NO119802B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO119802B
NO119802B NO169549A NO16954967A NO119802B NO 119802 B NO119802 B NO 119802B NO 169549 A NO169549 A NO 169549A NO 16954967 A NO16954967 A NO 16954967A NO 119802 B NO119802 B NO 119802B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
diethylaminoethoxy
ketone
citrate
mol
Prior art date
Application number
NO169549A
Other languages
English (en)
Inventor
R Houtman
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO119802B publication Critical patent/NO119802B/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme difenylalkan- og difenylalkenaminer.
Foreliggende oppfinnelse angår en
fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme difenylalkan- og difenylalken-aminer, særlig av dialkylamino-alkyletere av difenylalkaner og difenylalkaner, så vel som av sure addisjonssalter og kvaternære salter av nevnte basiske etere.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man bringer en forbindelse med den generelle formel:
i hvilken R og R, betyr alkylenresten og
R2 og R3 alkylrester,
til omsetning med en alkyl-, aralkyl- eller aryl-metallorganisk forbindelse, hydrolyse-rer den oppståtte metallforbindelse av det tertiære karbinol, underkaster den oppståtte tertiære karbinol en intramolekylar vannavspaltning og, hvis ønsket, hydrerer det oppståtte difenylalkenderivat for over-føring i det tilsvarende difenylalkanderivat og, hvis ønsket, overfører det erholdte difenylalkan- eller difenyalkenderivat etter kjente metoder til salter.
Det i ovennevnte generelle form anvendte uttrykk «alkylen» henføres til alifatiske, toverdige, mettede rester, fortrinsvis til lavere alkylenrester. Disse rester kan oppvise en rett eller forgrenet kjede. De med R2 og R3 betegnede rester er fortrinsvis lavere alkylrester.
For gjennomføring av fremgangsmåten etter oppfinnelsen kan f. eks. de føl-gende utgangsmaterialer anvendes: [p-(|3-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] - (f enetyl) -keton, [p- (p-dietylaminoetoksy) -f enyl] -
(fS-fenylbutyl)-keton, l-[p-(2-dietylaminoetoksy)-fenyl]-2-metyl-3-fenyl-propanon-(1) > [P- (y-dipropylaminopropoksy) -f enyl] -
(fenetyl) -keton, [p- (y-dietylaminopropoksy) -f enyl] - (f enetyl) -keton, [p- (y-dietylaminopropoksy) -f enyl] - (benzyl) -keton, [p-(p-dietylaminoetoksy) -f enyl] - ((3-f enylpro-pyl)-keton, [p-([3-dietylaminoetoksy)-fenyl]- (fenetyl) -keton, etc.
De for gjennomføring av fremgangsmåten etter oppfinnelsen anvendelige mettede ketoner kan fremstilles ved omsetning av et alkalimetallsalt av et hydroksyfenyl-styryl-keton eller et ved den alifatiske del av molekylet substituert hydroksyfenyl-styryl-keton med et di(lavere-alkyl)-ami-noalkylhalogenid etter følgende ligning: og katalytisk hydrering av det erholdte umettede keton.
I ovenstående formel betyr M et alkali-metall og X et halogen. R,, R2 og R3 har den allerede foran definerte betydning.
De som utgangsmaterialer anvendelige [p-(dialkyl-aminoalkoksy)-fenyl]-(fenyl-alkyl)-ketoner kan mellom de to fenylkjerner inneholde en uforgrenet kjede og være . substituert ved et hvilket som helst kullstoff atom i den kjede som forbinder de to fenylkjerner med hinannen.
Forøvrig kan man knytte til C-atomet i a-stilling, beregnet på ketogruppen, substituenter, f. eks. lavere alkylrester, idet man f. eks. bringer et mettet keton til reaksjon med natriumamid og bringer det erholdte natriumderivat av ketonet til omsetning med et alkylhalogenid. Innføringen av substituenter i (3-stilling, beregnet på ketogruppen, kan utføres ved omsetning av et umettet keton med en Grignard-reagens, f. eks. et alkyl- eller arylmagnesium-halogenid, som metyl-magnesiumjodid, etylmagnesiumbromid, fenylmagnesium-bromid, etc.
