CH502984A - Verfahren zur Herstellung eines Aralkylaminoalkohols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines AralkylaminoalkoholsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines Aralkylaminoalkohols
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues ökonomisches Verfahren zur Herstellung von (S) 2-[(a- Phenyl-äthyl)-amino]-butan 1 -ol. Diese Verbindung dient als wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von (S)( +)-N,N'-Sithylen-bis-(2-amino-butan-1 -ol), einem wirksamen Tuberkulostatikum nach dem in der schweizerischen Patentschrift Nr. 486419 beanspruchten Verfahren.
Bisher erfolgte die Herstellung von (S) 2-[(o-Phenyl- äthyl)-amino]-butan-l-ol durch Reduktion eines (S) 2- [(a-Phenyl-äthyl)-amino]-buttersäure-esters mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Diese Verfahren sind kostspielig.
Das erfindungsgemässe Verfahren vermeidet derartige aufwendige Reduktionen von Carbonsäureestergruppen.
Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Butan-2-ol Derivat der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R ein niedriges Alkyl- oder Aralkyl-radikal bedeutet, durch Umsetzung mit einem entsprechenden reaktiven Sulfonsäure-derivat in ein 2-Sulfonyloxy-butan- Derivat der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin R' das Methyl-, Phenyl- oder Tolylradikal bedeutet, überführt,
dieses mit optisch aktivem a-Phenyläthylamin zum entsprechenden 2-(a-Phenyi-äthyl)-amin-hutan-Deri vat der allgemeinen Formel III
EMI1.3
umsetzt und danach die Äthergruppe durch Kochen mit einer konzentrierten wässrigen Halogenwasserstoffsäure spaltet und das erhaltene Gemisch der beiden geometrisch isomeren Formen der Hydrohalogenide von 2 [(a-Phenyl-äthyl)-amino] -butan- 1 -ol durch einfache fraktionierte Kristallisation trennt und das (S) 2-(a-Phenyl- äthyl)-aminojbutan-1 -ol isoliert.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Butan-2-ol Derivate der Formel I (= racemische l-Alkoxy-butan- 2-ole) sind aus 1,2-Epoxybutan nach der Methode von W. Reeve und A. Sadle, J. Am. Chem. Soc. 72. 1251 (1950) mit einer Ausbeute von über 90% spielend leicht erhältlich.
Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist l-Methoxy- butan-2-ol.
Als reaktives Sulfonsäurederivat zur Herstellung der 2-Sulfonyloxy-butan-Derivate der Formel II verwendet man das entsprechende Sulfonsäurechlorid oder Sulfonsäureanhydrid.
Die Verwendung des billigen Benzolsulfonsäure-chlorides wird bevorzugt.
Als optisch aktives a-Phenyläthylamin wird vorzugsweise das (S)(-) a-Phenyläthylamin verwendet.
Die geometrisch isomeren Formen von 2-[(a-Phenyl äthyl)-amino]-butan-l-ol sind in diesem Falle
EMI1.4
Die Atherspaltung wird in Bromwasserstoffsäure oder vorzugsweise in siedender Salzsäure durchgeführt.
Das dabei anfallende Gemisch der isomeren Hydrochloride von 2[(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan- 1 -ol kann direkt umkristallisiert und damit getrennt werden.
Als Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation wird ein niederes Keton, Aceton oder vorzugsweise Methyläthylketon, welches 1-5 Gew. % Wassser enthält, verwendet.
Die Trennung der optischen Isomeren ist überraschend einfach und vollständig; die Kristallisation der Salze erfordert keine besonderen etwa schwierig zu kontrollierende Massnahmen.
Die Isolierung der freien Base aus ihrem Hydrohalogenid verläuft praktisch quantitativ: Ausbeute 97,7 % der Theorie.
Das erfindungsgemässe Verfahren stützt sich auf leicht und billig zugängliche Ausgangsstoffe. Alle Operationen sind in grosstechnischem Massstab einfach, mit maximalen Ausbeuten und ökonomisch durchführbar.
Es sind weder besondere Sicherheitsvorkehrungen noch teure Spezialinstallationen erforderlich. Alle Reagenzien sind billige technische Produkte.
Hinsichtlich des Chemismus der Hauptreaktion ist die Beobachtung sehr überraschend, dass die Umsetzung von l-Alkoxy-2-alkyl- oder -aryl-sulfonyloxy-butan mit a-Phenyläthylamin sehr viel vollständiger verläuft als mit Ammoniak. Diese Tatsache ist umso überraschender, als die Aminogruppe von a-Phenyläthylamin durch ihre c!-Stellung zum Benzolkern in ihrer Reaktionsfähigkeit sterisch behindert ist. Es war zu erwarten, dass die Umsetzung mit a-Phenyläthylamin unter vergleichbaren Bedingungen viel weniger leicht und unvollständig verläuft.
