CH491913A

CH491913A - Verfahren zur Herstellung von Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrolen

Info

Publication number: CH491913A
Application number: CH1669369A
Authority: CH
Inventors: Szmuszkovicz Jacob
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1966-04-25
Filing date: 1967-04-20
Publication date: 1970-06-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrolen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrolen.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind  5gliedrige N-Heterocyclen, die im Ring vollständig unge  sättigt sind und durch die folgende Formel dargestellt  werden:  
EMI0001.0000     
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen  bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     1,2-Bis-(alkoxyphenyl)-3-di-          alkylamino-1-propanon    der Formel  
EMI0001.0003     
    worin R die weiter oben angegebene Bedeutung hat und  R' ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist, in Gegenwart    eines Alkalimetallalkoxyds innerhalb eines Temperatur  bereichs von 40 C bis 100 C mit Nitromethan umsetzt,  das so erhaltene Kondensationsprodukt mit Wasserstoff  in Gegenwart eines     Katalysators    behandelt und das er  haltene Produkt anschliessend bei 150 bis 250 C dehy  driert.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren, angefangen von  der Herstellung der Ausgangsverbindungen kann, für die  Herstellung von 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol     folgen-          dermassen    schematisch gezeigt werden:    
EMI0002.0000     
    Ein Desoxybenzoin der Formel  
EMI0002.0001     
    worin R die weiter oben angegebene Bedeutung hat, kann  mit Formaldehyd und einem sekundären Amin, entweder  in Form der freien Base oder in Form des Säureaddi  tionssalzes, unter Ausbildung des entsprechenden 1,2  -Bis-(alkoxyphenyl)-3-dialkylamino-l-propanons umge  setzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegen  wart eines inerten Reaktionsmediums und innerhalb eines  Temperaturbereiches von etwa 50  bis etwa 150 C aus  geführt. Diese Herstellung ist in der britischen Patent  schrift 828 762 ausführlich beschrieben.

   Das so erhaltene  Reaktionsprodukt wird erfindungsgemäss mit Nitrome-    than in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxyds, insbeson  dere Natrium- oder Kaliumoxyd, das in dem Alkylteil  bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, innerhalb eines Tem  peraturbereiches von 40 C bis 100 C umgesetzt und dann  mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vor  zugsweise in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators  behandelt, wobei 2,3-Bis-(alkoxyphenyl)-1-pyrrolin ent  steht. Die Pyrrolin-Verbindung wird anschliessend bei  150  bis 250 C, vorzugsweise unter Verwendung kataly  tischer Mengen eines Palladiums-Katalysators auf einem  geeigneten Trägerstoff, dehydriert. Ein  wie z.B. Dekalin, p-Cymol oder dergleichen, kann in der  letztgenannten Stufe angewendet werden.

   Die     erfindungs-          gemäss    herstellbaren Verbindungen sind als Beruhigungs  mittel für das Zentralnervensystem von Menschen und  Tieren nützlich. Ihre pharmakologische Wirksamkeit wur  de durch Rattentests mit     2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyr-          rol    bewiesen.  



  Die neuen Verbindungen absorbieren ultraviolettes  Licht und sind daher als Filter für Ultraviolett-Strahlen  oder als Sonnenschutzmittel brauchbar. Je nach dem Ver  wendungszweck können diese Verbindungen in ein Sub  strat, das durch Ultraviolett-Strahlung zersetzt wird, ein  gearbeitet werden, um Verfärbung, Verringerung der     Zer-          reissfestigkeit,        Versprödung    und um chemische Reaktio-      nen, die durch Ultraviolettstrahlen aktiviert werden, zu  verhindern. Die Verbindungen können auch in eine Fil  terschicht oder in einen Schutzüberzug, wie z.B. einen  Anstrich, einen Polyvinylchloridfilm, Polyvinylacetatfilm,  Polyäthylenfilm oder dergleichen, eingearbeitet werden.

         Ausserdem    können die Verbindungen in einen pharma  zeutisch akzeptablen Trägerstoff eingearbeitet werden und  in Form einer Creme, eines Öls, einer Salbe oder     der-          eleichen    zum Schutz vor Sonnenbrand verwendet wer  den.  



