CH506452A - Verfahren zur Herstellung substituierter Tetrahydronaphthaline - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Tetrahydronaphthaline

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CH506452A
CH506452A CH422671A CH422671A CH506452A CH 506452 A CH506452 A CH 506452A CH 422671 A CH422671 A CH 422671A CH 422671 A CH422671 A CH 422671A CH 506452 A CH506452 A CH 506452A
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Description


  Verfahren zur Herstellung substituierter Tetrahydronaphthaline    Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von  neuen       2-Cycloalkyl-l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-          naphthalinen(II).     



  Die neuen Verbindungen, welche sowohl die     cis-          als    auch die trans-Isomeren der     Tetrahydronaphthalin-          derivate    einschliessen, weisen die Formel  
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    auf, in welcher die     einzelnen    Symbole folgende Bedeu  tung haben:  R ist ein Alkoxy- oder Cycloalkoxyrest mit 1 bis  4 bzw. 3-6 C-Atomen; R1 bedeutet Wasserstoff oder  Alkyl mit 1-4 C-Atomen;

   R2 bedeutet Alkyl mit 1 bis  4 C-Atomen oder durch eine der folgenden Gruppen  substituiertes Alkyl: a) eine Dihydroxyalkylgruppe mit  2 bis 5 C-Atomen, b) eine Gruppe der Formel  2  5  
EMI0001.0008     
         in    welcher     R3    und     R4    einzeln gleiche oder verschiedene  Alkylgruppen und zusammen mit dem Stickstoffatom,  an das sie gebunden sind, einen gesättigten     heterocycli-          schen    Aminrest mit 5-7 Ringgliedern bilden können,       ",-R5,    in welchem m eine  oder c) einen Rest -CmH2m-R5, in welchem m eine  Zahl von 1 bis 6 ist und R5 eine Carboxy-oder niedere  Zahl von 1 bis 6 ist und R  Carbalkoxygruppe ist, n bedeutet 4 oder 5.

      Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sind Methyl, Äthyl,  Propyl und Butyl sowie die isomeren Formen dieser  Gruppen. Halogene, die später erwähnt werden,     sind     Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkoxygruppen mit 1 bis  4 C-Atomen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und  Butoxy sowie die isomeren Formen dieser Gruppen.  Cycloalkoxygruppen mit 3 bis 6 C-Atomen sind     Cyclo-          propyl,    Cyclobutyl u. ä. Dihydroxyalkyl mit 2 bis 5  C-Atomen umfasst die Gruppen 1,2-Dihydroxyäthyl,  1,3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl,     1,4-Di-          hydroxybutyl,    1,3-Dihydroxybutyl und ähnliche.

   Bei  spiele für gesättigte heterocyclische Amine mit 5 bis  7 Ringatomen sind Pyrrolidino, Alkylpyrrolidino wie  2-Methylpyrrolidino, 2,2-Dimethylpyrrolidino,     3-Methyl-          pyrrolidino    u. ä.; Piperazino, Alkylpiperazino wie  2-Methylpiperazino, 4-Methylpiperazino,     2,4-Dimethyl-          piperazino    u. ä.; Piperidino, Alkylpiperidino wie  2-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino,     4,4-Dimethyl-          piperidino    u. ä.; Morpholino, Hexamethylenimino,  Homopiperazino u. ä. Der Ausdruck  Carbalkoxy  be  deutet die Gruppe -COOAlkyl.  



  Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel II,  einschliesslich der Säureanlagerungssalze und quaternä  ren Ammoniumsalze dieser Verbindungen, in welchen  der Substituent R'2 eine tertiäre Aminogruppe aufweist.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0026     
    worin     R'1        Alkyl    mit 1 bis 4     C-Atomen    darstellt, des  alkyliert, das erhaltene     Hydroxyketon    der Formel    
EMI0002.0000     
    in beliebiger Reihenfolge reduziert und cyclisiert und    das erhaltene Tetrahydronaphthalinderivat der Formel  
EMI0002.0001     
    mit einer Verbindung der Formel R'2-X, worin X Halo  gen ist, veräthert.    Es     kann    durch folgendes Schema dargestellt werden:  
EMI0002.0003     
    
EMI0003.0000     
    In den vorstehenden Formeln ist R'1 Alkyl mit 1  bis 4 C-Atomen.  



  Die als Ausgangsmaterial benutzten phenylsubsti  tuierten 1-Butanone der Formel (III) können hergestellt  werden, indem man (a) ein Phenylcycloalkylmethylketon    formyliert, (b) das Formylierungsprodukt einer modifi  zierten Wittig-Reaktion unterwirft, so dass ein ungesättig  tes Keton gebildet wird, und (c) das ungesättigte Keton  katalytisch reduziert. Diese Stufen     können    durch fol  gendes Reaktionsschema dargestellt werden:    
EMI0004.0000     
    In den vorstehenden Formeln haben n, R und R1  die bereits angegebene Bedeutung; Rb bedeutet Wasser  stoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen.  



  Die Formylierung (a) wird durchgeführt, indem man  ein Keton (XII) mit Äthylformiat in Gegenwart eines  Metallalkoxydes behandelt. Das Keton (XII), welches  für die Formylierung benutzt wird, kann nach Standard    für die      Methoden zur Herstellung von 2substituierten     Aceto-          phenonen    hergestellt werden. Die Reaktion ist bei 25  C  leicht durchführbar; man kann auch bei höheren oder  niederen Temperaturen arbeiten, falls dies wünschens  wert erscheint. Die Stufe (b) stellt eine     modifizierte     Wittis Reaktion dar. Bei der Wittig-Grundreaktion  setzt man üblicherweise ein Ylid mit einem Aldehyd    um.

   Es hat sich jedoch gezeigt, dass bei hohen     Ylid-          konzentrationen,    d. h. hohen Konzentrationen an  (C6H53P = CHAr  die Reaktion nachteilig beeinflusst wird. Aus diesem  Grund wird anstelle des Ylids das feste     Triphenyl-          phosphoniumsalz    zu einer Mischung des Anions des  Ketoaldehyds gegeben. Auch hier kann man bei ver  schiedenen Temperaturen arbeiten, im allgemeinen zieht  man es jedoch vor, die Reaktion unter Rückflussbedin  gungen durchzuführen. Die Umsetzung erfolgt vorzugs  weise auch in Gegenwart eines     Lösungsmittels,    z. B.  Tetrahydrofuran.

