butyl-4,6-dioxo-5-      methyl4,5 ,6,7-tetrahydro-isothiazolo    [5,4-d] -pyrimidin, 80 ml Phosphoroxychlorid und 8 ml   N,N-Dime-    thylanilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft,   25 mol    Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Eiswasser behandelt; das 3-n-Butyl-6-chlor   5-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo    [5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 18
Ein Gemisch von 2,9 g   3-n-Butyl-6-chlor-5-me-    thyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4-d]pyri-    midin, 25 ml Triäthylamin und 2g Thiamorpholin in 50 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.

  Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-5methyl-6-(4-thiamorpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothia zolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI13.1     

Beispiel 19
Eine Lösung von   6-Chlor-3-isobutyl-5-methyl-    4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4-d] pyrimidin    (hergestellt wie unten beschrieben) in 10 ml Toluol wird mit 0,5 g Triäthylamin und 0,5 g Morpholin versetzt.



  Das Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Der Rückstand wird an 10 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Isobutyl-5-methyl- 6-(4-morpholino)- 4-oxo4, 5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI13.2     

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 3 g Kalium-thiocyanat und 10 ml trockenem Acetonitril wird bei   10-15"    unter Rühren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 6 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 5,6 g 2-Amino- 4-methyl1-pentencarbonsäureäthylester in 10 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-150 gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei   15     und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.

  Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und während 30 Minuten kräftig gerührt. Das organische Material wird mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und abfiltriert; man erhält so das   N-3-Amino-2-carbäthoxy-    5-methyl-2-hexenthioyl)-N-carbophenyloxyamin, F.   105-1100.   



   Eine bei 100 gehaltene Suspension von 4 g N   3-Amino-2-carbäthoxy25-methyl-2-hecenthioyl)-N-      carbophenyloxyamin    in 10 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3 ml Brom in 7 ml Essigsäureäthylester behandelt, bis ein kleiner   Überschuss    von Brom mit   Kaliumjodid Stärke-    papier nachgewiesen werden kann. Nach weiterem 15minütigem Rühren wird ein   Überschuss    an Aether zugegeben. Das ölige Hydrobromidsalz wird in   10ml    Aethanol gelöst und mit Eiswasser verdünnt. Die freie Base wird mit Aether extrahiert, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gekocht und das unlösliche Material abfiltriert.

  Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und das als ölige Rückstand erhaltene 4-Carbäthoxy-5-N- carbophenyloxy-amino-3isobutyl-isothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.



   Eine Lösung von 3 g des rohen öligen 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3 -isobutyl-isothiazols in 10 ml Aethanol wird mit 20 ml einer 33   O/o-    igen äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt.  



  Die Lösung wird in einem   Öllbad    während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert und abfiltriert; das feste Material wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert und man erhält so das   4-Carbäthoxy-3-isobutyl-5-n-(N > methyl-carba-    moyl)- amino-isothiazol, F.   181183C.   



   Ein Gemisch von 2 g   4-Carbäthoxy-3-isobutyl-      5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazol    und 20 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man kocht während weiteren 5 Minuten. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit Salzsäure wird das feste Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-3-isobutyl-5-methyl4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, F.   142-i440.   



   Ein Gemisch von 1,1 g   4,6Dioxo-3-isohutyl-    5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, 5 ml Phosphoroxychlorid und 0,5   ml    N,N Dimethyl-anilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird nochmals unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und das 6-Chlor-3-isobutyl-5-methyl4-oxo-4,5dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 20
Ein Gemisch von   6-Chlor-5-methyl-4-oxo-3-n-    pentyl-4,5-dihydro-isothiazolo   [5,4-d]pyrimidin    (hergestellt wie unten beschrieben), 3 g Triäthylamin und 2,5 g Morpholin in 50 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandel und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische'Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 5 Methyl-6-(4-morpholino)-4-   oxo-3-nipentyl-4,5-dihy-    dro- isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel
EMI14.1     
 F.   700.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12,2 g Kalium-thiocyanat und   40ml    trockenem Acetonitril wird bei 10-150 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit   20,2g    Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 21,4g 2   Amino-1-heptencarbonsäureäthylester    in   30 mol    Acetonitril tropfenweise zugegeben. Die Innentemperatur wird bei   1Q-150    gehalten.   Nach - der    Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 150 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in   500 mol    Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt.

  Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und eingedampft; man erhält so das   N-(3-Amino-2-carbätho    xy-2-octenthidyl)-N-carbophenyloxy-amin, F.   101-1050.   



   Eine Suspension von 25,5 g   N-(3-Amino-2-carb-    äthoxy-2-octenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 150 ml Essigsäureäthylester wird auf 100 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7   ml    Brom in 20 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner Überschuss an Brom mit Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen wird. Dann wird ein   Überschuss    von Aether zur Lösung gegeben, das ausgefallene Hydrobromidsalz wird abfiltriert, in Aethanol gelöst und mit Eiswasser verdünnt. Die freie Base wird mit Aether extrahiert, die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gekocht und das unlösliche Material abfiltriert.

  Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und das als öliger Rückstand erhaltene 4 Carbäthoxy-5-N- carbophenyloxy-amino-3 -n-pentylisothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.



   Eine Lösung von 14 g rohes öliges 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-n-pentyl-isothiazol in 50 ml Aethanol wird mit 35 ml einer 33    /o-    igen äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt.



  Die Lösung wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert und abfiltriert. Das feste Material wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das   4-Carbäthoxy-5-N-(N-methylcarbamoyl)-    amino-3-npentyl-isothiazol, F.   164-166".   



   Ein Gemisch von 12 g 4-Carbäthoxy-5-N-(N-me   thylcari > amoyl)-amino-3 -n-pentyl-isothiazol    und   200ml    4-n. wässrigem   Natrilumhydroxyd    wird bis zur Lösung erhitzt; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert dann mit Salzsäure an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 4,6 Dioxo-5-methyl-3-n-pentyl-   4,5,6,7-tetrahydro-isothia-    zolo[5,4-d] pyrimidin, F.   128-1300.   

 

   Ein Gemisch von 5,5 g 4,6-Dioxo-5-methyl-3n-pentyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, 25 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit   200ml    Eiswasser behandelt und das 6-Chlor-5-methyl-4-oxo-3n-   pentyl-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]    pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  



   Beispiel 21
Eine Lösung von 6-Chlor-3-n-heptyl-5-methyl   4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin    (hergestellt wie unten beschrieben) in 50 ml Toluol wird mit 3 ml Triäthylamin und 2,5 ml Morpholin versetzt.



  Das Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das   Lösungsmittel    wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material mit Essigsäure äthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Der Rückstand wird an 40 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-n-Heptyl-5-methyl-6-   (4-morpholino)4-oxo-      4,5-dihydro-      isothiazolo[5,4-d]pyrimidin    der Formel
EMI15.1     
 F.   6W70 .   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11 g Kaliumthiocyanat und 40 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-150 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 17,1 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 21,3g 2-Amino-1nonancarbonsäureäthylester Ein 30 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel teilweise verdampft. Nach Zugabe von Hexan wird das   N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-decen    thioyl)-N-carbophenyloxy-amin, F.   96-970,    abfiltriert.



   Eine Suspension von 16,5 g N-(3-Amino-2-car   bäthoxy-2-decenthioyl)-N-carbophenyloxy-arnin    in 50 ml Essigsäureäthylester wird auf 100 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 ml Brom in 15 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner Überschuss an Brom mit Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen wird. Dann wird ein Überschuss von Aether zur Lösung gegeben, das ausgefallene Hydrobromidsalz wird abfiltriert, in Aethanol gelöst und mit Eiswasser verdünnt. Die freie Base wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-n- heptyl-isothiazol, F.   5354 .   