  1n Abhängigkeit von der Art des behandelten Ma  terials, den Anforderungen der Wirksamkeit und Bestän  digkeit und anderer Zufälligkeiten kann die Menge der       Verbindung,    die ultraviolettes Licht absorbiert, innerhalb       verhältnismässig    weiter Grenzen schwanken. Zum Schutz  vor Sonnenbrand beispielsweise beträgt der Bereich etwa  0.5 bis etwa 5 Gew.-% des zu schützenden Substrates.  



  Durch die folgenden Beispiele werden bevorzugte  Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.  <I>Beispiel 1</I>       1,2-Bis-(p-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-1-propa-          nonhydrochlorid    (42,6 g_, 0,122 Mol) wurde in die freie  Base umgewandelt. Dann stellte man in einem     geeigneten     Reaktionsgefäss eine     ,Mischung    der freien Base mit     Nitro-          methan    (213 ml) und Natriummethylat (0,77 g) her und  erhitzte ungefähr 6 Stunden lang unter Rühren und  Rückflusskühlung. Während des Erhitzens unter     Rück-          flusskühlunL,    wurde ein Stickstoffstrom durch die Mi  schung geleitet.  



  Die unter Rückflusskühlung erhitzte Mischung wurde  dann     ungefähr    15 Stunden lang stehen gelassen. Danach  ;ab man Wasser (ca. 150 ml) hinzu und extrahierte die  entstandene Mischung zweimal mit Diäthyläther.  



  Der entstandene Ätherextrakt wurde dreimal mit je  50 ml wässriger 10 Gew.-% Salzsäure und dann mit ge  sättigter Natriumchloridlösung gewaschen und     anschlies-          send    durch Filtration über Natriumsulfat getrocknet. Da  nach verdampfte man den Äther aus dem getrockneten  Ätherextrakt und man erhielt ein rohes Öl (50.1     g).       Rückstand, der in Diäthyläther (etwa 1 Liter) aufgelöst  wurde.

   Zu der Ätherlösung gab man etwa 400 ml  10 Gew.-% wässriger Salzsäure, und das entstandene  ölige Hydrochlorid wurde mit Äther durch Dekantation       gewaschen.    Danach gab man Eis zu dem öligen     Hydro-          chlorid,    und die entstandene wässrige Mischung wurde  alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.  



  Der so erhaltene Ätherextrakt wurde mit Wasser und  mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,  durch Filtration über Natriumsulfat getrocknet und     an-          schliessend    verdampfte man den Äther. Man erhielt etwa  29 g eines Öls.  



  Das Öl wurde an Silikagel (etwa 900 g) unter Ver  wendung von 50 Vol.-% Äthylacetat-Cyclohexan-Lösung  und 1 Vol.-% Triäthylamin als Elutionsmittel     chromato-          graphiert.     



  Die ersten 13 Elutionslösungen von je 250 ml wur  den verworfen. Die folgenden 4 Elutionslösungen von je  250 ml ergaben kristalline Fraktionen. Diese kristallinen  Fraktionen ergaben nach Kristallisation aus Diäthyläther  etwa 7.2     L_    Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa  88 bis     89 C.    Der Schmelzpunkt änderte sich bei Umkri  stallisation nicht. Die Kristalle wurden als     2,3-Bis-(p-          -methoxyphenyl)-1-pyrrolin    identifiziert: die Ausbeute  betrug 21c.

    
EMI0003.0028     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C18H19NO2:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 76,84 <SEP> H <SEP> 6,81 <SEP> N <SEP> 4,98
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 76.70 <SEP> H <SEP> 7,39 <SEP> N <SEP> 5,06       U.V.-Absorptionsspektrum in Äthanol: i"""x =  268 mu (S = 18 200), Schulter 266 mu (e = 10 450).  Schulter 295     m         (E    = 5 300).  



  In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 können durch  Auswahl geeigneter Ausgangsmaterialien andere     Pyrro-          line    hergestellt werden.  