Fremgangsmåten etter foreliggende oppfinnelse kan f. eks. gjennomføres som følger: De umettede utgangsketoner bringes til omsetning med metallorganiske reagenser med stor reaksjonsevne, som f. eks. Grig-nard-reagenser, f. eks. alkyl-, aralkyl- eller arylmagnesiumhalogenider, som metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, benzyl- eller fenyl-magnesiumklorid eller -bromid, eller med alkyl-, aralkyl eller aryl-alkalimetallorga-niske forbindelser, som metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, benzyl eller fenyl-litium. Den metallorganiske reaksjon gjennomføres fortrinsvis i di-etyleter ved lavere tempera-tur, f. eks. mellom —10° og 0° C. De oppståtte metallforbindelser av tertiære karbinoler spaltes, idet man f. eks. behandler dem med kaldt vann,, for å danne de tilsvarende tertiære karbinoler. Fra disse tertiære karbinoler kan man lett spalte av vann intramolekylart, f. eks. ved at man behandler dem med varm eddiksyreanhydrid. De derved oppstående olefiner kan ved katalytisk hydrering overføres til de tilsvarende alkaner f. eks. ved hjelp av en palladiumkullstoff-katalysator ved for-høyet vannstofftrykk, fortrinsvis i et hyd-reringsmedium som inneholder en alkohol og vann.
De ifølge foreliggende fremgangsmåte erholdelige defenylalkanderivater har den følgende generelle formel: mens de tilsvarende difenylalkenderivater har den følgende formel:
I disse formler betegner A en alkyl-, aralkyl- eller arylrest og R, Rx, R2 og R3 har den allerede foran definerte betydning. R' betyr en treverdig rest, som tilsvarer resten R, men inneholder dog et vann-stoffatom mindre enn resten R.
De etter foreliggende fremgangsmåte erholdelige basiske etere danner med an-organiske og organiske syrer, som f. eks. saltsyre, bromvannstoffsyre, jodvannstoff-syre, svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, citronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, ben-zolsulfonsyre, etc, addisjonssalter. Disse • salter kan oppnås ved omsetning av basen med den tilsvarende syre, fortrinsvis i et oppløsningsmiddel. Da dannelsen av addisjonssalter med syrer er en hensiktsmessig metode for isolering av den rene forbindelse i krystallinsk form, er det ofte en for-del å behandle den erholdte rå base med en syre, f. eks. saltsyre eller citronsyre, for å felle ut det krystallinske syre-addisjons-salt, fra hvilket den rene, frie base kan oppnås ved nøytralisasjon med en base, som f. eks. natriumhydroksyd. Den rå base kan også renses ved destillasjon.
De frie baser danner også kvaternære ammoniumsalter med acykliske og cykliske kvaterniseringsmidler, som f. eks. lavere alkylhalogenider (f. eks. metylbromid, etyljodid, n-butylklorid), di(lavere-alkyl)-sul-fater (f. eks. dimetylsulfat), aralkylhaloge-nider (f. eks. benzylbromid), etc.
De etter fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse erholdelige basiske etere og deres salter er anvendelige som kjemoterapeutiske, f. eks. som fungiside eller fungistatiske midler (f. eks. ved behandling av infeksjoner fremkalt av orga-
nismene Trichophyton mentagrophytes og Microsporon lanosum) og som protozoer-drepende midler (f. eks. ved behandling av ved infeksjoner fremkalt ved Trichomonas vaginalis). De lar seg administrere med de vanlige excipientier.
Foreliggende oppfinnelse skal nå for-klares ved de følgende eksempler, i hvilke temperaturene er angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1:
En eterisk oppløsning av metyllitium [fremstilt fra 200 cm:s eter, 2,8 g (0,405 mol) litiumtråd og 28 g (0,198 mol) frisk destillert metyljodid (J. A. C. S. 55, 1252 [1933], metode C)] tilsattes en oppløsning av 40,7 g (0,125 mol) [p(|3-dietylaminoetoksy)-fenyl]-fenetyl).-keton i 60 cm3 eter. Temperaturen holdes ved hjelp av et kulldioksyd-aceton-bad mellom —10 og — 5°. Den for tilsetningen av ketonoppløs-ningen nødvendige tid beløp seg til 30 minutter. Den slik erholdte suspensjon rørtes om ved — 5° til 0° ennu en time, hvorpå den omrørte reaksjonsblanding behandledes med 125 cma kaldt vann, som til å be-gynne med tilsattes meget forsiktig fra en dråpetrakt. Under tilsetningen av vannet holdtes temperaturen ved ytre avkjøling under 10°. Den tofasede blanding rørtes om, mens den varmet seg opp til romtemperatur. Det oppsto to klare faser, som derpå skiltes. Det vandige sjikt ekstraher-tes med 125 cm3 eter. Eterekstraktet ble forenet med det avskilte etersj ikt. Derpå ble eteroppløsningen tørket over natriumsulfat og dampet inn i vakuum, hvorved 2-[4-(2-dietylaminoetoksy)-fenyZ]-4-fenyl-butanol-(2) erholdtes som f arveløs olje.