   Die Schlussstufe (c) besteht in der      katalytischen Reduktion der Mischung der isomeren  Olefine (XIVa und XIVb), die in der Stufe (b) gebildet  worden     sind.    Die Reduktion wird durchgeführt, indem  man das Gemisch der Isomeren mit Wasserstoff in  Gegenwart eines Edelmetallkatalysators behandelt. Bei  spielsweise kann Wasserstoff durch eine warme Lösung  der isomeren Olefine in Anwesenheit eines     Palladium-          katalysators    geblasen werden.  



  Die cis-Isomere der Verbindungen der Formel II  werden gemäss den weiter vorn angegebenen Reaktions  schemata A, B, D und E hergestellt.  



  In der Stufe A wird das alkylierte Keton der For  mel III zu einem Hydroxyketon der Formel IV     de-          alkyliert.    Die Dealkylierung wird vorzugsweise so durch  geführt, dass man das alkylierte Keton mit 3 Äquiva  lenten Aluminiumchlorid in Benzol erhitzt. Die Menge  an eingesetztem Aluminiumchlorid ist kritisch. Es hat  sich gezeigt, dass bei Verwendung von weniger     als    drei  Äquivalenten die Reaktion nicht abläuft. Während  dieser Stufe sollte auch ein     zu    langes Erhitzen vermie  den werden, weil sich sonst verminderte Ausbeuten  ergeben. Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei  Rückflussbedingungen durch, obwohl gegebenenfalls  auch höhere oder tiefere Temperaturen angewandt wer  den können.  



  In der Stufe B wird das Hydroxyketon der For  mel IV cyclisiert, so dass sich die     Hydroxydihydro-          naphthaline    der Formel V ergeben. Dieser Ringschluss  wird in einer Lösung durchgeführt, die aus einer     Lewis-          Säure    und einem Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol  besteht. Der Ausdruck  Lewis-Säure  ist dem Fach  mann bekannt und im übrigen in dem Werk von Fieser  und Fieser  Organic Chemistry , 3. Auflage, Seite 138  (Reinhold, 1956) genau definiert. Beispiele für Verbin  dungen dieser Art sind Fluorwasserstoff, Bortrifluorid,  Arsentrifluorid, Phosphorpentafluorid,     Toluolsulfon-          säure,    Titantetrafluorid, konzentrierte Schwefelsäure,  Polyphosphorsäure u. ä.

   Toluolsulfonsäure wird bevor  zugt verwendet, weil diese mildere     Reaktionsbedingun-          gen    gestattet.  



  Die cis-Hydroxytetrahydronaphthaline (VI) werden  hergestellt, indem man die Dihydronaphthaline der  Formel IV in der in der Stufe D illustrierten Weise  reduziert. Die Reduktion kann mit Wasserstoff     in     Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder durch Ver  wendung eines Reduktionsmittels wie Lithium in Gegen  wart eines Alkanols wie Methanol, Äthanol, Propanol,  Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol u. ä. und flüssigem  Ammoniak durchgeführt werden.

   Wird Lithium in Ge  genwart von flüssigem Ammoniak als Reduktionsmittel  verwendet, so kann die Reduktion durchgeführt werden,  indem man etwa stöchiometrische Mengen Lithium, vor  zugsweise in Form von Lithiumdraht, zu einer Lösung  des Dihydronaphthalins (V) in einer Mischung aus flüs  sigem Ammoniak, einem Alkohol wie Äthanol, Metha  nol oder Isobutylalkohol und einem inerten organischen  Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Äther gibt. Die  Reduktion läuft schnell ab und ist im allgemeinen in  einer Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis zu etwa einer  Stunde abgeschlossen; in manchen Fällen können län  gere Reaktionszeiten erforderlich sein. Das gewünschte  Produkt VI wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher  Weise isoliert, z.

   B. durch Verdampfen des Lösungs  mittels nach Zugabe von Ammoniumchlorid, anschlie  ssende Lösungsmittelextraktion des Rückstandes, Ver  dampfen des bei der Lösungsmittelextraktion benutzten    Lösungsmittels und Reinigung des so erhaltenen Pro  duktes durch Umkristallisation oder Chromatographie.  



  Die Hydroxytetrahydronaphthaline (VI) können  leicht in die Äther der Formel IIa umgewandelt werden,  und zwar mit Hilfe von Methoden, die dem Fachmann  für die Verätherung von Phenolen bekannt sind. Bei  spielsweise können die Verbindungen der Formel Ha, in  welchen R'2 eine niedere Alkylgruppe ist, hergestellt  werden, indem man die Verbindungen der Formel V  mit dem geeigneten niederen Alkylhalogenid in Gegen  wart einer Base wie Natriumhydroxyd,     Natriummeth-          oxyd    u. ä. behandelt. Die Verätherung wird vorzugsweise  in einem organischen Lösungsmittel wie     Tetrahydro-          furan,    Dioxan oder einem niederen Alkanol wie Metha  nol, Äthanol oder Isopropylalkohol durchgeführt.  



  Unter Anwendung derselben Arbeitsweise, jedoch  bei Ersatz des Alkylhalogenides durch ein tertiäres  Aminoalkylhalogenid, erhält man Verbindungen der For  mel IIa, in welchen R'2 eine tertiäre Aminoalkoxygruppe  ist.  



  Die Carboxyalkyl- und Carbalkoxyalkyläther der  Formel (IIa), in welchen R'2 eine -CmH2m-R5-Gruppe  ist (RS und CmH2m haben dieselbe Bedeutung wie weiter  vorn angegeben), können hergestellt werden, indem man  den entsprechenden Halogenester, Hal-CmH2m-R5', in  welchem Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,  und R'5 Carbalkoxy bedeuten, mit einem Alkalimetall  salz, vorzugsweise dem Natrium- oder Kaliumsalz des  entsprechenden Phenols (V), umsetzt. Die Reaktion  wird in einem organischen Lösungsmittel, wie     Tetra-          hydrofuran,    Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol  u. ä., durchgeführt, und zwar unter Bedingungen, wie  sie üblicherweise für Alkylierungen angewandt werden.

    Der so gewonnene Carbalkoxyalkyläther kann in der  von der Hydrolyse von Carbonsäureestern bekannten  Weise zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert  werden, beispielsweise indem man mit wässriger oder  alkoholischer Alkalimetallhydroxydlösung behandelt.  



