CH493561A - Verfahren zur Herstellung von Organosilyläthern des Chloramphenicols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Organosilyläthern des Chloramphenicols

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CH493561A
CH493561A CH1192667A CH1192667A CH493561A CH 493561 A CH493561 A CH 493561A CH 1192667 A CH1192667 A CH 1192667A CH 1192667 A CH1192667 A CH 1192667A CH 493561 A CH493561 A CH 493561A
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chloramphenicol
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organosilyl
mono
chloro
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Lee Houtman Ronald
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Upjohn Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Organosilyläthern des Chloramphenicols
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Organosilyläthern des Chloramphenicols mit verbesserter antiinfektiöser Wirksamkeit.



   Chloramphenicol ist ein   anntes      Breitspektnmi-    antibiotikum, D(-)-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichlorace-   tylaminewpropandiol-(1,3},      der    Formel
EMI1.1     

Es wurde gezeigt, dass es nützliche antiinfektiöse Eigenschaften gegenüber grampositiven und   gramneg    tiven Organismen, Mycoplasma und Rickettsien hat.



  Chloramphenicol hat jedoch einen merkbar bitteren Geschmack. Ausserdem besteht bei parenteralen pharmazeutischen   Anvvendungsarten,    wie z. B. subcutan und   intramuskulär,    das Problem, den   Bhstspiegel    der aktiven Substanz genügend lange aufrecht zu erhalten.



     Überraschenderweise    wurde nun gefunden, dass die oben erwähnten bisher ungelösten Probleme durch die Herstellung und Anwendung von Organosilyläthern des Chloramphenicols verbessert werden können. Diese Organosilyläther erhalten in ihrer im   wesetiffichen    reinen kristallinen Form nicht nur die natürlichen antiinfektiösen Eigenschaften und die Brauchbarkeit des Chloramphenicols, sondern verbessern sie darüberhinaus, insbesondere im Hinblick auf ihren nicht bitteren Geschmack in Suspension und ihre Wirksamkeit, wenn sie parenteral verabreicht werden, beispielsweise in sterilen Lösungen in pflanzlichen Ölen, in denen Chloramphenicol unzureichend löslich ist, und in wässrigen Suspensionen.

  Die Gaschromatographie von Trimethylsilylderivaten von Verbindungen, die mit Chloramphenicol verwandt sind, ist bereits früher beschrieben worden, ohne dass im wesentlichen reine kristalline Verbindungen isoliert wurden oder die nützlichen antiinfektiösen Eigenschaften erkannt wurden. Shaw, Analytical Chemistry, Vol. 35, No. 11, 1580-1582 [October, 1963].



   Die neuen Organosilyläther des Chloramphenicols weisen die folgende Formel auf
EMI1.2     
 in der   Rt    die Gruppe
EMI1.3     
 ist, worin   R8    und R4 niedriges Alkyl, Phenyl oder Benzyl und R5 niedriges Alkyl,   Phenyl,    Benzyl oder Wasserstoff bedeuten und R2 Wasserstoff oder die Gruppierung
EMI1.4     
  worin   R5,    R4 und R5 die obige Bedeutung haben, bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Chloramphenicol der Formel
EMI2.1     
 mit einem entsprechenden aus einem Organochlorsilan bestehenden oder ein Organochlorsilan enthaltenden Organosilan umsetzt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Pyridin in wasserfreier Form, ausgeführt, und gewöhnlich isoliert man den gebildeten Organosilyläther.



   Die relative Reaktionsfähigkeit der primären und sekundären Hydroxylgruppen des Chloramphenicols sind so, dass das erstgenannte vorzugsweise zuerst silyliert wird, wobei Organosilyläther erhalten werden, bei denen   Rt    Wasserstoff ist, und R2 die obige Gruppe
EMI2.2     
 bedeutet, beispielsweise
EMI2.3     


<tb>  <SEP> H <SEP> NH-COCHC
<tb> No2oy <SEP> 1 <SEP> CH2O-(Trirnethyisilyi)
<tb>  <SEP> OH <SEP> H
<tb> 
Beide Hydroxylgruppen werden insbesondere silyliert, wenn man einen   Überschuss    an Organosilan z. B. das bifunktionelle Mittel Hexamethyldisilazan, in Gegenwart von Trimethylchlorsilan, anwendet. Die Organosilylierung beider Hydroxylgruppen erfolgt in der Regel leicht bei Umgebungstemperatur, wobei der Bis-(trimethylsilyl)-äther gebildet werden kann.