Den oljeaktige base løstes opp i 60 ems aceton og behandledes med en oppløsning av 32 g citronsyre-monohydrat i 120 cm» aceton. Det på denne måte erholdte produkt, nemlig 2-[4-(2-dietylaminoetoksy)-fenyl]-4-fenyl-butanol-(2)-citrat, ble om-krystallisert fra metyletylketon og oppviste da et sm.p. på 118—119°
En oppløsning på 103 g (0,302 mol) 2-[4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyZ]-4-fenyl
-butanol-(2) i 500 ems eddiksyreanhydrid koktes under tilbakeløp i 18 timer. Eddik-syreanhydridet avdestillertes i vakuum. Den tilbakeblivende olje koktes med en blanding av 700 cm3 etanol, 150 cm» 50-pst.'s natriumhydroksyd og 150 cm» vann i 8 timer under tilbakeløp. Etanolet avdestillertes i vakuum, hvorpå resten ekstra-hertes etter tilsetning av 750 cm» vann tre ganger med hver gang 250 cm» eter. Eterekstraktet ble tørket over nartiumsulfat og
derpå inndampet i vakuum, hvorved basen, 2- [p- ((3-dietylaminoetoksy) -f enyl] -4-fenyl-buten-(2) ble tilbake som olje.
Den på denne måte erholdte base løs-tes i 250 cm» aceton og behandledes med en oppløsning av 70 g (0,33 mol) citronsyre-monohydrat i 250 ems aceton. 2-[p-((3-dietylaminoetoksy) -f enyZ] -4-f enyl-buten-(2)-citratet omkrystallisertes fra 2600 ems metyletylketon. Sm.p. 117—119°.
En oppløsning av 25,75 g (0,05 mol) 2- [p- (p-dietyl-aminoetoksy) -f enyZ] - 4-fenyl-buten-(2)-citrat i en blanding av 280 ems metanol og 20 ems vann rystes i en rysteautoklav ved romtemperatur med 2,5 g av en palladium-kullstoff-katalysator (10 pst. palladium) og vannstoff (begyn-nelsestrykk: 4,2 kg/cm2). Den teoretiske vannstoff mengde (0,05 mol absorbertes in-nen ca. 10 minutter. Etter avfiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet i vakuum. Man fikk på denne måte 3-[p-((3-dietylaminoetoksy) -f enyZ] -1 -f enyl-butan-citrat som hvit krystallinsk masse. Etter omkrystallisering fra etanol smeltet citra-tetved 122—124°.
3- [p- ((3-dietylaminoetoksy) -f enyZ] - 1-fenyl-butan-citratet fordeltes mellom eter og fortynnet vandig natriumhydroksyd. Etersjiktet skiltes av, tørkedes over natriumsulfat og inndampedes i vakuum, hvorved man fikk basen, 3-[p-(|3-dietylamino-etokst)-fenyZ]-l-fenyl-butan, som f arveløs olje.
En oppløsning av 18 g 3-[p-((3-dietyl- . aminoetoksy)-fenyZ]-l-fenyl-butan og 17,2 g etyljodid i 200 cm» aceton koktes under tilbakeløp i 44 timer. Oppløsningsmidlet avdestillertes i vakuum. Resten ble revet med eter, inntil råproduktet stivnet, hvorpå det avfiltrertes og omkrystallisertes fra aceton-eter. 3- [p- ((3-dietylaminoetoksy) - fenyl]-l-fenyl-butan-etjodid smeltet ved 109—111°.
Eksempel 2:
Fra 34 g (0,105 mol) [p-((3-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] - (f enetyl) -keton og etyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[4-)2-dietylaminoetoksy) -fenyl]-l-fenyl-pentanol-(3), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyletyl-keton smeltet ved 87—90°.
