Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Amino-2-hydroxy-3-[2'-cyclopentyl- bzw. [2'-(42-cyclopentyl)-phenoxy]-propanen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Amino-2-hydroxy-3-[2'-cyclopentyl- bzw. [2'-(42-cyclopentenyl)-phenoxy]-propanen der Formel I
EMI0001.0000
worin R eine verzweigte Alkyl- oder eine Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 den Cyclopentyl- oder Cyclopentenyl(2)rest bedeuten, in Form der racemischen oder optisch aktiven Basen oder von Salzen dieser Basen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin der Formel II
EMI0001.0003
mit einer Verbindung der Formel III X-R , III in der X ein Halogen, den Schwefelsäure- oder den Sulfonsäurerest darstellt, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel V
EMI0001.0004
in der R die obige Bedeutung hat, hydriert.
Erhaltene racemische basische Verbindungen kön nen gegebenenfalls mit optisch aktiven Säuren umge setzt, die optisch aktiven Basen daraus in Freiheit gesetzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in Salze von physiologisch verträglichen Säuren über führt werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Amin (II) ist beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden 1,2-Epoxides oder der 1-Halogenverbindung mit Am moniak zugänglich. Die weitere Reaktion dieses Amins, das sowohl als freie Base als auch als Salz eingesetzt werden kann, mit einem reaktionsfähigen Ester, ge schieht in An- oder Abwesenheit von geeigneten orga nischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäure- amiden, besonders Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen, vorzugs weise wird die Temperatur erhöht. Zur Bindung der freiwerdenden Säure, z. B.
Halogenwasserstoff, kann man in Gegenwart von säurebindenden Mitteln beispiels weise tert.-Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten arbeiten. Man kann auch die doppelt molare Menge des eingesetzten Amins verwenden.
Schliesslich kann man die Cyclopentylphenoläther der Formel (1) erhalten, indem man die nach dem der genannten Verfahren hergestellten basisch substituierten Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel (V) hydriert. Als Katalysatoren für diese Hydrierung, die vorzugsweise in Gegenwart eines indifferenten Lösungs mittels wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei normaler oder erhöhter Temperatur bei normalem oder erhöhtem Druck vorgenommen wird, kommen beispiels weise Raney-Nickel, Platin oder Palladium in Betracht.
Es kann mitunter von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Um setzung zu kombinieren, d. h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispiels weise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Ober führen in die freie Base und anschliessende Behandlung rillt einer geeigneten Säure gereinigt werden. Die Ver fahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorgani scher Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetra essigsäure, Embonsäure, sowie saure Gruppen enthal tende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure und Amidosulfonsäure.
Man kann die optisch aktiven Isomeren der Cyclo- pentylphenoläther erhalten, wenn man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten spaltet.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch akti ver Salze nach der Erfindung in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)- und (-)-Weinsäure, (+) und (-)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (-)-Ditoluyl- weinsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-) Camphersäure, (+)-Campher-ss-sulfonsäure, (+)-u- Brotticampher- 7-sulfonsäure und N-(p-Nitrobenzoyl)- (+ )-glutaminsäure.
Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organi scher Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungs mittel, vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure ver wenden, um den einen optischen Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch über schüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann. Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der ge wünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mut terlauge des ersten Kristallisats erhalten werden.
Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiolo gisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen. Man kann zu den optisch aktiven Antipoden der Cyclopentylphenoläther auch gelangen, wenn man den entsprechenden optisch aktiven Cyclopentenylphenol- äther katalytisch hydriert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wert volle Heilmittel, die vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften besitzen und speziell als Antagonisten der ss-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems ausserordentlich wirksam sind. Beispielsweise hat sich das 1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl- phenoxy)-propan als stark wirksamer Antagonist der ss-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems erwiesen.
Die Aludrin-antagonistische Wirkungsstärke der erfindungsgemässen Verbindungen, die sowohl an der isolierten Trachea vom Meerschweinchen als auch am isolierten Vorhof vom Meerschweinchen getestet wurde, lag in der gleichen Grössenordnung wie die des bekann ten 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(a-naphthoxy)-propan. Auch hinsichtlich der akuten Toxizität entsprachen die Verfahrensprodukte der bekannten Verbindung.
Darüber hinaus zeichneten sich die neuen Verbin dungen durch eine gegenüber bekannten Verbindungen wesentlich längere Wirkungsdauer aus, ein Vorteil, der sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte. So wurden beispielsweise bei einem Vergleich des 1-tert.-Butylamino 2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl- phenoxy)-propan (Substanz A) mit 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(a-naphthoxy)- propan (Substanz B) am narkotisierten Hund in vivo folgende Ergebnisse erhalten: a) als AD50 für die antagonistische Wirkung auf die diastolische Blutdrucksenkung unter Aludrin:
EMI0002.0021
nach <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 16 <SEP> 26 <SEP> Minuten
<tb> Substanz <SEP> A <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 10 <SEP> g/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> Substanz <SEP> B <SEP> 16 <SEP> 22 <SEP> 25 <SEP> 28 <SEP> g/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> b) <SEP> für <SEP> die <SEP> antagonistische <SEP> Wirkung <SEP> gegen <SEP> die <SEP> Fre quenzsteigerung <SEP> unter <SEP> Aludrin:
<tb> nach <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 16 <SEP> 26 <SEP> Minuten
<tb> Substanz <SEP> A <SEP> 40 <SEP> 28 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> g/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> Substanz <SEP> B <SEP> 16 <SEP> 40 <SEP> Q40 <SEP> Q40 <SEP> g/kg <SEP> i. <SEP> v. Die linksdrehenden optisch aktiven Isomeren der Verfahrensprodukte sind den entsprechenden racemi- schen Verbindungen noch deutlich überlegen.