  Die disubstituierten Äther werden im allgemeinen unter schwach sauren Bedingungen, z. B. mit 0,40/oiger Essigsäure in Methanol, leicht in monosubstituierte Äther, bei denen R2 Wasserstoff und R, die oben angegebene Gruppe sind, beispielsweise Bis-O-(trimethylsilyl)chloramphenicol, in die Mono-O-(trimethylsilyl)-Verbindung, umgewandelt. Es sind andere anwendbare Organochlorsilane, die nicht in Gegenwart   eines    Katalysators erfordern, bekannt, beispielsweise Diorganomonochlorsilane, wie z. B.



  Diphenylmonochlorsilan, Dibenzylmonochlorsilan, Methylphenylmonochlorsilan,   Äthylphenylmonochlorsilan    und   Äthylbenzylmonochlorsilan;    vgl. britische Patentschrift 822 970, referiert in Chemical Abstracts 44:658 (1950). Trisubstituierte Chlorsilane von Trimethyl bis Tribenzyl, im allgemeinen synthetisiert durch die Einwirkung begrenzter Mengen des geeigneten Grignard-Reagens auf das Siliziumtetrahalogenid, sind bekannt. Aufeinanderfolgende Behandlung mit verschiedenen   Grignard-Reagentien    ergeben insbesondere gemischte   Trialkylchlorsilane.    Cram und Hammond, Organic Chemistry, S. 257 (1959) und Sneed und Brasted, Comprehensive Inorg. Chem. 7:111-112 (1958). Organosilane sind ausserdem bei Roberts und Caserio, Basic Principles of org. Chem. S. 1182-1184 (1964) beschrieben.

  Die Bildung der Organosilyläther kann bei den monofunktionellen Mitteln leicht erfolgen, ohne dass ein Katalysator erforderlich ist.



   Die bevorzugte Methode zur Reinigung der Äther besteht insbesondere darin, die Reaktionsmischung zur Trockne einzudampfen und den Rückstand in Chloroform aufzunehmen. Die Chloroformlösung wird in der Regel mit Wasser sorgfältig gewaschen und nachdem die wässrige Phase abgetrennt worden ist, kann man die   Chloroformphase    durch Silicagel filtrieren. Die filtrierte Chloroformlösung wird   üblicherweiss    zur Trockne eingedampft und ergibt den gereinigten, kristallinen Silyläther.



   In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des   erfindnngsgemässen    Verfahrens beschrieben.



   Beispiel 1
Bis-(trimethylsilyl)-äther des Chloramphenicols 40g Chloramphenicol werden in   50ml    wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Silylierung erfolgt durch Zugabe von 200 ml Hexamethyldisilazan und 100 ml Trimethylchlorsilan und 2 Stunden dauerndes Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur. Dann wird ein Liter Chloroform zu der Reaktionsmischung gegeben und das Ganze wird   ca. 3    Stunden lang mit Wasser gewaschen, um eventuell vorhandene Verunreinigungen zu entfernen. Nach Abtrennung der wässrigen Phase, wird die verbleibende Chloroformlösung durch eine Silicagelschicht filtriert, um polare Verunreinigungen zu entfernen. Danach wird die Chloro   formiösung    zur Trockne eingedampft und ergibt 52,0 g des im wesentlichen reinen, kristallinen ethers.

 

  Analyse für   C178Cl2N2O5Si2:    Berechnet: C 43,68; H 6,04; N 5,99;   C1    15,17 Gefunden: C 43,42; H   6,09;    N 5,85;   Cl    15,15  [a]D (Äthanol) +   5 ;      U.V.    (Äthanol)    A e   
Schulter 212 12.200
272 10.300
Subcutan bei Mäusen ist die   CD10    v. Pasteurella multocida 21 mg/kg (Grundwert 15 mg/kg). Oral ist die   CD50    15 mg/kg (Grundwert 10 mg/kg). Diese Wirksamkeiten beschreiben die wesentliche Überlegenheit gegen über Chloramphenicolkontrollen.