   Eine Lösung von 8,5 g   4-Carbäthoxy-5iN-car-    bophenyloxy-amino-3-n-heptyl-isothiazol in 50 ml Aethanol wird mit   40 mol    einer 33   zeigen    äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, Eiswasser wird zum Rückstand gegeben, das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N (N-methyl-carbamoylamino-3 -n-heptyl-isothiazol, F.   1500.   



   Ein Gemisch von 9 g 4-Carbäthoxy-5-N-(N-methyl-carbamoylamino-3-n-heptyl-isothiazol und 100 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxy wird bis zur Lösung erhitzt; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-3-n-heptyl5-methyl- 4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo   [5 ,4-dj pyrimi-    din, F.   1300.   



   Ein Gemisch von 4,5 g 4,6-Dioxo-3-n-heptyl   5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo    [5,4-d] pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, 20 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt; das   6-Chlor-3-n-heptyl-5-methyl-    4-oxo-4,5dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 22
Ein Gemisch von 6-Chlor-3-n-hexyl-5-methyl4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben), 9 g Triäthylamin und 8 g Morpholin in 200 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert..



  Das Benzol-Eluat wird eingedampft, der erhaltene ölige Rückstand wird mit Hexan trituriert und in einem Eisbad gekühlt. Das feste Material wird abfiltriert und umkristallisiert; man erhält so das 3-n-Hexyl-5-methyl    6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydrn-isothiazolo-      [5,4-d]pyrimidin    der Formel
EMI15.2     
 F.   57590   
Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 13 g Kaliumthiocyanat und 50 ml trockenem Acetonitril wird bei   10-15"    unter-Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweisen mit 22 g  
Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren
5 Minuten wird eine Lösung von 25 g 2-Amino-2-1 octen- carbonsäureäthylester in 40 ml Acetonitril trop fenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei
10-15 gehalten.

  Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei   15     und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die  ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft.



   Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und
Hexan kristallisiert; man erhält so das   N-(3-Äinino-2-       carbäthoxy-2-nonenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin,    F.   105-107".   



   Ein Gemisch von 23 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy
2-nonenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin und 60   ml   
Essigsäureäthylester wird bei 100 gerührt und tropfen weise mit einer Lösung von   7 mol    Brom in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt, bis ein kleiner   Überschuss    von Brom nachgewiesen wird. Ein   Überschuss    von Aether wird zugegeben und das ölige Hydrobromidsalz wird durch Dekantieren des Lösungsmittels abgetrennt und in Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und die Base mit Aether extrahiert; der  ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, ü'ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Man erhält ein öliges Produkt, welches mit 100 ml Hexan gekocht, abfiltriert und gekühlt wird. Man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-n hexyl-isothiazol, F. 50-520.



   Ein Gemisch von 27 g 4-Carbäthoxy-5-N-carbo   phenyloxy-amino-3-n-hexyl-isothliazol    in 50   ml    Aethanol wird mit 100 ml einer 33   zeigen    äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält das   4-CaMbäthoxy-5-N-(N-      methyl-carbamoyl)-amino-3-n-hexyl-isotbiazol,    F.   147-1490.   



   Ein Gemisch von 30 g 4-Carbäthoxy-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-3-n-hexyl-isothiazol und 400 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man kocht während weiteren 5 Minuten. Nach dem Abkühlen und Ansäuern wird das feste Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-3-n-hexyl-5-methyl- 4,5,6,7-tetrahydro- isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, F.   127-1280.   



   Ein Gemisch von 16 g 4,6-Dioxo-3-n-hexyl-5methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, 80 ml Phosphoroxychlorid und 8 ml N,N Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, Toluol wird zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird nochmals unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit   200ml    Eiswasser behandelt, das ölige 6-Chlor-3-n-hexyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo   [5,4-dlpyrimidin    wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 23
Ein Gemisch von   6-Chlor-3-cyclopentylmethyl-      5-methyl-4-oxo-4,'5-dihydro-isothiazolo    [5,4-d] pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben),   3 mol    Triäthylamin und   3 mol    Morpholin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben. Das organische Material wird mit Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, das Benzol-Eluat eingedampft und der Rückstand abgekühlt und mit Hexan trituriert; das erhaltene feste Material wird abfiltriert und aus Hexan kristallisiert.