Auch die entsprechenden Cyclopentenylverbindun- gen sind starke Antagonisten der i-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems, die sich in Wirkungs stärke und -dauer praktisch nicht von den entsprechen den Cyclopentylverbindungen unterscheiden.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heil mittel in der Humantherapie bei Herz- und Kreislauf erkrankungen, z. B. gegen Angina pectoris und Herz arrhythmie verwendet werden. Sie sind auch zur Ver hinderung einer Obersteigerung der Herztätigkeit ge eignet. Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2-20 mg in Betracht, während die perorale Do sierung etwa zwischen 5 und 150 mg liegt; eine ein zelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 2-50 mg Wirkstoff enthalten.
Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren Salzen oral in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharma zeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kom men beispielsweise Milchzucker, Stärke, Tragant und/ oder Magnesiumstearat in Frage.
<I>Beispiel 1</I> 23,5 g (0,1 Mol) 1-Amino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan, herstellbar aus 1,2-Epoxy-3- (2'-cyclopentylphenoxy)-propan und Ammoniak, wer den in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 8,4 g (0,1 Mol) fein gepulvertem Natriumbicarbonat und 12,3 g (0,1 Mol) Isopropylbromid versetzt. Nach zwei tägigem Rückflusskochen lässt man das Gemisch ab kühlen, filtriert die anorganischen Bestandteile ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Man nimmt den Rück sand in Äther auf, trennt vom Ungelösten ab und ver setzt mit äthanolischer HCl.
Das so erhaltene I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl- phenoxy)-propan-hydrochlorid hat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther einen Fp. von 139-140 C.
<I>Beispiel 2</I> 4,8 g 1-sek.-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-(-12-cyclo- pentenyl)-phenoxy]-propan-hydrochlorid werden in Methanol gelöst und in Gegenwart von Palla diummohr bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Ab trennen des Katalysators und dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt 1-sek.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan-hydrochlorid zurück, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Äther einen Fp. von 1l5-116 C hat.
In analoger Weise erhält man aus 1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-(d2-cyclo- pentenyl)-phenoxy]-propan-hydrochlorid das 1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl- phenoxy)-propan-hydrochlorid vom Fp. 123-124 C. <I>Beispiel 3</I> 4 g (-)-1-Isopropylamino-2-hydroxy 3-[2'-(,2-cyclopentenyl)-phenoxy]- propan-hydrochlorid vom Fp. 104-105' C und einem Drehwert von
EMI0003.0018
Palladiummohr bis zur Aufnahme der theoretisch be- (c = 1,0; Methanol) werden in Methanol mit rechneten Menge Wasserstoff hydriert.
Nach dem Ab dampfen des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand (-)-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Fp. von 116-117"C und einen Drehwert von
EMI0003.0023
(c = 1,0; Methanol) hat. <I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 15,2 g 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan in 75 ml Essigester fügt man eine Lösung von 8,25 g D-(-)-Mandelsäure in 75 ml Essigester und saugt nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab.
Man erhält 10,9 g (-)-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan-D-(-)-mandelat, das nach dem Umkristallisieren einen Fp. von 133 bis 134 C hat und einen Drehwert von (c = 1; Methanol) zeigt.
EMI0003.0029
Durch behandeln mit verdünnter Natronlauge erhält man aus diesem Salz das (-)-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 116-117 C schmilzt und einen Drehwert von
EMI0003.0033
(c = 1; Methanol) hat.
<I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 47,4 g 1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan in 90 ml Isopropanol fügt man eine Lösung von 24,5 g D-(-)-Mandelsäure in 90 ml Isopropanol und saugt nach mehrtägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 27,9 g (-)-1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan-D-(-)-mandelat, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Fp. von 133-134 C hat und einen Drehwert von
EMI0003.0040
(c = 1; Methanol) besitzt.
Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge erhält man aus diesem Salz das (-)-1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentylphenoxy)-propan, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 92-93"C schmilzt und einen Dreh wert von
EMI0003.0044
(c = 1; Methanol) zeigt. <I>Beispiel 6</I> Zu einer Lösung von 24 g 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(22-cyclo- pentenyl)-phenoxy]-propan in 100 ml Isopropanol fügt man eine Lösung von 9,6 g D-(-)-Mandelsäure in 100 ml Isopropanol und saugt nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab.
Man erhält 16,2 g (-)-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(d2-cyclo- pentenyl)-phenoxy]-propan-D-(-)-mandelat, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Fp. von 135-136 C und einen Drehwert (c<B>=</B> 1; Methanol) zeigt.
EMI0003.0049
Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge und Äther erhält man aus diesem Salz das (-)-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(j2-cyclo- pentenyl)-phenoxy]-propan vom Fp. 40-42" C (aus n-Heptan).
EMI0003.0054
(c = 1; Methanol). Die Base liefert ein Hydrochlorid vom Fp. 104-105" C (aus Äthanol/Äther). (c = 1; Methanol).
EMI0003.0057
EMI0003.0058