   Gibt man Ratten die Verbindung 5 Tage lang in einer Menge von 500 mg/kg oral in Suspension ein, so  wird sie gut vertragen, wie durch Bestimmung des Körpergewichts und des Grundumsatzes, durch Hämogramme und pathologische Untersuchung festgestellt wurde. Die berechnete LD50 bei Mäusen ist intraperitoneal 4123 mg/kg; bei Ratten beträgt sie oral mehr als 4000 mg/kg.



   In Abhängigkeit von dem bei der Umkristallisation der Verbindung zu dem im wesentlichen reinen, kristallinen Zustand verwendeten Lösungsmittel werden zwei Kristallmodifikationen erhalten:
Form I: Die Kristallmodifikationen nach Kristallisation aus Chloroform; eine Verreibung davon in gereinigtem Mineralöl zeigte im Infrarotspektrum die folgenden Absorptionsbanden;

  Angaben in   cm-t:    Bande Intensität Bande Intensität 3265 M 1253 S 30170 W 1218 W 3010 M 1197 M 2950   S(l)    1175 W 2920 S(Öl) 1112 S 2850   S (01)    1105 S 1695 S 1097 S 1670 S 1070 S 1643 W 1030 S 1609 M 1013 M 1603 M 960 W 1560 M 900 M 1545   s    870 S 1523 S 845 S 1492 W 812 S 1460 M(Öl) 800 M 1417 W 750 S 1375 M(Öl) 723 M 1346 S 700 M 1314 M 675 M 1288 W 665 M 1264 S    Form:    Die Kristallmodifikation nach Kristallisation aus Äthanol; eine Verreibung davon in gereinigtem Mineralöl   zeigte    im Infrarotspektrum die folgenden   Al >     sorptionsbanden; Angaben in   crn-i.   



  Bande Intensität Bande Intensität 3375 S 1219 W 3105 W 1211 W 3070 W 1195 W 2950 S(o1) 1170 W 2920 S(Öl) 1123 M 2850 S(Öl) 1111 M 1697 S 1105 M 1606 M 1100 S 1594 W 1090 S 1561 W 1070 S 1533 S 1035 M 1518 S 1008 W 1484 W 979 W 1465   M(Ö1)    975 W 1415 W 970 W 1405 W 905 S 1385 W 875 S 1375   W(Öl)    821 M 1344 S 805 M 1320 W 790 M 1312 W 755 M 1291 W 745 M 1272 W 720 W 1260 M 700 W 1250 S 690 W 1234 W 675 W
Beispiel 2
Mono-(trimethylsilyl)-äther des Chloramphenicols 10 g des Produktes des Beispiels 1 werden in 250 ml Methanol, das   0,4 0/0    Essigsäure enthält, gelöst. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang gerührt.



  Danach wird das Ganze zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, die wässrige Phase wird abgetrennt, und die Chloroformlösung wird zur Trockne eingedampft,  wobei 8,1 g des   Mono-(trimethylsilyl) äthers    in, im wesentlichen reiner kristalliner Form erhalten werden.



   Analyse   flir      C14H20CIN2O5Si:   
Berechnet: C 42,54; H 5,10; N   7,09;    Cl 17,94
Gefunden:   C 42,50;      H 5,14;      N 7,33    Cl 17,85  [a]n   (Äthanol) +      90;    U.V.   (Äthanol)       # #   
Schulter 214 11.450
272 9.750
Subcutan ist die   CDso    v. Pasteurella multocida bei Mäusen 30 mg/kg (Grundwert 27 mg/kg). Oral ist die CD50 17 mg/kg (Grundwert 15 mg/kg). Die   subcutan    Wirksamkeit zeigt die wesentliche Überlegenheit gegen über einem   Chloramphenicolkontrollversuch.   



   Gibt man Ratten die Verbindung fünf Tage lang in einer Menge von 500 mg/kg oral in Suspension ein, so wird sie gut vertragen, wie durch Bestimmung des Körpergewichts und des Grundumsatzes, durch Hämogramme und pathologische Untersuchung bestimmt wurde. Die berechnete LD50 intraperitoneal bei Mäusen ist 684mg/kg; bei Ratten oral ist sie grösser als 4000 mg/kg.