Fra 38,8 g (0,11 mol) 3-[4-(2-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] -1 -f enyl-pentanol-(3) og 250 cm/i eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-((3-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1-fenyl-penten-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 110 —112°.
Fra 40,5 g (0,77 mol) 3-[p-|3-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] -1-f enyl-penten- (2) citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-(p-dietylaminoetoksy) - fenyl]-l-fenyl-pentan-citrat, som etter omkrystallisering smeltet fra metyl-etyl-keton ved 111,5—113°.
Eksempel 3:
Fra 46,7 g (0,143 mol) [p-(p-dietylr aminoetoksy) -f enyl] - (f enetyl) -keton og propyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-(p-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1-f enyl-heksanol- (3), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 83—86°.
Fra 37,5 g (0,102 mol) 3-[p-( p-dietyl-aminoetoksy)-fenyl]-1-f enyl-heksanol-(3) og 250 ems eddiksyreanhydrid'erholdte på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-(p-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1 -f enyl-heksen-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 110—112°.
Fra 23,5 g (0,043 mol) 3-[p-(p-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] -1-f enyl-heksen- (2) - citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-( p-dietylaminoetoksy) - fenyl]-l-fenyl-heksan-citrat, som etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 113—115°.
Eksempel 4:
Fra 19 g (0,059 mol) [p-(p-dietylaminoetoksy)-f enyl]-(f enetyl)-keton og butyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[4-(2-dietylaminoetoksy)-fenyl] -l-fenyl-heptanol-(3), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 91—94°.
Fra 42 g (0,11 mol) 3-[4-(2-dietylaminoetoksy)-fenyl]-l-fenyl-heptanol-(3) og 250 ems eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-(p-dietylaminoetoksy)-fenyl]-1-fenyl-hepten-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 112—113°.
Fra 25 g (0,045 mol) 3-[p-(p-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1-f enyl-hepten- (2) - citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-(p-dietylaminoetoksy)-f enyl]-1-f enyl-heptan-citrat, som etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 110—112°.
Eksempel 5:
Fra 47,8 g (0,147 mol) [p-(p-dietyl- aminoetoksy) -f enyl] - (f enetyl) -keton og
fenyi-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[4-(2-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1,3-dif enyl-propanol- (1), hvis citrat etter omkrystallisering fra aceton-eter smeltet ved 85—87°.
Fra 40 g (0,099 mol) l-[4-(2-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1,3-dif enyl-propanol- (1) og 250 ems eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[p-(p-dietyl-aminoetoksy)-fenyl]-1,3-dif enyl-propen-(l), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 123—125°.
Fra 24 g (0,042 mol) l-[p-(p-dietyl-aminoetoksy)-fenyl]-1,3-dif enyl-propan-(1) -citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 3-[p-(p-dietylaminoetoksy)-fenyl]-l,3-difenyl-propan-citrat, som etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton smeltet ved 107—109°.
Eksempel 6:
Fra 65,5 g (0,185 mol) [p-(p-dietylaminoetoksy) -f enyl] - (p-f enylbutyl) -keton og metyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[4-(2-dietylaminoetoksy)-fenyl]-4-fenyl-heksanol- (2), hvis citrat etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton og derpå fra aceton-eter smelter ved 91—93°.
Fra 44 g (0,12 mol) 2-[4-(2-dietylaminoetoksy) -f enyl] -4-f enyl-heksanol- (2) og 250 ems eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-(|3-dietylaminoetoksy) -f enyl] -4-f enyl-heksen-(2) , hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 114—116°.
Fra 27 g (0,05 mol) 2-[p-(p-dietylaminoetoksy) -f enyl] -4-f enyl-heksen- (2) - citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-( p-dietylaminoetoksy) -
fenyl]-4-fenyl-heksan-citrat, som etter
omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 115—117°.
