Verfahren zur Herstellung einer im Längsschnitt H-förmigen Gelatineverbundhülse
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer im Längsschnitt H-förmigen Gelatineverbundhülse, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das geschlossene Ende einsr aus Gelatine bestehenden Hülse in eine gleiche, annähernd den gleichen äusseren Durchmesser aufweisende Gelatinehülse hineinschiebt, wobei an der Aussenseite der Berührungsstelle der beiden Hüisen ein glatter Übergang entsteht und zwischen den beiden geschlossenen Enden der Hülsen ein Hohlraum bestehen bleibt, der zur Unterbringung einer Verabreichungsdosis eines Arzneimittels dienlich ist,
das aussen liegende geschlossene Ende zu einem offenen Ende beschneidet und die Hülse mit einem Mittel derart behandelt, dass die Gelatine gegenüber der Einwirkung von Verdauungssäf- ten beständiger wird.
In einigen Fällen kann es von Vorteil sein, drei oder mehr Abteile in einer einzelnen Kapsel zu erzeugen. Dies kann durch Anwendung des erfindungsgemä- ssen Verfahrens erzielt werden. In Fällen, in welchen eine unterteilte Kapsel verwendet wird, um einen Zeitaufschub oder eine kontrollierte Abgabe des darin enthaltenen Medikamentes zu erzielen, können die Kapseln oder jeder beliebige ausgewählte Teil davon durch Verwendung des hier beschriebenen Apparates behandelt werden, welcher derart funktioniert, dass er ausgewählte Flächen einer oder mehrerer Kapselkomponenten mit einer schwachen, kritischen Formalinlösung oder alkoholischen Formatintösung besprüht und trocknet.
Die Verwendung von Kapselkomponenten von spezifischen Löslichkeiten, wie Gelatineglyzerinkapseln, reinen Gelatinekapseln, Stärke-oder Zuckergelatinekap- seln und Kapseln aus verschiedenen anderen löslichen Gelatinekombination n. dienen als ausgezeichnete Um hüllungen für Medikamente, und ihre Verwendung ist allgemein üblich geworden. Versuche, die Abgabe der in verschiedenen Abteilen enthaltenen Medikamente zu regulieren, hat jedoch nicht die erwartet.
Aufnahme ge- funden. in erster Linie, weil es nicht möglich war, einen auf geeignete Weise unterteilten Kapselkörper auf billige Art und einen Kapselkörper mit einem oder mehreren Teilen, welche in solcher Weise behandelt sind, dass sie gegen die Verdauungssäfte des Magens und/oder die alkalischen Säfte des Duodenums beständig sind, herzustellen. Auf eine solche Weise kann die Abgabe von Medikamenten, welche in einer mehrteiligen Kapsel enthalten sind, derart reguliert werden, dass z. B. ein Teil der mehrteiligen Kapsel im Magen aufgelöst wird, ein anderer Teil im Duodenum und ein dritter Teil im Ileum.
Insbesondere wird das Zusammenfügen von zwei Kapselkörpern zu einem einzigen H-förmigen Körper mit verschiedenen Abteilen am besten durchgeführt, indem eine Kraft an den Enden eines Paares in einer Linie angeordneter Kapselkörper zur Anwendung gelangt, von denen der eine derart angeordnet ist, dass sein offenes Ende das geschlossene oder abgerundete Ende des Partnerkörpers aufnehmen kann.
Die Kapselkörper sind von üblicher Art und weisen ähnliche oder praktisch gleiche Durchmesser auf und sind während der Einwirkung der teleskopierenden Kraft an ihren Enden derart angeordnet und unterstützt, dass eine ganz geringe Kompression, Verformung oder Verdünnung des abgerundeten Endes des inneren Kapselkörpers sowie eine ganz kleine Expansion oder Verdünnung der Wandung des Partnerkaps ; : ltiles hervorerufen wird.
Die teleskopierende Kraft ist derart, dass sie die Er zeugung einer leicht erhöhten Temperatur in den Kap selwanden hervorruft, wodurch deren Verformung er- leichtert wird und ausserdem eine Verbindung der te leskopartig ineinandergesteckten Teile hervorgerufen wird, so dass sie der Trennung widerstehen, wie wenn sie verschweisst werden.
Die üblichen Kapsclfii ! Imaschinen werden derart abgeändert oder ergänzt, dass sie Vtittel umfassen, um eine oder beide Oberflächen des H-förmigen Kapselkörperteiles oder eine oder beide Deckel (caps) mit Mitteln zu besprühen, um in der Gelatine selbst eine Beständig- keit gegen das Auflösen bei einem gegebenen Säurespie- gel zu erzeugen und um eine rasche Lufttrocknung dieses zu bewirken, um sicherzustellen, dass das auf die Gelatinewand aufgebrachte Medium in einem gegebenen Zeitpunkt unwirksam gemacht und neutrali- siert wird, und dass auf diese Weise die wirksame Dicke,
bis zu welcher das Médium in die Gelatinewand cindringt, reguliert wird.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren und ein Vorversammeln (pre-as scmbly) von einem Paar Gelatinekapsclkörperteilen zu einem einheitlichen Ganzen, weiches praktisch frei von äusseren Markierungen oder unerwünschten Erhebungen (protrusion) an der Verbindungsstelle ist.