   Die Verätherung erfolgt an der sekundären   Hydro    xylgruppe   (R).    Die kernmagnetische Resonanz unterstützt diese Struktur. Eine Verreibung in gereinigtem Mineralöl ergibt im Infrarotspektrum die folgenden Absorptionsbanden; Angaben in cm-1: Bande Intensität Bande Intensität 3405 S 1682   5    3380 S 1609 M 3105 W   1600    M 3065 W 1525 S 3040 W 1494 W 2950   S (il)    1466 M 2920   S(Öl)    1459   M(Öl)    2850   S(Ol)    1415 M 2720 W 1375   W(öl)    1805 W 1347 S 1318 M 898 M 1291 M 873   5    1255 S 850   s    1206 M 834 M Bande Intensität Bande Intensität 1195 W 829 M 1176 W   81( >     M 1116 M 798 W 1106 S 770 M 1085 S 750 S 

   1050   s    725 W 1030 S 702 M 1015 M 690 W
970 W 679 W
959 W 647 M
Beispiel 3    Bis-(triäthylsilyl)-äther.   



     100 mg      Chloramphenicol    werden in   10 mg    wasserfreiem Pydidin gelöst; 2,4 g Triäthylchlorsilan werden zugegeben, die   Reaktionsmischung    wird zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird zur Trockne   eingedampft,    und der Rückstand wird in   Chloroform    gelöst. Die   C-hloroformlösung    wird mit Wasser gewaschen, und das Waschwasser wird verworfen. Die Chloroformlösung wird durch eine 1 cm hohe   Sohicht    von Silicagel filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne   eingedampft.    und ergibt den Bis-(triäthylsilyl) äther des Chloramphenicols.



   Beispiel 4    Mono-(triäthylsilyl)-äther.   



   Der   Bisitnäthylsilyl)-äther    des Beispiels 3 wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 in den entsprechenden Mono-(triäthylsilyl)-äther des Chloramphenicols umgewandelt.



     Beispiel    5
Weitere Bis- und Mono-O-Organosilyläther.

 

   Wendet. man die   Verfahren    der Beispiel 3 und 4 an, ersetzt jedoch das Triäthylchlorsilan durch Tri-n-propylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Tripentylchlorsilan, Trihexylchlorsilan,   Triphenyl-clAlorsilan    oder Tribenzylchlorsilan so erhält man die entsprechenden Verbindungen: Bis-O-(tri-n-propylsilyl)-chloramphenicol, Mono -O-(tri-n-propylsilyl)-chloramphenicol, Bis-O-(tri-n-butylsilyl)-chloramphenicol, Mono-O-(tri-n-butylsilyl)-chloramphenicol, Bis-O-(tripentylsilyl)-chloramphenicol, Mono-O-tripentylsilyl)-chloramphenicol, Bis-O-(trihexylsilyl)-chloramphenicol, Mono-O-(trihexylsilyl)-chloramphenicol, Bis-O-(triphenylsilyl)-chloramphenicol, Mono-O(triphenylsilyl)-chloramphenicol, Bis-O-(tribenzylsily)-chloramphenicol, bzw. Mono-O-(tribenzylsilyl)-chloramphenicol.  



   Beispiel 6
Weitere Organosilyläther
Wendet man die Verfahren der Beispiele 3 und 4 an, ersetzt jedoch das   Triäthylchlorsilan    durch Dimethylchlorsilan, Diäthylchlorsilan, Di-n-propylchlorsilan,   Di-n-butylchlorsilan,    Dipentylchlorsilan, Dihexylchlorsilan, Diphenylchlorsilan und Dibenzylchlorsilan so erhält man die entsprechenden Bis- und Mono   O-(dialkylsilyl)-chloramphenicole    und die entsprechenden Bis- und   Mono;O-(diarylsilyl)-chloramphenicole.   



   Beispiel 7
Weitere Organosilyläther.



   Gemischte Organomonochlorsilane, wie z. B.



     Dimethyl äthylchiorsilan,    Methyläthylpentylchlorsilan, Methyltri-n-propylchlorsilan, Methyläthylchlorsilan,   Phenylmethylchiorsilan,    Diphenylmethylchlorsilan, Benzylphenylchlorsilan und ähnliche, werden dazu verwendet, die entsprechenden Bis- und Mono-(alkylsilyl)-und (alkarylsilyl)-Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, herzustellen.