Det i dette eksempel anvendte ut-gangsmateriale erholdtes som følger: En oppløsning av 18 g (0,056 mol) [p-(p-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] - (styryl) - keton i eter tilsattes under langsom om-røring den fra 2,5 g (0,1 mol) magnesium,
15,6 g (0,1 mol) etyljodid og 200 cma eter
fremstilte Grignar-reagens. Blandingen rørtes i 5 timer og koktes under tilbakeløp og heltes derpå i en kald, vandig oppløs-ning ved ammoniumklorid. Etersjiktet skiltes fra, og det vandige sjikt ble nok engang uttrukket med eter. Eteroppløs-ningene ble forenet, tørket over natrium-sulf at og inndampet i vakuum. Basen, nemlig [p- (p-dietyl-aminoetoksy) -f enyl] - (p-
fenylbutyl)-keton, erholdtes i form av en olje. Denne base ble ved behandling med 11 g citronsyre-monohydrat i aceton over-ført i det tilsvarende citrat av sm.p. 122— 123°.
Eksempel 7:
Fra 25 g (0,074 mol) l-[p-(2-dietyl-aminoetoksy)-fenyl]-2-metyl-3-fenyl-pro-panon-(l) og metyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-((3-dietylaminoetoksy) -fenyl] -3-metyl-4-f enyl-butanol-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smeltet ved 101— 103°. 22,7 g (0,065 mol) 2-[p-((3-dietylaminoetoksy) -f enyl] -3-metyl-4-f enyl-butanol-(2) og 200 cm» eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-((3-dietyl-aminoetoksy)-fenyl]-3-metyl-4-fenyl-buten-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 130— 132°. •Fra 26,2 (0,05 mol) 2-[p-((3-dietylaminoetoksy) -f enyl] -3-metyl-4-f enyl-buten-(2)-citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-((3-dietylaminoetoksy)-fenyl]-3-metyl--4-fenyl-butan-citrat, som etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 122—124°.
Det i dette eksempel anvendte ut-gangsmateriale erholdtes som følger: En blanding av 100 cm» tørr benzol,
9,35 g (0,243 mol) natriumamid (i form av en suspensjon i mineralolje) og 68,88 g (0,211 mol) [p- ((3-dietylaminoetoksy) -f enyl] - (f enetyl)-keton rørtes i 3. timer og koktes under tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt til 15°, og derpå tilsattes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 30 g (0,21 mol) metyljodid i 100 cm» benzol. Ved leilighetsvis avkjøling ble temperaturen for den eksoterme reaksjon holdt mellom 35 og 40°. Etter avslut-tet tilsetning av oppløsningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time og kokt under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding tilsattes derpå forsiktig 30 cm» alkohol. Herpå ble reaksjonsblandingen rørt med 150 cm» vann. Benzolsjiktet ble skilt fra, tørket over natriumsulfat og derpå destillert i vakuum. Det på denne måte
erholdte produkt, l-[p-(2-di-etylamino-etoksy) -fenyl] -2-metyl-3-f enyl-propanon-(1), destillerte ved 182—190°/0,01 mm over.
Eksempel 8:
Fra 83 g (0,245 mol) [p-(y-dietylamino-propoksy)-fenyl]-(fenetyl)-keton og fenyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[p-(y-dietylaminopropoksy) -fenyl] -1,3-difenyl-propanol- (1), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smeltet ved 82-^-84°. Fra 99 g (0,237 mol) l-[p-(y-dietylaminopropoksy) -f enyl] -1,3-dif enyl-propa-nol-(1) og 500 cm» eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 1 - [p- (y- (dietylaminopropoksy) -f enyl] -1,3-difenyl-propen-(l), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 93—95°.
Fra 53 g (0,09 mol) l-[p-(y-dietylaminopropoksy) -f enyl] -1,3-dif enyl-propen-(l)-citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-1,3-difenyl-propan-citrat, som etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 101—103°.
Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale erholdtes som følger: En oppløsning av 10,58 g (0,02 mol)
[p- (y-dietylamino-propoksy) -f enyl] -styryl)-keton-citrat i vandig etanol rørtes med 1,5 g av en palladium-kullstoff-katalysator (10 pst. palladium) og vannstoff ved atmosfæretrykk, inntil 0,02 mol vannstoff var forbrukt. Katalysatoren ble derpå filtrert fra. Moderoppløsningen ble inndampet i vakuum, hvorved det ble en rest tilbake som omkrystallisertes fra aceton-vann. [p-(y-dietyl-aminopropoksy)-fenyl]-(fenetyl)-keton-citratet smeltet ved 136—137°. Den frie base erholdtes ved nøy-tralisering av citratet med fortynnet, vandig natriumhydroksyd.