  In entsprechender Weise können die Verbindungen  der Formel (IIa), in welchen R'2 eine Alkoxygruppe ist,  die in der weiter vorn definierten Weise durch einen  Dihydroxyalkylrest oder einen Epoxyäthylrest substi  tuiert     ist,    hergestellt werden, indem man die entspre  chenden Verbindungen der Formel V mit einem geeig  neten Dihydroxylalkylhalogenid oder     Epoxyalkylhalo-          genid    in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxyd,  Natriummethoxyd u. ä. alkyliert. Die Alkylierung wird  vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel  wie Tetrahydrofuran, Dioxan, einem niederen Alkanol  wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol u. ä. vorge  nommen.  



  Das Verfahren zur Herstellung der trans-Isomeren  der Verbindungen der Formel     1I,    in welchen     R2    eine  substituierte     Alkoxygruppe        ist,    ist weiter vorn durch  die Reaktionsschemata A, F, G und H erläutert wor  den.  



  In der Reaktion F wird das     Keton    der Formel IV  zu dem Alkohol der Formel     VII    reduziert. Diese Re  duktion wird durchgeführt, indem man das     Keton    mit       Lithiumaluminiumhydrid    in einem Lösungsmittel um  setzt. Die Reaktion schreitet bei Raumtemperatur  schnell voran; gegebenenfalls kann man auch bei höhe  ren oder tieferen Temperaturen arbeiten. Das bevor  zugte Lösungsmittel ist     Tetrahydrofuran;    es können  aber auch andere Lösungsmittel, wie Äther oder     Dioxan     u. ä., verwendet werden. Das     Keton    der Formel     III         weist zwei asymmetrische Zentren auf.

   Infolgedessen  war es überraschend, dass man bei der Reduktion nur  ein einziges Diastereoisomer erzielte. Obwohl eine  exakte Begründung für dieses Phänomen nicht gegeben  werden kann, kann angenommen werden, dass die     steri-          sche    Sperrigkeit der Gruppen an dem Kohlenstoffatom,  welches der Ketongruppe benachbart ist, eine Angriffs  art durch das Hydrid begünstigt. Die Reaktion G ist  eine Cyclisierung, und die Reaktion H ist eine     Alkylie-          rung.    Diese beiden Reaktionen werden in praktisch  der gleichen Weise wie die Reaktionen B und E durch  geführt, welche beide vorstehend beschrieben worden  sind.  



  Die Säureanlagerungssalze der neuen Verbindungen  bestehen insbesondere aus Salzen der basischen Verbin  dungen der Formel II mit pharmakologisch akzeptablen  Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Sal  petersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure,  Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure,  Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure,  Weinsäure, Zitronensäure, Cyclohexansulfaminsäure,  Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure u. ä.  



  Die quaternären Ammoniumsalze sind Salze, die  durch Umsetzung tertiärer Aminoverbindungen der For  mel II mit quaternisierend wirkenden Mitteln, beispiels  weise Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden,     Dialkyl-          sulfaten,    Aralkylhalogeniden, Alkylarylsulfonaten u. ä.,  erhalten werden. Der Ausdruck  Alkyl  hat dabei die  weiter vorn angegebene Bedeutung. Der Ausdruck   Alkenyl  bedeutet Alkenylgruppen mit 3 bis 8     C-Ato-          men,    wie Allyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl,  2-Heptenyl, 2-Octenyl, sowie die isomeren Formen  dieser Gruppen. Der Ausdruck  Aralkyl  bedeutet  Aralkylgruppen mit 7 bis 13 C-Atomen, wie Benzyl,  aαPhenäthyl, aαPhenylpropyl, Benzhydryl u. ä.

   Der  Ausdruck  Alkalarylsulfonate  bedeutet Ester aus Alkyl  alkoholen und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure,  Toluolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure u. ä. Beispiele für  quaternäre Salze von Verbindungen gemäss der Erfin  dung sind das Methobromid, Methojodid, Äthobromid,  Propylchlorid, Butylbromid, Octylbromid,     Methylmetho-          sulfat,    Äthyläthosulfat, Allylchlorid, Allylbromid,  Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Methyltoluolsulfonat,  Äthyltoluolsulfonat u. ä.  



  Die neuen Verbindungen besitzen pharmakologische  Wirkung bei Tieren. Die erfindungsgemäss erhältlichen  Verbindungen sind beispielsweise als Antikonzeptions  mittel, östrogene, antiöstrogene und den Fettstoffwechsel  normalisierende Mittel wirksam. Beispielsweise sind die  Verbindungen  cis-2-Cyclopentyl-l-[p-(2,3-dihydroxypropoxy)       phenyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          naphthalin    und  cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-[p-(2,N-pyrro       lidino-äthoxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-          naphthalin-Hydrochlorid     oral wirksame Antikonzeptionsmittel für Ratten, wenn  sie nach der Methode von Duncan et al., Proc. Soc.  Exp. Biol. Med. 112, 439--442, 1963 geprüft werden.  



  Die neuen Verbindungen sind wertvolle Mittel zur       Bekämpfung    von tierischen Schädlingen. Die Verbin  dungen können beispielsweise Futtermitteln und/oder  Lockmitteln zugemischt und an Futterplätzen ausgelegt  werden, die für unerwünschte Nagetiere und andere  kleine Tiere einschliesslich Tieren der Gruppe Canedae,  wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und Wildhunde,  aber auch für Vögel, wie Stare, Möwen,     rotflüglige       Beutelstare, Tauben u. ä., zugänglich sind, so dass auf  diese     Weise    Gefahren für die Luftfahrt durch Anwesen  heit der Vögel auf Pisten und in der Nachbarschaft der  Flugplätze, aber auch die Verbreitung von Krankheiten  und die Zerstörung von Eigentum sowohl in ländlichen  als auch in städtischen Gebieten verringert werden.  



  Für die Zwecke der Verabreichung an Vögel und  Säugetiere einschliesslich Tiere von wirtschaftlichem  Wert, wie Pferde, Vieh, Schafe, Schweine, Mäuse, Rat  ten, Kaninchen u. ä., können die vorliegenden Verbin  dungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen  Trägermaterialien vermischt und zu Tabletten, Pulver,  Paketchen, Kapseln und ähnlichen festen Dosierungs  formen verarbeitet werden, wobei Stärke und ähnliche  Streckmittel verwendet werden können. Die Produkte  können auch in geeigneten Lösungsmitteln oder Träger  materialien gelöst oder suspendiert und oral oder  parenteral verabreicht werden.  



  Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläu  terung der Erfindung.  



  <I>Beispiel 1</I>       2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxy-          phenyl)-1-butanon    (B1)  A) 2-Cyclopentyl-p-methoxyacetophenon (B1A)  53,2 g festes Aluminiumchlorid wurden zu einer  eiskalten und mechanisch gerührten Lösung von 21,7 g  Anisol in 100 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Im Ver  lauf einer Stunde wurden dann 29,2 g     Cyclopentylacetyl-          chlorid    zugefügt. Die entstandene dicke Paste wurde  31/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann  auf eine Mischung aus je 200 ml Eis und konzentrierter  Chlorwasserstoffsäure gegossen. Eine kleine Menge  Äther wurde zugefügt, worauf die organische Schicht  abgetrennt wurde. Der wässrige Teil wurde mit zwei  weiteren Portionen Äther extrahiert.

   Die organischen  Schichten wurden vereinigt und über Nacht zum Ein  dampfen abgestellt. Der Rückstand wurde in Äther  gelöst; die Lösung wurde nacheinander mit Wasser,  5 %igem wässrigem Natriumhydroxyd, Wasser und ge  sättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das nach  dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Öl  wurde bei 2 mm Hg destilliert; auf diese Weise erhielt  man 39,60 g der Verbindung B1A mit Kp. 157-158  C;  F.: 30-31   C.  



  B) m-Methoxybenzyltriphenylphosphoniumchlorid  (B 1B)  Eine Mischung aus 44,16 g     m-Methoxybenzyl-          chlorid    und 74,0 g Triphenylphosphin wurde in einem  Ölbad bei 100  C eine Stunde erhitzt. Der danach vor  liegende feste Kuchen wurde zerbrochen und aus einer  Lösung aus Methylenchlorid und Acetonitril umkristal  lisiert. Auf diese Weise erhielt man 86,1 g der Verbin  dung     B1B    mit F.: 271-272  C. Die Mutterlaugen wur  den eingeengt und abgekühlt. Auf diese Weise erhielt  man weitere 21,6 g des Produktes mit F.: 271-272  C.

    (Gesamtausbeute 91 %.)  
EMI0006.0024     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C2hH14C10P: <SEP> C <SEP> 74,15 <SEP> H <SEP> 5,77 <SEP> Cl <SEP> 8,47
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 74,56 <SEP> H <SEP> 6,01 <SEP> Cl <SEP> 8,56       In entsprechender     Weise    lassen sich die p- und       o-Analoga    der Verbindung     B1B    erhalten, indem man  die entsprechenden     Methoxybenzylchloride    mit     Tri-          phenylphosphin    umsetzt.

        C)     2-Cyclopentyl-3-(p-methoxyphenyl)-3-keto-          propionaldehyd    (B 1 C)  Zu     einer    eiskalten Lösung von 1,15g Natrium in  15 ml Äthanol wurden 4,1 ml Äthylformiat gegeben.  Die Mischung wurde gerührt, bis sie homogen war, und  dann in der Kälte zwei Stunden abgestellt. Anschliessend  wurden 10,9 g feste Verbindung B1A aus der Stufe A  zugefügt; die Mischung wurde 20 Minuten in der Kälte  und dann über Nacht bei 25  C gerührt. Der auf     diese     Weise entstandene Sirup wurde in 250 ml Eiswasser  gegossen; das Eiswasser wurde mit Äther extrahiert.  Beim Eindampfen der     organischen    Schicht wurden  8,76 g des als Ausgangsmaterial eingesetzten Ketones  zurückgewonnen.

   Die wässrige Schicht wurde dann in  der Kälte vorsichtig angesäuert und mit Äther extra  hiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättig  ten Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend  zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde  aus einer Mischung von Äther und Skellylsolve  B-Hexanen (das ist ein Gemisch technischer Hexane;  für dieses Lösungsmittel wird im weiteren Verlauf des  vorliegenden Textes die Abkürzung SSB verwendet)  umkristallisiert; auf diese Weise erhielt man 1,30 g des  Produktes mit F. 116-l20  C.  



  Die entsprechenden o- und m-Methoxyisomeren  lassen sich gewinnen, wenn man die entsprechenden  o- und m-Methoxyketone anstelle der Verbindung B1A  bei der Arbeitsweise gemäss Stufe C verwendet.  



  D)     2-Cyclopentyl-4-(m-methoxyphenyl)-1-(p-methoxy-          phenyl)-1-butanon    (B1D)  Eine Lösung von 4,93 g der Verbindung B1C (aus  der Stufe C) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit  0,86g Natriumhydrid (56% in Mineralöl) behandelt.  Im Anschluss an 20minutiges Rühren bei Raumtempe  ratur wurden 8,40 g der Verbindung B1B (Stufe B)  zugefügt, worauf die Mischung zwei Stunden bei Raum  temperatur (25  C) und dann zwei Stunden unter Rück  fluss gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde dann  in Eis abgekühlt und mit Äther und Wasser behandelt.  Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer  gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann  zur Trockne eingedampft.

   Der teilweise feste Rückstand  wurde über 1 Liter Magnesiumsilikat (Florisil)     chroma-          tographiert,    wobei zum Eluieren ein Gemisch von 10 %  Aceton in SSB verwendet wurde. Die öligen Fraktionen,  die sich bei der Dünnschichtchromatographie als ähn  lich erwiesen, wurden vereinigt; auf diese Weise erhielt  man 4,19 g einer Mischung aus isomeren       2-Cyclopentyl-4-(m-methoxyphenyl)-1-(p-methoxy-          phenyl)-1-butenonen.     



  Eine Mischung dieser Butenone und 0,40 g 10 %iges  Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Äthanol wurde in  einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die theoreti  sche Gasmenge wurde in 5 Minuten aufgenommen. Da  nach wurde der Katalysator abfiltriert. Der beim Ein  dampfen des Filtrates zur Trockne zurückbleibende  Gummi wurde über 400 ml Florisil chromatographiert.  Die gummiartigen Fraktionen, welche gleiche Zusam  mensetzung hatten - was durch Dünnschichtchromato  graphie bestimmt wurde - wurden vereinigt; auf diese  Weise erhielt man 3,75 g der Verbindung B1D; NMR:  AB-Patern bei 7,4; 1     OCHS    bei 3,85; 0     OCHS    bei 3,70;  Verhältnis der aromatischen zu den aliphatischen Pro  tonen: berechnet: 1 : 2,5; gefunden: 1 : 2,6.  