Beispiele
Nomenklatur: (R) (S) statt D & siehe: Cahn, Ingold, Prelog; Experientia XII, Nr. 3, S. 81-124 (1956).
Beispiel 1 l-Methoxy-2-alkyl- oder-aryl-sulfonyloxy-butane
2 Mole 98,4 %ges 1-Methoxy-butan-2-ol (211 g) in 8 Molen Pyridin (632 g) werden bei 0 C unter Rühren langsam mit 2,2 Molen Methansulfonsäure-chlorid, Benzolsulfonsäure-chlorid oder p-Toluolsulfonsäure-chlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während 5 Stunden bei GO C gerührt, danach auf 2 kg zerstossenes Eis gegossen, mit 1,5 kg Methylenchlorid versetzt und bei höchstens 100 C durch Zusatz von Salzsäure 1:1 auf pH < 3 gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander sorgfältig mit Eiswasser, verdünntem eiskaltem Natrium-hydrogencarbonat und wiederum mit Eiswasser gewaschen.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfonat wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abgedampft. Auf diese Weise werden die Sulfonsäureester in praktisch quantitativer Ausbeute als Öle erhalten. Gehalt etwa 100%.
Eigenschaften: a) l-Methoxy-2-methansulfonyloxy-butan:
Siedepunkt 68-700 C bei 0,05 mm/Hg.
b) 1 -Methoxy-2-benzolsulfonyloxy-butan:
Nicht destillierbares Ö1.
c) 1 -Methoxy-2-p-toluolsulfonyloxy-butan:
Allmählich kristallisierendes Ö1.
Schmelzpunkt 40-410 C.
(R)(S)I l-Methoxy-2-[(S)-(a-phenyl-äthyl)-amino]-butan
303 g (2,5 Mol) (S)(-) a-Phenyläthylamin werden bei 800 C im Laufe von 2 Stunden unter Rühren mit
126 g (0,5 Mol)-l-Methoxy-2-benzolsulfonyloxy-butan oder mit 0,5 Mol 1-Methoxy-2-methansulfonyloxy-butan oder l-Methoxy-2-p-toluolsulfonyloxy-butan versetzt.
Man rührt während 15 Stunden bei 800 C, versetzt danach das Reaktionsgemisch mit 150 ml Methanol und 150 ml 30 %im Natriumhydroxyd.
Man kocht 2 Stunden am Rückflusskühler und destilliert den Methanol bei Normaldruck ab. Um die Ausscheidung von Natriumbenzolsulfonat zu vermeiden, wird der Destillationsrückstand mit 250 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird sorgfältig abgetrennt, mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt, getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und im Vakuum destilliert.
Dabei werden 1. 231,2 g (S)(-) a-Phenyläthylamin (Kp: 73-800 C/14 mm/Hg) zurückgewonnen und 2. 78,3 g (R)(S) -Methoxy-2-[(S) -( -phenyl-äthyl)- amino]-butan vom Kp. 122-1280 C/14 mm/Hg er halten.
Ausbeute an Produkt: 75,5% der Theorie; 95,5S des nicht umgesetzten a-Phenyläthylamins werden zurückerhalten.
Eigenschaften des redestillierten Produktes: [a] 2I) -60,8 (c = 2% in Methanol)
Refraktionsindex: n (200 C) = 1,494.
Kp: 124-1250 C114 mm/Hg.
(R)(S) 2-[(S)-(a-Phenyl-äthyl) -amino]-butan- 1 -ol
207 g (1 Mol) (R)(S) l-Methoxy-2-[(S)-(a-phenyl- äthyl)-aminoj-butan werden in 1425 g (9 Mol) 23 %iger Salzsäure gelöst und während 30 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die Salzsäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydroxyd alkalisiert.
Das freie Amin wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Das Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Man erhält 164 g (85 % der Theorie) an (R)(S) 2-[(S)-(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ol.
[ce] r) = -59,50 C (c = 2% in Methanol)
Eigenschaften:
Refraktionsindex: n (200 C) = 1,521.
Kp: 96-980 C bei 0,8-1 mm/Hg.
Trennung der Stereoisomeren: (s)(-) 2-[(S)-(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ol a) Trennung über das Hydrobromid:
100 g (0,52 Mol) (R)(S) 2-[(S)-(a-Phenyl-äthyl)- aminoj-butan-1-ol werden in 500 ml Methyläthylketon und 10 ml Wasser gelöst. Man setzt eine Spur Methylrot-Indikator zu und leitet unter Rühren bei maximal 400 C HBr-Gas in die Lösung ein, bis zum Farbumschlag des zugesetzten Indikators.