Eksempel 9:
Fra 62 g (0,2 mol) [p-((3-dietylaminoetoksy) -fenyl]-benzyl) -keton og metyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-((3-dietylaminoetoksy) - fenyl]-l-fenyl-propanol-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smeltet ved 105—107°.
Fra 47,4 g (0,145 mol) 2-[p-((3-dietyl-aminoetoksy)-fenyl]-1-fenyl-propanol-(2)
og 500 cm» eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-((3-dietylaminoetoksy)-fenyl]-1-fenyl-propen-(1), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril smelter ved 117—120°.
Fra 25 g (0,05 mol) 2-[p-((3-dietylaminoetoksy) -f enyl] -1-fenyl-propan- (1) -
citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-((3-diet<y>lammoetoksy)-fenyl]-l-fenyl-propan-citrat, som etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved,121—123°.
Eksempel 10:
Fra 79,5 g (0,245 mol) [p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-(benzyl)-keton og metyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-l-fenyl-propanol-(2), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smeltet ved 110—112°.
Fra 63 g (0,184 mol) 2-[p-(y-dietyl-aminopr opoksy) - f enyl] -1 -f enyl-propanol-(1) og 460 cm» eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksmpel 1 beskrevne måte 2-[p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-1-f enyl-pro-pen-(l), hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 140—142°.
Fra 47,5 g (0,092 mol) 2-[p-(Y-dietylaminopropoksy) -f enyl] - 1-f enyl-propen-(1)-citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte 2-[p-(Y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-1-f enyl-propan-citrat, som etter omkrystallisering fra acetonitrileter smeltet ved 110—113°.
Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale erholdtes som følger: En blanding av 127 g (0,6 mol) [p- hydroksyfenyl]-(benzyl)-keton, 35 g (0,65 mol) natriummetoksyd og 1400 cm» klor- benzol rørtes og oppvarmedes til kokning. Man lot derpå den på denne måte erholdte suspensjon av natriumsaltet av [p-hydrok-syfenyl]-(benzyl)-keton avkjøle til 40°, hvorpå man tilsatte 92,5 g (0,65 mol) y-di-etylaminopropyl-klorid. Derpå rørtes blandingen i 6 timer og koktes under til-bakeløp. Etter avfiltrering av natrium-kloridet inndampedes filtratet i vakuum, hvorved man fikk (p-(Y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-(benzyl)-keton i form av en oljelignende base med sm.p.207°/0,06 mm. 10 g av den på denne måte erholdte base oppløstes i 30 cm» aceton og overførtes ved tilsetning av en oppløsning av 7,2 g citronsyre-monohydrat i 30 ems aceton i citratet. [p- (Y-dietylaminopropoksy) -fenyl] - (benzyl) -keton-citratet omkrystallisertes fra acetonitril og smeltet derpå ved 135—136°.
Eksempel 11: Fra 79,5 g (0,245 mol) [p-(y-dietylaminopropoksy) -fenyl]-(benzyl)-keton og fenyl-litium erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-1,2-difenyl-etanol, hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smeltet ved 114—116°.
Fra 90 g (0,22 mol) l-[p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-1,2-difenyl-etanol og 460 ems eddiksyreanhydrid erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[p-(y-dietylaminopropoksy) -fenyl] -1,2-dif enyl-etylen, hvis citrat etter omkrystallisering fra acetonitril smeltet ved 150—152°.
Fra 29,3 g (0,051 mol) l-[p-(y-dietylaminopropoksy) -fenyl] -1,2-dif enyl-etylen-citrat erholdtes på den i eksempel 1 beskrevne måte l-[p-(y-dietylaminopropoksy)-fenyl]-l,2-difenyl-etan-citrat, som etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smeltet ved 138—140°.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme difenylalkan- og di-fenylalkanaminer, karakterisert ved at man bringer en forbindelse med den føl-gende generelle formel: i hvilken R og R, betyd alkylenrester og R2 og R3 alkylrester, til omsetning med en alkyl-, aralkyl- eller aryl-metallorganisk forbindelse, hydrolyse-rer den oppståtte metallorganiske forbindelse av den tertiære karbinol, underkaster den oppståtte tertiære karbinol en intramolekylar vannavspaltning og, hvis ønsket, hydrerer det oppståtte difenylalken-derivat for overføring i det tilsvarende difenylalkanderivat og, hvis ønsket, overfører det erholdte difenylalkan- eller difenylalkanderivat etter kjente metoder til salter.