  In entsprechender Weise können andere     2-Cyclo-          alkyl-1,4-diphenyl-l-butanone    erhalten werden, wenn    man die entsprechenden     2-Cycloalkyl-3-phenyl-3-keto-          propionaldehyde    mit geeigneten     Triphenylphosphonium-          chloriden    in der in der Stufe D beschriebenen Weise  umsetzt.  



  E)     2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxy-          phenyl)-1-butanon    (B1E)  Eine Mischung aus 3,75 g der Verbindung B1D  aus der Stufe D und 4,25g Aluminiumchlorid     in   <B>100</B> ml  Benzol wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die  Mischung wurde zum Abkühlen abgestellt und dann mit  50 ml 2,5n Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die organi  sche Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Wasser ge  waschen und dann 6mal mit je 50 ml 1n Natrium  hydroxydlösung gewaschen. Der Gummi, der ausfiel,  sobald die alkalischen Extrakte angesäuert wurden,  wurde in Äther aufgenommen. Diese letzte Lösung  wurde zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde  über Florisil chromatographiert.

   Die gummiartigen Frak  tionen wurden entsprechend den Ergebnissen der Dünn  schichtchromatographie vereinigt; auf diese     Weise    erhielt  man 2,53 g der Verbindung B1E; NMR: ein austausch  bares Proton, 1 OCH3.  



  In entsprechender Weise lassen sich andere Derivate  des     1-(p-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-4-phenyl-1-buta-          nons    erhalten, indem man die entsprechenden     2-Cyclo-          pentyl-1-(p-methoxyphenyl)-4-phenyl-1-butanone    in der  in der Stufe E beschriebenen Weise dealkyliert.  



  <I>Beispiel 2</I>       2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-          3,4-dihydronaphthalin    (B2)  Eine Lösung aus 2,53 g B1E und 2,50 g     Toluol-          sulfonsäure    in 100 ml Benzol wurde vier Stunden zum  Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde zum Abkühlen  abgestellt, mit Äther     verdünnt    und anschliessend mit  wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter  Natriumchloridlösung gewaschen. Der Gummi, der  zurückblieb, wenn die Lösung zur     Trockne    eingedampft  wurde, wurde über 250 ml Silikagel chromatographiert,  wobei zum Eluieren Methylenchlorid verwendet wurde.

    Die kristallinen Fraktionen wurden vereinigt und zwei  mal aus SSB umkristallisiert; auf diese Weise erhielt  man 0,85 g der kristallinen Verbindung B2     mit     F.: 88-90  C.  
EMI0007.0034     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C22H2402: <SEP> C <SEP> 82,46 <SEP> H <SEP> 7,55
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 82,72 <SEP> H <SEP> 8,48       Andere     2-Cycloalkyl-1-(hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-          naphthalinderivate    können gewonnen werden, wenn man  die Verbindung B1E durch entsprechend substituierte  2-Cycloalkyl-1-(hydroxyphenyl)-4-phenyl-1-butanone  ersetzt.

   Folgende Dihydronaphthaline können beispiels  weise hergestellt werden:  2-Cyclopentyl-6-äthoxy-1-(p-hydroxyphenyl)-,  2-Cyclopentyl-6-äthoxy-1-(o-hydroxyphenyl)-,  2-Cyclohexyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-,  2-Cyclohexyl-6-äthoxy-1-(p-hydroxyphenyl)-,  Cyclohexyl-6-äthoxy-1-(o-hydroxyphenyl)-,  2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-propoxy-,  2-Cyclopentyl-6-cyclopropoxy-1-hydroxyphenyl-,  2-Cyclopentyl-1-(o-hydroxyphenyl)-6-propoxy-,  6-Butoxy-2-cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-,       6-Butoxy-2-cyclopentyl-1-(o-hydroxyphenyl)-          3,4-dihydronaphthaline.         Die so gewonnenen     1-(Hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-          naphthaline    können in die entsprechenden     1-(Carb-          alkoxy-alkoxyphenyl)

  -,    1-(Carboxyalkoxyphenyl)- und  1-(Alkoxyphenyl)-derivate umgewandelt werden, indem  man wie in den folgenden Beispielen 8, 9 und 10 ange  geben verfährt.  



  <I>Beispiel 3</I>       Cis-2-cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (B3)  Eine Mischung aus 4,65 g der Verbindung B2 und  0,46g 10 %iges Palladium-auf-Aktivkohle wurde unter  Wasserstoff geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff  aufgenommen war (eine Stunde). Danach wurde der  Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne  eingedampft. Der Rückstand wurde aus SSB umkristal  lisiert; auf diese     Weise    erhielt man 4,00 g der Verbin  dung B3 mit F.: 135-143  C.

    
EMI0008.0007     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C22N26O2: <SEP> C <SEP> 81,95 <SEP> N <SEP> 8,13
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 82,15 <SEP> N <SEP> 8,57       Arbeitet man wie vorstehend angegeben, ersetzt  jedoch die als Ausgangsmaterial benutzte     Verbindung     B2 durch andere 3,4-Dihydronaphthaline, die unmittel  bar im Anschluss an das Beispiel 2 aufgeführt sind, so  erhält man jeweils die entsprechenden     1,2,3,4-Tetra-          hydronaphthaline.     



  <I>Beispiel 4</I>       2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-[p-(2,N-pyrrolidino-          äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydronaphthalin    (B4)  und dessen Hydrochlorid  Zu einer Lösung von 2,0 g der Verbindung B2  gemäss Beispiel 2 in 14 ml Dimethylformamid und  70 ml Benzol gibt man 0,27g Natriumhydrid (56 % in  Mineralöl). In den folgenden 30     Minuten    wird gerührt;  danach werden 1,61 g einer 1 : 1-Mischung aus     N-(ss-          Chloräthyl)-pyrrolidin    und Toluol zugefügt; die Mi  schung wird zum Rückfluss erhitzt. Nach 17 Stunden  lässt man die Mischung abkühlen und vermischt dann  mit gleichen Volumina Äther und Wasser.