Die erhaltene Suspension wird langsam auf GO C abgekühlt und unter Rühren während 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochlorid wird nun abgenutscht und mit Methyläthylketon gewaschen und getrocknet.
Man erhält 57,5 g (81 % der Theorie) an (S)(-) 2 [(S)-(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l -ol-hydrobromid.
Schmelzpunkt: 187-1880 C.
[a] 2D0 = -23,50 C (c = 2% in Methanol).
b) Trennung über das Hydrochlorid:
100 g (R)(S) 2-[(S)-(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l- ol werden in 950 ml Methyläthylketon und 50 ml Wasser gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff-Gas in das Hydrochlorid übergeführt.
Man kühlt die Mischung langsam auf 150 C ab, rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur und nutscht danach das ausgeschiedene Hydrochlorid ab.
Ausbeute: 43 g (72% der Theorie) (S)(-) 2-[(S)-(a- Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1 -ol-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 200-201,50 C.
[Q] D = 27,70 C (c = 2 % in Methanol) c) Die Trennung der Stereoisomeren kann auch direkt durch Umkristallisation des rohen Hydrochlorides erfolgen, das bei der Ätherspaltung mit Salzsäure und Eindampfen der salzsauren Lösung zur Trockene entsteht.
Umkristallisationsmedium ist auch in diesem Fall vorzugsweise wasserfeuchtes Methyläthylketon: Wassergehalt etwa 2 %.
d) Freie Base
Diese wird aus ihrem Hydrobromid oder Hydroc chlorid wie folgt in optimaler Ausbeute und Reinheit erhalten:
200 g (0,728 Mol) (S)(-) 2-[(S)-( -Phenyl-äthyl)- amino]-butan-l-ol-hydrobromid werden in 1500 ml Wasser suspendiert, mit 500 ml Methylenchlorid und etwa 1,5 Mol Natriumhydroxyd versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 137,3 g (S)(-) 2-[(S)-(a-Phenyl-äthyl) amino]-butan-l-ol, das sind 97,7 % der Theorie.
[ ] 20 = -57,20 C (c = 2% in Methanol).
Refraktionsindex: n (200 C) = 1,520.
Kp: 96-980 C/0,8-1 mm/Hg.
Beispiel 2
1 -B enzyloxy- 2-p-toluolsulfonyloxy-butan
2 Mole 98,5%ges 1-Benzyloxy-butan-2-ol (366 g) in 8 Mol Pyridin (632 g) werden bei 0 C mit 2,2 Molen p-Toluolsulfonylchlorid (419 g) nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt.
Das 1 -Benzyloxy-2-p-toluolsulfonyloxy-butan wird mit praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Es weist einen Reinheitsgrad von 97-100% auf. Die Kristallisation dieses Sulfonsäure-esters bereitet erhebliche Schwierigkeiten.
Für die Umsetzung mit a-Phenyläthylamin wird der rohe Sulfonsäureester verwendet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Benzyloxy- butan-2-ol wird erhalten durch Umsetzen von 48,6 Mol Benzylalkohol (5250 g) mit 0,42 Mol Natriumhydroxyd (16,8 g) bei 110 bis 1200 C, Abdestillieren des bei dieser Bildung von Natriumbenzylat entstandenen Reaktionswassers im Vakuum und weiterem Umsatz des Benzyl alkohol/Natriumbenzylat-Gemisches mit 9,72 Mol 1,2 Epoxy-butan (700 g) bei 120-1250 C während etwa 5 Stunden.
Nach Zusatz von Methylenchlorid (6000 ml) wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, mit Essigsäure auf pH 7 neutralisiert, erneut gewaschen, durch Abdampfen von Methylenchlorid befreit und im Vakuum über eine Kolonne fraktioniert destilliert.
Dabei werden
1. 3405 g Benzylalkohol (Kp. 96-980 C/14 mm/Hg) zurückgewonnen und
2. 1443 g 1-Benzyloxy-butan-2-ol vom Kp. 138 bis 1400 C/14 mm/Hg erhalten.
Ausbeute: 82,3 % der Theorie.
(R)(S) l-Benzyloxy-2-[(S)-((Z-phenyl-äthyl)-amino]-butan
1212 g (10 Mol) (S)(-) Phenyläthylamin werden bei 1200 C im Laufe von etwa 2 Stunden unter Rühren mit 670 g (2 Mol) l-Benzyloxy-2-p-toluolsulfonyloxy-butan versetzt, während 2 weiteren Stunden bei 1 20 C gerührt und danach mit 1200 ml 13 %igem wässrigem Natriumhydroxyd und 1200 ml Methanol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach der Methode aufgearbeitet, welche im Beispiel 1 unter (R)(S) l-Methoxy- 2-[(S)-(a-phenyl-äthyl)-amino]-butan im Detail beschrieben ist.