  Man erhält so das 3-Cyclopentylmethyl-5-methyl-   644-      morpholino)-t-oxo-t,5-dihydro- isothiazolo [5,4-d] pyri-    midin der Formel
EMI16.1     
   F.107-1090.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 8 g Kaliumthiocyanat und 30 ml trockenem Acetonitril wird bei   10-150    unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 13,5 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 13 g 3-Amino-4cyclopentyl-crotonsäureäthylester in 25 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-150 gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während 30 Minuten bei 150 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 300 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt und das Produkt mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert; man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-4-cyclopentyl-thiocrotonyl)- N-carbophenyloxy-amin,   F. 136-1370.   



   Ein Gemisch von 18 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy   4-cyclopentyl-thiocrotonyl)-N-carbophenyloxy-    amin und 125 ml Essigsäureäthylester wird bei 100 gekühlt. Ein Gemisch von 6 ml Brom in 25 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise zugegeben, bis ein kleiner   Überschuss    von Brom nachgewiesen wird. Nach Zugabe eines   Überschusses    von Aether wird das feste Material abfiltriert. Das feste Hydrobromidsalz wird in 20   ml    Aethanol gelöst und ein   Überschuss    von Wasser zugegeben; das erhaltene Öl wird mit Aether extrahiert.

 

  Der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Natrium   s;    -t getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das ölige   4-C,ibäthoxy-5-N-carbophenyloxy- amino-3-cyclopen-    tyl- methyl-isothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.



   Eine Lösung des oben erhaltenen 4-Carbäthoxy   5-N-carbophenyloxy-amino-3 -cyclopentyl-methyl-    isothiazols in 50 ml Aethanol wird mit 100 ml einer  3   zeigen    äthanolischen Lösung von Methylamin während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Aethanol wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit Eiswasser verdünnt. Das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-3-cyclo   pentylmethyl-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-    amino-isothiazol, F.   193-1950.   



   Ein Gemisch von 8,5 g   4Xarbäthoxy-3-cyclo-    pentyl-methyl-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-aminoisothiazol wird mit   1 g    Natrium, gelöst in 50 ml Aethanol, versetzt und dann während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Aethanol wird unter vermindertem Druck verdampft,   100ml    Eiswasser werden zum Rückstand gegeben, das Gemisch wird vorsichtig schwach angesäuert und dann filtriert. Das feste Material wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester   tylmethyl-4,6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-    isotylmethyl4,6-dioxo-5- methyl-4,5,6,7-tetrahydro- iso   thiazolo[5,4-d]pyrimidin,    F.   151153C.   



   Ein Gemisch von 6,5 g 3-Cyclopentyl-methyl   4,6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothia-    zolo[5,4-d]pyrimidin, 36 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml N,N-Dimethylanilin wird in einem Ölbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, 15   ml    Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird nochmals unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt; das 6-Chlor-3-cyclopentyl-methyl5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-   isothiazolo [5,4-d] pyrimi-    din wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Beispiel 24 lEin Gemisch von   3-n-Butyl-6-chlor4-oxo-t,5-    dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) und 25 ml Toluol, enthaltend 1 ml Triäthylamin und 1,5 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält ein festes Material, welches aus Aethanol kristallisiert, das 3-n   Butyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-    isothiazo   lo[5,4-d]pyrimidin    der Formel
EMI17.1     
 ergibt, F.   223-225".   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10 g 3-n-Butyl-4-carbäthoxy   5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol    wird mit   200mi    einer äthanolischen Ammoniaklösung versetzt, während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Der abfiltrierte Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert; man erhält so das   3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-    N-carbamoyl-amino-isothiazol, F.   272-275".   