   Die organi  sche Schicht wurde abgetrennt und     zweimal    mit Wasser  und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung  gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äther rück  gewaschen; anschliessend wurden die organischen Frak  tionen vereinigt und zur Trockne eingedampft; auf diese  Weise erhielt man 3,80 g eines Gummis, welcher die  Verbindung B4 enthielt. Das Hydrochlorid wurde gebil  det, indem man den Gummi in Äther auflöste und  wasserfreien Chlorwasserstoff durch die Ätherlösung  leitete. Der feste Niederschlag, der sich aus der Lösung  nach dem Impfen bildete, wurde abfiltriert; die Aus  beute an Rohprodukt betrug 3,85 g.

   Dieses feste Pro  dukt wurde zunächst aus Äthylacetat und dann aus  Aceton     umkristallisiert.    Man erhielt auf diese Weise  1,82 g des festen Hydrochlorides der Verbindung B4  mit F.: 206,5-208  C (unter Sintern bei 190  C).  
EMI0008.0018     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C28H36ClNO2: <SEP> C <SEP> 74,06 <SEP> H <SEP> 7,99 <SEP> Cl <SEP> 7,81 <SEP> %
<tb>  Gef.:

   <SEP> C <SEP> 74,11 <SEP> H <SEP> 8,14 <SEP> Cl <SEP> 7,98 <SEP> %       <I>Beispiel 5</I>       2-Cyclopentyl-1-[p-(2,3-dihydroxypropoxy)-          phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin    (B5)  Zu einer Lösung von 2,76 g der     Verbindung    B2    gemäss Beispiel 2 in 50 ml Methanol und 2,04 ml  Natriummethoxyd gab man 1,01 g     1-Chlor-2,3-propan-          diol.    Nach 18stündigem Erhitzen zum Rückfluss und       48stündigem    Rühren bei Raumtemperatur wurde die  Mischung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand  wurde in einer Mischung aus Äther und Wasser gelöst.  Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit  Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchlorid  lösung gewaschen.

   Die wässrige Schicht wurde mit Äther  rückgewaschen. Die organischen Fraktionen wurden  vereinigt und zur Trockne eingedampft; auf diese Weise  erhielt man 3,09 g eines gummiartigen Rückstandes.  Dieser Rückstand wurde über Florisil     chromatogra-          phiert.    Beim Eluieren mit 20 % Aceton erhielt man als  Produkt eine Reihe amorpher Gummen: diese wurden  vereinigt und ergaben 1,69 g der Verbindung B5 als  amorphe feste Substanz.

    
EMI0008.0027     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C25H2001: <SEP> C <SEP> 76,11 <SEP> H <SEP> 7,67%
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,01 <SEP> H <SEP> 8,73 <SEP> %       Arbeitet man wie vorstehend angegeben, ersetzt  jedoch das 1-Chlor-2,3-propandiol durch     1-Chlor-2,3-          butandiol    oder 5-Brom-1,3-pentandiol, so erhält man  jeweils       2-Cyclopentyl-1-[p-(2,3-dihydroxybutoxy)-          phenyl]-    bzw.  



       2-Cyclopentyl-1-[p-(3,5-dihydroxypentyloxy)-          phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin.     <I>Beispiel 6</I>       cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-[p-(2,N-pyrrolidino-          äthoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (B6)  und dessen Hydrochlorid  1 g     cis-2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-          6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin     (Verbindung B3 von Beispiel 3) wurde in 7 ml     Di-          methylformamid    gelöst. Danach wurden 35 ml Benzol  und 0,14 g 56%iges Natriumhydrid zugefügt.

   Nach ein  stündigem Rühren wurden 1,61 g einer 1 : 1-Mischung  aus N-(ss-Chloräthyl)-pyrrolidin und Toluol zugefügt;  die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach     18stün-          digem    Erhitzen unter Rückfluss wurde die Mischung  abgekühlt und dann mit einer Menge Äther versetzt,  die dem Inhalt des Kolbens entsprach. Die organische  Fraktion wurde abgetrennt und einmal mit Wasser und  einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.  Die wässrige Fraktion wurde mit Äther rückgewaschen.  Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und zur  Trockne eingedampft; man erhielt 1,89 g eines gummi  artigen Rückstandes, welcher die Verbindung B6 ent  hielt.

   Das Hydrochlorid wurde gebildet, indem man den  Gummi     in    Äther auflöste und wasserfreien Chlorwasser  stoff durch die Ätherlösung leitete. Der feste Nieder  schlag, der nach dem Impfen aus der Lösung ausfiel,  wurde abfiltriert; man erhielt 1,65g Rohprodukt. Diese  feste     Substanz    wurde aus     Acetonitril    umkristallisiert;  Ausbeute an     kristallinem    Hydrochlorid der     Verbindung     B6: 1,06 g;     Schmelzpunkt    der Verbindung: 237-240  C.

    
EMI0008.0048     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C2sHssCN02: <SEP> C <SEP> 73,74 <SEP> H <SEP> 8,40 <SEP> C <SEP> 7,78
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 73,73 <SEP> N <SEP> 8,68 <SEP> C <SEP> 7,73       Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet  jedoch     anstelle    von     N-(ss-Chloräthyl)-pyrrolidin    N-(ss-      Chloräthylpiperidin), N- (ss - Chloräthylpiperazin) oder  N-(p-Chloräthylmorpholin), so erhält man jeweils die  Hydrochloride von       cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-[p-(2,N-piperidin-          äthoxy)-phenyl]-,          cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-[p-(2,N-piperazino-          äthoxy)-phenyl]-    bzw.

         cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-[p-(2,N-morpholino-          äthoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.     <I>Beispiel 7</I>  cis-2-Cyclopentyl-1-[p-(2,3-dihydroxypropoxy)       phenyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          naphthalin    (B7)  Zu einer Lösung von 3,00 g der Verbindung B3  in 55 ml Methanol und 2,30 ml Natriummethoxyd wur  den 1,13 g 1-Chlor-2,3-propandiol gegeben. Nach  18stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde die Mi  schung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde  in einer Mischung aus Äther und Wasser gelöst. Die  organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser  und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die  wässrige Schicht wurde mit Äther rückgewaschen.

   Die  organischen Fraktionen wurden vereinigt und zur  Trockne eingedampft, wobei man 3,61 g eines gummi  artigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde  über Florisil chromatographiert. Durch Eluieren zu  nächst mit     20%igem    und dann mit 50%igem Aceton  erhielt man 2;04 g Rohprodukt. Dieses Rohprodukt  wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wonach  die feste Verbindung B7 in einer Menge von 1,53 g  und mit F.: 103-105,5  C vorlag.