Nach der fraktionierten Destillation im Vakuum erhält man:
1. 770 g das sind 75,1 % des nicht umgesetzten (S)(-) a-Phenyläthylamins (Kp. 73-80 C/14 mm/Hg) und
2. 405 g (71,5 % der Theorie) (R)(S) l-Benzyloxy-2- [(S) -(aWphenyl-äthyl) -amino]-butan vom Kp. 130-1320 C/0,05 mm/Hg.
Eigenschaften des redestillierten (R)(S) l-Benzyloxy-
2-[(S)-(a-phenyl-äthyl)-amino]-butans: t] 2r) = -42,5 C (c = 2% in Methanol)
Refraktionsindex: n (200 C = 1,536) (R)(S) 2-[(S)-( -Phenyl-äthyl)amino]-butan- 1 -ol
284 g (1 Mol) (R)(S) l-Benzyloxy-2-[(S)-(a-phenyl- äthyl)-amino]-butan werden in 1050 g 21 %iger Salzsäure (6 Mol) gelöst und während 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht.
Nach dem Abkühlen wird das entstandene Benzylchlorid mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 170-178 g (88-92% der Theorie) (R)(S) 2-[(S)-( -Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1 -ol
Die Trennung der Stereoisomeren erfolgt durch direkte Umkristallisation des nach der Atherspaltung durch Eindampfen zur Trockene erhaltenen Hydrochlorides aus feuchtem Methyläthylketon oder über das Hydrobromid nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode.
Beispiel 3
Zum Vergleich
Herstellung von 1 -Methoxy-2-aminobutan aus 1 -Methoxy-2-benzolsulfonyloxy-butan:
252 g 97 %iges 1- Methoxy - 2 - benzolsulfonyloxy- butan (1 Mol) werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 210 g gasförmigem Ammoniak im Autoklav während 5 Stunden auf 1000 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Ammoniak abgeblasen, der Rückstand mit 300 ml 30%igem wässrigem Natriumhydroxyd versetzt, am Rückfluss gekocht, durch Abdestillieren vom Methanol befreit, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Man erhält schliesslich 42 g 1-Methoxy-2-aminobutan vom Kp. 122-1240 C bei 730 mm/Hg.
Ausbeute: 40,5 % der Theorie.
Diese geringe Ausbeute ist angesichts der angewandten scharfen Reaktionsbedingungen und des verwendeten grossen Überschusses an Ammoniak erstaunlich, vor allem wenn man sie vergleicht mit den Ausbeuten von (R)(S)I 1-Methoxy-2-[(S)-(α-phenyläthyl)-amino]- butan (= 75,5 %) und von (R)(S) 1 -Benzyloxy-2-[(S)-( -phenyl-äthyl)-amino]- butan (= 71,5%).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von (S) 2-[(a-Phenyl- äthyl)-amino]-butan- 1 -ol, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Butan-2-ol-Derivat der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin R ein niedriges Alkyl- oder Aralkylradikal bedeutet, durch Umsetzung mit einem entsprechenden reaktiven Sulfonsäurederivat in ein 2-Sulfonyloxy-butan Derivat der allgemeinen Formel II EMI4.2 worin R' das Methyl-, Phenyl- oder Tolylradikal bedeutet, überführt, dieses mit optisch aktivem a-Phenyläthylamin zum entsprechenden 2-(a-Phenyl-äthyl)-aminobutan-Derivat der allgemeinen Formel III EMI4.3 umsetzt und danach die Äthergruppe durch Kochen mit einer konzentrierten wässrigen Halogenwasserstoffsäure spaltet,das Gemisch der beiden geometrisch isomeren Formen von 2 - [( - Phenyl - äthyl) - amino] -butan- 1 - ol- hydrohalogenid durch fraktionierte Kristallisation trennt und das (S) 2-[(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ol isoliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial l-Methoxybutan-2-ol verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Sulfonsäurederivat ein Sulfonsäurechlorid oder Sulfonsäureanhydrid verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Sulfonsäurederivat Benzolsulfonsäurechlorid verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktives a-Phenyläthylamin das (S)(-) a-Phenyläthylamin verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Ätherspaltung durch Rückflusskochen in konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird.6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Ätherspaltung direkt erhaltene Gemisch der isomeren Hydrochloride von 2-[(a-Phenyl-äthyl)-amino]-butan- l-ol fraktioniert kristallisiert.7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein niederes Keton, z. B. Aceton oder Methyl äthylketon, welches 1-5 Gew.% Wasser enthält, verwendet.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH1259370A CH502984A (de) | 1970-08-24 | 1970-08-24 | Verfahren zur Herstellung eines Aralkylaminoalkohols |
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Publications (1)
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-
1970
- 1970-08-24 CH CH1259370A patent/CH502984A/de not_active IP Right Cessation
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