   Ein Gemisch von 15 g   3-n-Butyl4-carbäthoxy-    5-N-carbamoyl-amino-isothiazol und 250 ml 2-n.   wäss-    rigem Natriumhydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert.



  Man erhält so das   3-n-Butyl4,6-dioxo-    4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo   [5,4-d] pyrimidin,    F.   280-2820.   



   Das obige 3-n-Butyl-4,6-dioxo4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin wird mit 25 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml N,N-Dimethylamin während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 15 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft.



  Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und verdampft. Man erhält so das ölige   3-n-Butyl-4,6-dichlor-isothiazolo [5,4-d]py-    rimidin, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird
Ein Gemisch von 5 g 3-n-Butyl-4,6-dichlor   isothiazolo[5,4-d]pyrimidin,    125 ml 1-n. wässrigem Natriumhydroxyd und 40 ml Tetrahydrofuran wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird rasch abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das gelbe, feste Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-6-chlor-4-oxo4,5-dihydro-isothiazolo   [.5,4-d]    pyrimidin, F.   163165C.   



   Beispiel 25
Ein Gemisch von 3,3 g 6-Chlor-3,5-dimethyl   4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo    [5,4-d] pyrimidin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, 2,5 g 2 Methoxy-äthylamin und 3 g Triäthylamin in 30 ml Toluol wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt, mit 2-n wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält das   3,5-Dimethyl-6-(fl-methoxy      äthylamino-)-4-      oxo4,5-dihydrn-isothiazolo [5,4-dj pyrimidin    der Formel  
EMI18.1     
 F.   190-192".   



   Beispiel 26
Das wie unten beschrieben hergestellte 3 Methyl-6-chlor-4-oxo-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydroisothiazolo [5,4-d] pyrimidin wird in 30 ml Toluol mit 1 ml Triäthylamin und 1 ml Morpholin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.



  Der Rückstand wird zwischen   Wasser -ünd    Essigsäure äthylester verteilt, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in benzolischer Lösung über eine kurze   Aluminiumoxyd-Säule    chromatographiert.



  Das Benzol-Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aether trituriert. Das feste Material wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert und man erhält das 3-Methyl-5 (3-pyridyl)-6- (4-morpholino)4-oxo-4,5-dihydro- iso   thiazolo [5,4-d] pyrimidin    der Formel
EMI18.2     
 F.   171-174.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.:
Eine Mischung von 4,5 g   3-Methyl4-carbäth-      oxy-5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol    und 1,5 g 3 Amino-pyridin wird 30 Minuten auf 1000 erhitzt. Das so erhaltene feste Material wird mit Hexan digeriert und filtriert. Durch Umkristallisation aus verdünntem Aethanol erhält man   N-(3-pyridyl)-N'-(3-methyl-4-carbäth-      oxy-5-isothiazolyl)-harnstoff    vom F.   244-246".   



   8 g N-(3-pyridyl)-N'-(3-methyl-4-carbäthoxy   5-isothiazolyl)-harnstoff    werden zu einer Lösung von 1 g Natrium in 50 ml Aethanol gegeben und 11/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Aethanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3   Methyl-5{3-pyridyl)-4,6-    dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo   [5,4-d]pyrimidin,    F.   330-332",    das zwei Mol Kristallwasser enthält.



   Eine Mischung von 4 g 3-Methyl-5-(3-pyridyl)4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin,   30ml    Phosphoroxychlorid und 10g Phosphorpentachlorid wird auf einem Ölbad 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit zerkleinertem Eis behandelt. Darauf wird bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3 Methyl-6-chlor-4-oxo-5-(3-pyridyl)-4, 5-dihydro-isothiazolo   [5,4-d] pyrimidin.   



   Beispiel 27
Das wie unten beschrieben hergestellte 3   Methyl-6-chlor-4-oxo-5-(3-picolyl)-4,5 > dihydro-    isothiazolo[5,4-d]pyrimidin wird in 35 ml Toluol mit 2 ml Triäthylamin und 3 ml Morpholin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das   zurückbleibende    Öl wird in Chloroform-Lösung über eine kurze Aluminiumoxyd Säule chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird zur Trockne eingedampft und das Öl mit Chlorwasserstoff und Isopropanol behandelt. 