    
EMI0009.0009     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C253204: <SEP> C <SEP> 75,72 <SEP> H <SEP> 8,13
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,94 <SEP> H <SEP> 8,38       Arbeitet man wie vorstehend angegeben, ersetzt  jedoch 1-Chlor-2,3-propandiol durch     1-Chlor-2,3-butan-          diol    oder 5-Brom-1,3-pentandiol, so erhält man  cis-1-[p-(2,3-Dihydroxybutoxy)-phenyl]- bzw.  cis-2-Cyclopentyl-1-[p-(3,5-dihydroxypentyloxy)       phenyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          naphthalin.     



  <I>Beispiel 8</I>  cis-Äthyl-2-[p-(2-cyclopentyl-6-methoxy       1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-          2-methylpropionat    (B8)  Zu einer Lösung von 3,20 g       cis-1-2-Cyclopentyl-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin     in 25 ml Dimethylformamid und 75 ml Benzol gibt man  unter Rühren 0,43 g Natriumhydrid in Form einer  53 %igen Suspension in Mineralöl. Sobald das Auf  schäumen vorüber ist, wird die Lösung mit einer Lö  sung von 1,95 g Äthyl-2-brom-2-methylpropionat in  20 ml Benzol behandelt; die Mischung wird 18 Stunden  zum Rückfluss erhitzt. Die danach vorliegende Mischung  lässt man abkühlen, worauf mit gesättigter Natrium  chloridlösung gewaschen wird.

   Die organische Schicht  wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der  Rückstand wird über eine Kolonne mit Florisil     chro-          matographiert;    die Kolonne wird mit Petroläther eluiert,  welcher ansteigende Mengen an Aceton enthält. Die  Fraktionen, die auf der Basis der Infrarot-Absorptions  analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden  vereinigt und     zur    Trockne eingedampft. Der Rückstand    wird im Hochvakuum destilliert; man erhält auf diese  Weise die Verbindung B8.  



  Arbeitet man wie vorstehend angegeben, ersetzt  jedoch Äthyl-2-brom-2-methylpropionat durch     Äthyl-          bromacetat,    Äthyl-2-bromvalerat oder     Methyl-2-brom-          caprat,    so erhält man       cis-Äthyl-[p-(2-cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-          tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-acetat,          cis-Äthyl-2-[p-(2-cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-          tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-valerat    bzw.       cis-Methyl-2-[p-(2-cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-          tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-caprat.     



  <I>Beispiel 9</I>  cis-2-[p-(2-Cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra       hydro-1-naphthyl)-phenoxy]-2-methyl-          propionsäure    (B9)  Eine Lösung von 3,0 g der Verbindung B8 von  Beispiel 8 und 6 ml 50%iges wässriges Kaliumhydroxyd  in 100 ml Methanol werden 5 Stunden zum Rückfluss  erhitzt. Das     Reaktionsgemisch    wird dann zur Trockne  eingedampft, der Rückstand     wird    in Wasser suspen  diert, und die Suspension wird durch Zugabe von 2,5n  Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Die sich  abscheidende feste Substanz wird abfiltriert und zweimal  aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt  so die Verbindung B9.  



  Arbeitet man wie vorstehend angegeben, so erhält  man aus den gemäss Beispiel 8 hergestellten betreffenden  Äthyl- und Methylestern       cis-(p-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          2-naphthyl)-phenoxyessigsäure,          cis-2-[p-(2-Cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-          hydro-1-naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure    bzw.       cis-2-[p-(2-Cyclopentyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-          hydro-1-naphthyl)-phenoxy]-caprinsäure.     



  <I>Beispiel 10</I>       cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-(p-methoxyphenyl)-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (B10)  Arbeitet man wie in Beispiel 7 angegeben, ersetzt  jedoch das 1-Chlor-2,3-propandiol durch Methyljodid  und vermindert die Reaktionszeit auf 2 Stunden, so  erhält man       cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-(p-methoxy-          phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.     <I>Beispiel 11</I>       trans-1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (B11)  A)     1-(p-Hydroxyphenyl)-4-(m-methoxyphenyl)-          phenyl-1-butanol    (B11A)  Eine Lösung von 5,

  0 g     2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxy-          phenyl)-4-(m-methoxyphenyl)-1-butanon    in 100 ml  Tetrahydrofuran wurde zu 1,0 g     Lithiumaluminium-          hydrid    in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, und zwar im  Verlauf von 10 Minuten. Anschliessend wurde zwei  Stunden bei<B>25'</B> C gerührt, worauf die Mischung in Eis  gekühlt und mit je 20 ml gesättigter wässriger     Ammo-          niumchloridlösung    und Wasser versetzt wurde.

   Das  anorganische Gel wurde durch      Super-Cel         (Infuso-          rienerde)        abfiltriert.    Die organische Schicht wurde mit  Äther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natrium  chloridlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft.  Der Rückstand wurde zweimal aus einer Mischung von  Äther und     SSB    umkristallisiert, wodurch man die Ver  bindung B11A erhielt.

        B)     2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (11B)  Eine Lösung aus 5,0 g     2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxy-          phenyl)-4-(m-methoxyphenyl)-1-butanol    und 2,5 g  p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol wurde zwei Stun  den unter einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Man liess die  Lösung dann abkühlen und wusch sie nacheinander     mit     wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Na  triumchloridlösung. Die Lösung wurde zur Trockne ein  gedampft; der Rückstand wurde über Silikagel     chroma-          tographiert,    wobei Methylenchlorid zum Eluieren ver  wendet wurde.

   Die Fraktionen, die sich bei der Dünn  schichtchromatographie als gleich erwiesen, wurden  vereinigt und über Florisil chromatographiert, wobei  das Eluieren mit steigenden Mengen an Aceton in SSB  erfolgte. Die Fraktionen, die beim Verreiben mit Äther  kristallisierten, wurden vereinigt und zweimal aus Äther  umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man das     trans-          Isomer    der Verbindung B11 B.  