  In der nachfolgenden Tabelle sind andere Ausgangs  produkte sowie die entsprechenden Zwischenverbindun  gen zusammengestellt, welche nach dem     erfindungsge-          mässen    Verfahren erhalten werden können.  
EMI0003.0035     
  
    TABELLE <SEP> I
<tb>  Ausgangsstoffe <SEP> Endprodukte
<tb>  Nitromethan <SEP> und <SEP> 1,2-Bis-(p-butoxyphenyl)-3  -diäthylamino-1-propanon <SEP> 2,3-Bis-(p-butoxyphenyl)-1-pyrrolin
<tb>  Nitromethan <SEP> und <SEP> 1,2-Bis-(o-äthoxyphenyl)-3  -dibutylamino-1-propanon <SEP> 2,3-Bis-(o-äthoxyphenyl)-1-pyrrolin
<tb>  Nitromethan <SEP> und <SEP> 1,2-Bis-(m-propoxyphenyl)-3  -dimethylamino-l-propanon <SEP> 2,3-Bis-(m-propoxyphenyl)-1-pyrrolin
<tb>  Nitromethan <SEP> und <SEP> 1-(p-Butoxyphenyl)-2-(p-methoxy  phenyl)-3-diäthylamino-1-propanon <SEP> 2-(p-Butoxyphenyl)-3-(p-methoxyphenyl)

  -1-pyrrolin
<tb>  Nitromethan <SEP> und <SEP> 1-(m-Äthoxyphenyl)-2-(o-propoxy  phenyl)-3-dipropylamino-1-propanon <SEP> 2-(m-Äthoxyphenyl)-3-(o-propoxyphenyl)-1-pyrrolin
<tb>  Nitromethan <SEP> und <SEP> 1-(p-tert.Butoxyphenyl)-2-(p  -butoxyphenyl)-3-dimethylamino-1-propanon <SEP> 2-(p-tert.Butoxyphenyl)-3-(p-butoxyphenyl)-1-pyrrolin       Das rohe Öl wurde in Äthanol (1500 ml) aufgelöst  und in Gegenwart von etwa 4 Teelöffel     Raney-Nickel-          -Katalysator    bei einem Anfangsdruck von etwa 2,1 kg %  cm= hydriert. Nach etwa 3 Stunden war die Wasserstoff  aufnahme beendet, und man brach die Hydrierung ab.  



  Die entstandene Mischung wurde über Kieselgur fil  triert, und man dampfte das Filtrat ein. Man erhielt einen    <I>Beispiel 2</I>  Man stellte eine Mischung aus 0.8 g rohem     2,3-Bis-          -(p-methoxyphenyl)-1-pyrrolin    (d.h. nicht durch Chroma  tographie gereinigt), 0,8 e 5 Gew.-%     Palladium-Aktiv-          kohle-Katalysator    und etwa 10 ml     Dekalin    her. Diese  Mischung wurde in einem geeigneten Reaktionsgefäss  etwa 6,5 Stunden lang unter     Rückflusskühlune    erhitzt.

        Danach kühlte man die entstandene Mischung und  versetzte mit Chloroform, um das Öl, das sich während  des Erhitzens unter Rückflusskühlung gebildet hatte,  aufzulösen, und anschliessend filtrierte man die entstan  dene Lösung durch Kieselgur. Das Filtrat wurde mit  einer 10 Gew.-% wässriger Salzsäurelösung, mit Wasser  und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewa  schen und dann durch Filtration über Natriumsulfat ge  trocknet. Danach dampfte man das Filtrat bei Zimmer  temperatur und bei einem Druck von etwa 0,1 Torr ein.  Als Rückstand erhielt man etwa 0,7 g eines Öles.  



  Das erhaltene Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und  über Silikagel (etwa 42 g) chromatographiert. Elution  mit Methylenchlorid (etwa 45 ml) ergab ungefähr 0,22 g  eines Öles, das an Silikagel (etwa 22 g) erneut     chromato-          graphiert    wurde. Anschliessende Elution mit einer  10 Vol.-% Äthylacetat-Cyclohexan-Lösung (7 Fraktionen  von je 10 ml) ergab etwa 0,07     g    eines Öles, das verwor  fen wurde. Die Elution mit einer weiteren 10-ml-Fraktion  ergab 0,138g eines Produktes, nämlich     2,3-Bis-(p-meth-          oxyphenyl)-pyrrol.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Bis-(alkoxyphenyl)- -pyrrolen der Formel EMI0004.0007 worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-Bis-(alk- oxyphenyl)-3-dialkylamino-1-propanon der Formel EMI0004.0010 worin R' ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist, in Gegen wart eines Alkalimetallalkoxyds innerhalb eines Tempe raturbereichs von 40 C bis 100 C mit Nitromethan um setzt, das so erhaltene Kondensationsprodukt mit Was serstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt und das erhaltene Produkt anschliessend bei 150 bis 250 C dehydriert.

<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges</I> Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.