   Die neuen Organosilyläther werden in Mengen, die für antimikrobielle und antiinfektiöse Zwecke wirksam sind, in pharmazeutische Zubereitungen für oralen und injizierbaren Gebrauch eingearbeitet, beispielsweise in Tabletten, Suspensionen, Körnchen, Emulsionen, Kapseln, Sirupe und Elixiere; sterile Öldispersionen, sterile wässrige Suspensionen und sterile Puder für Injektionszwecke und ähnliche. In solche Zubereitungen werden pharmazeutische Trägerstoffe, d. h. kompatible Exzipientien, Verdünngungsmittel, Konservierungsmittel und ähnliche, dazu verwendet, um Zusammensetzungen zu bilden, die im wesentlichen aus dem entsprechenden Silyläther bestehen. Normierte Dosierungsformen, die antiinfektiöse Wirkung bei Säugetieren zeigen, werden bevorzugt.

  Sie enthalten im allgemeinen von ca.   125mg    bis ca. 1000 mg des erforderlichen Wirkstoffs pro feste Normaldosis und von ca. 2,5 bis ca. 40   Gew.-O/o    der flüssigen Normaldosierungsformen. Diese Mengen sind für antiinfektiöse Wirkung ausreichend.



   Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind bevorzugte Ausführungsformen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäss hergestellten Organosilyläther verwendet.



   Beispiel 8
Wässrige Suspension.



   10 Liter Suspension, die 60 mg Mono-(trimethylsilyl)-chloramphenicol pro ml enthält, wird nach dem folgenden Rezept hergestellt:    Mono (tnmcl:hylsilyl)-       ahloramphenicol    600 g    Konservierungsinittel    10 g
Glyzerin   30001mol   
Traganth 100 g
Wasser q.s. ad.   10    ml
Im Gegensatz zu dem üblicherweise oral verabreichten Chloramphenicol liefert diese Suspension ein im wesentlichen geschmackloses Präparat.



   Beispiel 9    Öllösung.   



   Es wird eine 10   Gew.-Vol.-O/o-Lösung    von Bis-(trimethylsilyl)-chloramphenicol, gewünschtenfalls sterilisiert, in einem geeigneten pflanzlichen   Öl,      z.B.    Erdnussöl, hergestellt. Die Lösung ist für intramuskuläre Injektion zur Erzielung eines gleichmässigen Blutspiegels des Wirkstoffes geeignet.



   Die voranstehenden antiinfektiösen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind am Beispiel der Monound Bis-(trimethylsilyl)-äther des Chloramphenicols beschrieben. Anstelle dieser Äther können die anderen beschriebenen Silyläther des Chloramphenicols in gleichen Mengen eingesetzt werden, um weitere antiinfektiöse   pharmazeutische      Zubereitungen    mit gleich   günstig    gen   Ergebnissen    zu   erhalten.   

 