  Das feste Hydrochlorid wird aus einer Mischung aus Aethanol und Aether umkristallisiert und man erhält das 3-Methyl-5-(3-pico- lyl)- 6-(4-morpholino)-4-oxo-4,   S-dihydro-isothiazo-      lo [5,4-d] -    pyrimidin-hydrochlorid der Formel
EMI18.3     
  
Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 9 g   3-Methyl-4-carbäthoxy-    5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol in 50 ml Aethanol und 3 g 3-Picolylamin werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Ziu dem Rückstand wird Wasser gegeben und das feste Material abfiltriert. Es wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert.

  Man erhält   N-(3-picolyl)-N'-(3-methyl-    4-carbäthoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff vom F.   172-1740   
7 g   N-(3-picolyl)-N'-(3-methyl-4-carbäthoxy-      5-isothiazolyl)-harnstoff    werden zur einer Lösung von 0,7 g Natrium in 35 ml Aethanol gegeben und 11/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Aethanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Methyl-5-(3-picolyl)4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro- isothiazolo   [5,4-d]pyrimi-    din, F.   250-2520.   

 

   Eine Mischung von 4 g 3-Methyl-5-(3-picolyl)   4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo       [5,4-d]pyrimidin,    20 ml Phosphoroxychlorid und 200 ml Dimethylanilin wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der   Überschuss    an Phosphoroxychlorid wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit zerkleinertem Eis behandelt. Darauf wird bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Methylchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das   3-Methyl-6-chlor4-    oxo-5-(3-picolyl)-4,5-dihydro- isothiazolo [5,4-d] pyrimidin.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 6-Amino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazo lo[5,4-d]pyrimidinen, worin Amino eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, und Tautomeren davon, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-X4-Oxo-4,5dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin, worin X einen unter Bildung der Kohlenstoff-Stickstoffbindung durch eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, mit Ammoniak oder einem ammoniakabgebenden Mittel oder mit einem primären oder sekundären Amin behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie oder verätherte Mercaptogruppe darstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine verätherte Hydroxygruppe darstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Ammoniumgruppe darstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass X eine Sulfonylgruppe darstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Cyangruppe darstellt.
    8. Verfahren, nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit unsubstituierter 5-Stellung in dieser Stellung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer organischen Hydroxyverbindung substituiert.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Katalysators oder Kondensationsmittels arbeitet.
    11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Patentanspruch, worin die 3 Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, die 5-Stellung unsubstituiert oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, und eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
    in welchem die Kettenkohlenstoffatome durch Heteroatome unterbrochen sein können, als Substituenten aufweist, Tautomere davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI19.1 worin R1 einen Niederalkylrest oder einen Cycloalkylniederalkylrest, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, R2 einen Niederalkylrest oder einen im monocyclischen Arylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierten aromatischen odei araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Am für eine N,N-Alkylenaminogruppe mit 5-7 Ringgliedern eine am Azastickstoffatom, das von der Aminogruppe durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkylgruppen substituierte Azaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, oder eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern,
    worin das Oxasauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome von der Aminogruppe getrennt ist, darstellt 14. Verfahren nach Patentanspruch, oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Unteranspruch 13 oder Salze davon herstellt, worin R1 die im Unteranspruch 13 gegebene Bedeutung hat, R2 für eine Niederalkylgruppe und Am für eine Morpholinogrnppe steht.
    15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-3-n-pentyl-4,5dihydro- isothiazolo [5,4-d] pyrimidin oder Salze davon herstellt.
    16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-n-Butyl-5-methyl-6- (4-morpholino)-4-oxo-4,5- dihydro-isothiazolo [5,4-d] pyrimidin oder Salze davon herstellt.
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