2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man som metallorganisk forbindelse anvender en alkyl-, aralkyl-eller aryl-litium-forbindelse.
3. Fremgangsmåte etter påstand 1 og 2, karakterisert ved at den intramolekylare vannavspaltning fremkalles ved hjelp av varm eddiksyreanhydrid og et alkali.
4. Fremgangsmåte etter påstand 1—3, karakterisert ved at man som alkali anvender et alkalimetallhydroksyd.
5. Fremgangsmåte etter påstand 1—4, karakterisert ved at man til fremstilling av 2- [p- ((3-dietylaminoetoksy) -fenyl] -4-fenyl-buten-(2) som utgangsmaterialer anvender [p- ((3-dietylaminoetoksy) -fenyl] - (fenetyl)-keton og metyl-litium.
6. Fremgangsmåte etter påstand 1—5, karakterisert ved at man overfører 2-[p-(|3-dietylaminoetoksy) -fenyl] -4-f enyl-buten-(2) ved katalytisk hydrering i 3-[p-(3-dietylaminoetoksy) -fenyl] -1 -f enyl-butan.
NO169549A 1966-08-31 1967-08-30 NO119802B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57623966A 1966-08-31 1966-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO119802B true NO119802B (no) 1970-07-06

Family

ID=24303536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO169549A NO119802B (no) 1966-08-31 1967-08-30

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3442926A (no)
AT (1) AT273372B (no)
BE (1) BE703315A (no)
CH (1) CH493561A (no)
DE (1) DE1668773A1 (no)
ES (1) ES344208A1 (no)
FR (2) FR1561944A (no)
GB (1) GB1129240A (no)
GR (1) GR35952B (no)
NL (1) NL6711083A (no)
NO (1) NO119802B (no)
OA (1) OA03631A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059436A (en) * 1974-02-25 1977-11-22 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal compositions containing silylated chloroacetanilides
CH590606A5 (no) * 1974-02-25 1977-08-15 Ciba Geigy Ag
US4591652A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Scm Corporation Polyhydroxyl silanes or siloxanes

Also Published As

Publication number Publication date
AT273372B (de) 1969-08-11
CH493561A (de) 1970-07-15
ES344208A1 (es) 1968-09-16
FR7096M (no) 1969-07-07
US3442926A (en) 1969-05-06
GR35952B (el) 1968-11-27
GB1129240A (en) 1968-10-02
BE703315A (no) 1968-02-29
NL6711083A (no) 1968-03-01
FR1561944A (no) 1969-04-04
DE1668773A1 (de) 1971-09-30
OA03631A (fr) 1971-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
US1978539A (en) Basic alcohol
US2835669A (en) Process for the production of substi-
US2796435A (en) Derivatives of 4(diethylaminoethoxy)-diphenylpropane
US2800482A (en) Olefinic derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
NO119802B (no)
LEE et al. PIPERIDINE DERIVATIVES. PART II. 2-PHENYL-AND 2-PHENYLALKYL-PIPERIDINES1
DK3250556T3 (en) PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE
US2498431A (en) 2-and 4-homocyclyl substituted piperidines
US2542466A (en) Cyclohexyl-phenyl-aminoalkylketones and their production
Shapiro et al. Aminophenylethanols and Related Compounds
US2794807A (en) Pyridyl derivatives
US3046283A (en) 10-(omega-aminoalkylidene)-thioxanthenes
Bergstrom et al. The Preparation and Properties of Some 4-Substituted Isoquinolines1
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
JPS60120865A (ja) 新規カルボスチリル誘導体
US3187022A (en) 17beta-amino-17alpha-pregnen-20-one compounds and the production thereof
US2599364A (en) 1-alkyl-3-benzohydryl piperidines
PL96537B1 (pl) Sposob wytwarzania 4-amino-3,5-dwuchlorowcofenyloetanoloamin
US2656386A (en) Aminoethylhydrocarbonoxycyclohexenes
King et al. The preparation and properties of some β-aminopropionic acid derivatives
CH343411A (de) Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkanderivaten
NO142103B (no) Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter
NO119803B (no)
SU384818A1 (no)