   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur   Herstellung    von   Organosillyläthern    des Chloramphenicols der Formel
EMI5.1     
 worin   Rt    die Gruppe
EMI5.2     
 ist, in der R3   und    R4 niedrige   Aikylgruppen,    Phenyl oder   Benzyl    und R5 eine niedrige Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl oder Wasserstoff bedeuten und R2 Wasserstoff   oder    die Gruppe
EMI5.3     
 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man   Chioram-      pheniicol    der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Beispiel 6 Weitere Organosilyläther Wendet man die Verfahren der Beispiele 3 und 4 an, ersetzt jedoch das Triäthylchlorsilan durch Dimethylchlorsilan, Diäthylchlorsilan, Di-n-propylchlorsilan, Di-n-butylchlorsilan, Dipentylchlorsilan, Dihexylchlorsilan, Diphenylchlorsilan und Dibenzylchlorsilan so erhält man die entsprechenden Bis- und Mono O-(dialkylsilyl)-chloramphenicole und die entsprechenden Bis- und Mono;O-(diarylsilyl)-chloramphenicole.
    Beispiel 7 Weitere Organosilyläther.
    Gemischte Organomonochlorsilane, wie z. B.
    Dimethyl äthylchiorsilan, Methyläthylpentylchlorsilan, Methyltri-n-propylchlorsilan, Methyläthylchlorsilan, Phenylmethylchiorsilan, Diphenylmethylchlorsilan, Benzylphenylchlorsilan und ähnliche, werden dazu verwendet, die entsprechenden Bis- und Mono-(alkylsilyl)-und (alkarylsilyl)-Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, herzustellen.
    Die neuen Organosilyläther werden in Mengen, die für antimikrobielle und antiinfektiöse Zwecke wirksam sind, in pharmazeutische Zubereitungen für oralen und injizierbaren Gebrauch eingearbeitet, beispielsweise in Tabletten, Suspensionen, Körnchen, Emulsionen, Kapseln, Sirupe und Elixiere; sterile Öldispersionen, sterile wässrige Suspensionen und sterile Puder für Injektionszwecke und ähnliche. In solche Zubereitungen werden pharmazeutische Trägerstoffe, d. h. kompatible Exzipientien, Verdünngungsmittel, Konservierungsmittel und ähnliche, dazu verwendet, um Zusammensetzungen zu bilden, die im wesentlichen aus dem entsprechenden Silyläther bestehen. Normierte Dosierungsformen, die antiinfektiöse Wirkung bei Säugetieren zeigen, werden bevorzugt.
    Sie enthalten im allgemeinen von ca. 125mg bis ca. 1000 mg des erforderlichen Wirkstoffs pro feste Normaldosis und von ca. 2,5 bis ca. 40 Gew.-O/o der flüssigen Normaldosierungsformen. Diese Mengen sind für antiinfektiöse Wirkung ausreichend.
    Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind bevorzugte Ausführungsformen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäss hergestellten Organosilyläther verwendet.
    Beispiel 8 Wässrige Suspension.
    10 Liter Suspension, die 60 mg Mono-(trimethylsilyl)-chloramphenicol pro ml enthält, wird nach dem folgenden Rezept hergestellt: Mono (tnmcl:hylsilyl)- ahloramphenicol 600 g Konservierungsinittel 10 g Glyzerin 30001mol Traganth 100 g Wasser q.s. ad. 10 ml Im Gegensatz zu dem üblicherweise oral verabreichten Chloramphenicol liefert diese Suspension ein im wesentlichen geschmackloses Präparat.
    Beispiel 9 Öllösung.
    Es wird eine 10 Gew.-Vol.-O/o-Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-chloramphenicol, gewünschtenfalls sterilisiert, in einem geeigneten pflanzlichen Öl, z.B. Erdnussöl, hergestellt. Die Lösung ist für intramuskuläre Injektion zur Erzielung eines gleichmässigen Blutspiegels des Wirkstoffes geeignet.
    Die voranstehenden antiinfektiösen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind am Beispiel der Monound Bis-(trimethylsilyl)-äther des Chloramphenicols beschrieben. Anstelle dieser Äther können die anderen beschriebenen Silyläther des Chloramphenicols in gleichen Mengen eingesetzt werden, um weitere antiinfektiöse pharmazeutische Zubereitungen mit gleich günstig gen Ergebnissen zu erhalten.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Organosillyläthern des Chloramphenicols der Formel EMI5.1 worin Rt die Gruppe EMI5.2 ist, in der R3 und R4 niedrige Aikylgruppen, Phenyl oder Benzyl und R5 eine niedrige Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl oder Wasserstoff bedeuten und R2 Wasserstoff oder die Gruppe EMI5.3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Chioram- pheniicol der Formel EMI6.1
    mit einem entsprechende aus einem Organochlorsilan bestehenden oder ein Organochlorsilan enthaltenden Organosilan umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Organosilan Trialkylchlofsi- lan, Triphenylchlorsilan, Tribenzylchlorsilan, Dialkylmonochlorsilan, Diphenylmonochlorsilan, Dibenzylmo- nochlorsilan, Phenylalkylmonochlorsilan, Benzylalkyl- monochlorsilan, Dibenzylalkylchlorsilan oder Diphe nylalkylchlorsiian verwendet, wobei die erwähnten Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und dass der. erhaltene Organosilyläther aus der Reaktion mischung isoliert wird.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hexamethyldisilazan in Gegenwart von Trimethylchlorsilan zur Einführung der Trimethylsilyläthergruppen verwendet.
    3 Verb wahren nach Patentanlspruch I oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungmittel, vorzugsweise Pyridin, ausführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen Organosilyläther, in welchem R2 nicht Wasserstoff ist, zur Herstellung von Organosilylmonoäthern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Di-äther unter schwach sauren Bedingungen einer Hydrolyse unterwirft.
CH1192667A 1966-08-31 1967-08-25 Verfahren zur Herstellung von Organosilyläthern des Chloramphenicols CH493561A (de)

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