  Arbeitet man wie vorstehend in der Stufe B ange  geben, ersetzt jedoch       1-(p-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-4-(m-methoxy-          phenyl)-1-butanol     durch entsprechend substituiertes     2-Cycloalkyl-1-          (hydroxyphenyl)-4-phenyl-1-butanol,    so erhält man die  entsprechenden  trans-2-Cycloalkyl-1-(hydroxyphenyl)-substituierten  1,2,3,4-Tetrahydronaphthaline.  Typisch für die so erhaltenen trans-Isomeren sind sol  che, die den 3,4-Dihydronaphthalinen, welche unmittel  bar im Anschluss an Beispiel 2 aufgeführt sind, ent  sprechen.  



  Die     trans-2-Cyclopentyl-1-(hydroxyphenyl)-          1,2,3,4-tetrahydronaphthaline     können mit Hilfe der     in    den     Beispielen    6 bis 10 beschrie  benen Methoden veräthert werden, wobei man jeweils  die entsprechenden  1-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-,  1-(Dihydroxyalkoxyphenyl)-,  1-(Carbalkoxyalkoxyphenyl)-,  1-(Carboxyalkoxyphenyl)- bzw.  1-(Alkoxyphenyl)-derivate  der Verbindungen erhält.

    <I>Beispiel 12</I>       2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-          naphthalin    (B12)  Arbeitet man wie in     Beispiel    2 angegeben, ersetzt  jedoch       2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxy-          phenyl)-1-butanon    durch       2-Cyclopentyl-4-(m-methoxyphenyl)-1-phenyl-          1-butanon,     so erhält man     2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-3,4-          dihydronaphthalin.     



  Arbeitet man wie in Beispiel 2 angegeben, ersetzt  jedoch       2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxy-          phenyl)-1-butanon     durch andere substituierte     4-(Alkoxyphenyl-2-cycloalkyl-          1-phenyl-1-butanone,    so erhält man die entsprechenden  3,4-Dihydronaphthaline.

   Beispiele für so hergestellte  3,4-Dihydronaphthaline sind:  1-(p-Chlorphenyl)-2-cyclopentyl-6-methoxy-,  2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-(p-methylphenyl)-,  2-Cyclopentyl-1-(p-äthylphenyl)-6-methoxy-,  1-(p-Chlorphenyl)-2-cyclopentyl-7-methoxy-,    1-(m-Chlorphenyl)-2-cyclopentyl-6-methoxy-,  6-Methoxy-2-(3-methylcyclopentyl)-1-phenyl-,  2-(3-Äthylcyclopentyl)-6-methoxy-1-phenyl-,  1-(p-Bromphenyl)-2-cyclopentyl-6-methoxy-,  1-(p-Bromphenyl)-2-cyclopentyl-8-methoxy-,       1-(o-Chlorphenyl)-2-cyclopentyl-6-methoxy-          3,4-dihydronaphthaline.     



  <I>Beispiel 13</I>       cis-1-Phenyl-2-cyclopentyl-6-methoxy-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (B13)  Ersetzt man bei der     Arbeitsweise    gemäss     Beispiel    3       2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-6-methoxy-          3,4-dihydronaphthalin     durch     2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-          naphthalin    oder die 3,4-Dihydronaphthaline, die un  mittelbar im Anschluss an     Beispiel    12     aufgeführt    sind,  so erhält man     cis-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-          1,2,3,4-tetrahydronaphthaline    bzw.

   die entsprechenden  1,2,3,4-Tetrahydronaphthaline.  



  <I>Beispiel 14</I>       trans-2-Cyclopentyl-6-methoxy-1-phenyl-          1,2,3,4-tetrahydronaphthalin    (B14)  Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss Bei  spiel 11 anstelle von       2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-4-(m-methoxy-          phenyl)-1-butanon          2-Cyclopentyl-4-(m-methoxyphenyl)-1-phenyl-          1-butanon     oder die entsprechend substituierten     2-Cyclopentyl-1-          phenyl-4-phenyl-butanone,    so erhält man     trans-2-Cyclo-          pentyl-6-methoxy-l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin     bzw.

   die entsprechenden     trans-1,2,3,4-Tetrahydronaph-          thaline.    Beispiele für die so gewonnenen     Tetrahydro-          naphthaline    sind die trans-Isomeren, die den     3,4-Di-          hydronaphthalinen    entsprechen, die im Anschluss an       Beispiel    12 aufgeführt sind.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0010.0061 worin R für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Cycloalkoxyrest mit 3 bis 6 C-Atomen steht, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R'2 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine der folgenden Gruppen substituiertes Alkyl dar stellt:
    a) Dihydroxyalkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, b) freies Amin oder dessen Additionssalz der Formel 4 4 m 5 EMI0010.0063 gleiches oder verschiedenes Alkyl worin R3 und R zusammen mit dem Amino- bedeutet, wobei R;
    i und R stickstoff ein gesättigtes heterocyclisches Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden können, oder c) eine Gruppe der Carboxyl Hzm R5, worin m 1 bis 6 und R Formel -C oder Niedercarbalkoxy ist, und n für 4 oder 5 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0011.0000 darstellt, des worin R'1 Alkyl mit 1 bis 4 C- alkyliert,
    das erhaltene Hydroxyketon der Formel EMI0011.0003 in beliebiger Reihenfolge reduziert und cyclisiert und das erhaltene Tetrahydronaphthalinderivat der Formel EMI0011.0004 mit einer Verbindung der Formel R'2-X, worin X Halogen ist, veräthert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0011.0007 dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV in Lösung durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, bevorzugt Toluolsulfonsäure, zur Verbin dung der Formel EMI0011.0008 cyclisiert und diese Verbindung zum cis-Zwischenpro- dukt der Teilformel EMI0011.0011 reduziert. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0011.0013 dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt LiA1H4 zur der Formel IV zunächst in Lösung Verbindung der Formel EMI0011.0014 reduziert und diese Verbindung zum trans-Zwischen- produkt der Teilformel EMI0011.0017 durch Behandlung mit einer Lewis-Säure cyclisiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen der For mel III durch Behandlung mit drei Äquivalenten A1Cl3 desalkyliert. 4.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel herstellt, worin R für 6-Methoxy, R1 für Wasserstoff und R'2 für 2,3-Dihydroxypropyl stehen, wobei der Rest -0R'2 in p-Stellung steht. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ha herstellt, worin R für 6-Methoxy, R1 für Wasserstoff und R'-2 für 2,N-Pyrrolidinoäthyl oder dessen Hydro- chlorid steht, wobei sich der Rest -OR'2 in p-Stellung befindet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel II, welche im Rest R'2 Aminostickstoff enthalten, zur Herstellung N-quater- nierter Derivate.
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