Ein weiteres Ziel ist die Schaffung eines Kapselkör- pers, bidet aus zwei gleichen Körperteilen, die te ieskopariig ineinandergeschoben sind, auf solche Weise, dass eine entsprechende Verschiebung des Materials der Kapselwände in solchem Nlasse erzeugt wird, dass eine dichte Verbindung der tdeskopienen Gebiete bei minimaler Verformung erzielt wird.
Ein weitercs Zie) ist die Beschaffung einer neuartig Konstruierten gleichmässigen H-förmigen Komponente für eine perorate Kapsel.
Die Struktur, mit welcher die obgenannten sowie wcitere Ziele und Vortäte der vorliegenden Erfindung erzielt werden, wird in der folgenden Beschreibung näher beschrieben unter Zuhilfenahme der beiliegenden Zeichnungen, in welchen bevorzugte Ausführungsfor- men der Erfindung dargestellt sind und in welchen
Fig. 1 eine schematische perspektivische Ansicht der Komponenten einer Einkapsetvorrichtung, we) che modifiziert ist. um die Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Kapseln ausführen zu kön- nen.
Fig. 2 eine vergrösserte Teilansicht im Schnitt von einem Kapselring und Bindemittelauftragkopf zum Bearbeiten von Kapselkomponenten, welche im Ring liegen,
Fig. 3 ein ähnlicher Schnitt, welcher den Kapselring mit einem zweiten Kapselkopf zeigt, der darüberliegt und die vorgängige Vereinigung (assembiy) von zwei Kapselkomponenten illustriert.
Fig. 4 eine vergrösserte Ansicht im Schnitt von einer H-förmigen Kapselkomponente, hergestellt in der Vor richtung gemäss Fig. 3. worin die Linien eingczeichnet sind, entiang welchen anschliessend die Endteile ab geschnitten werden.
Fig. 5 einen Schnitt durch den Kapselring, verbunden mit einem chemischen Sprühkopf, und die abge schnittene Kapselkomponente gemäss Fig. 4, die sich darin befindet,
Fig. 6 eine ähnliche Sicht wie Fig. 5, worin jedoch der Sprühkopf durch cinen Lufttrocknungskopf ersetzt ist,
Fig. 7 eine perspektivische Ansicht d-*s Kapselringes, wobei er mit dem Einfiillmechanismus verbunden ist, Fig. 8 einen vergrösserten Detaifschnitt des Kapsel nngcs und des Einfüilmechanismus, worin das eine Ende einer H-förmigen Kapselkomponente, die zuvor wie in Fig. 5 und 6 behandelt wurde, eingefüllt wird,
Fig.
9 eine ähnliche Detailsichtim Schnitt wie Fig. 8, worin jedoch eine zweite H-förmige Kapscjkomponente in das eingefügte Ende einer ersten H-förmigen Kapsel komponente teleskopartig eingeschoben ist,
Fig. 10 im Schnitt die nachfolgenden Stufen des Deckels der gemäss Fig. 9 erhaltenen Vorvereinigung (subassembiy) einer dreiteiligen Kapsel.
Fig. 10A eine Ansicht der Vereinigungsstufen gemäss Fig. 10
Fig. 11 einen Längsschnitt durch eine zweiteilige Kapsel, die erfindungsgemäss hergestellt wurde.
Fig. 12 einen vergrösserten Mittcschnitt durch einen andercn Tvpus einer H-förmigen Kapseikomponentc und
Fig. 13 einen Längsschnitt durch eine weitere H-förmige Kapselkomponente darstellen.
Die in Fig. 1 dargestellte Vorrichtung stellt ein Bei apiol dar und ist nützlich für die Herstellung ausgewähl ter Komponententeile von untcrtcil. en Kapseln weicher Gelatine und für das Einfüllen, Ineinanderpassen und Verschliessen dieser Teile ! e auf wirtschaftliche Weise.
Diese Iaschine, welche nur teilweise gezeigt ist. um- fasst einen Kapselring 10, welcher eine Mehrzahl von Fassungen 11 (sockets) enthältb in weichen ein Tei ! einer weichen Gelatinekapsel 12 (Fig. 2) mit dem runden verschlossenen Ende nach oben eingcsetzt ist. Vv'ie am besten aus Fig. 2 ersichtlich, erstreckt sich das geschlos- sene Ende des Kapseheites 12 über die obere Oberfläche 13 des Kapselringes 11.
Die Höhe des Vorstehens der Kapselteile 12 über der Oberfläche 13 kann durch Einstellen eines Bodens 14 reguliert werden, welcher eine Unterjage für die Aus- stosskolben 15 darstellen.
Bei der vorliegenden Ausführungsform wird der exponierte Teil der Kapsel vorzugsweise mit einem Bindemittel behandelt, welches aus jedem befiebigen. gegen- wärtig allgemein in der Industrie verwendeten Binde- mittel bestehen kann. Dieses Bindemitte) wird vorzugs- weisz auf alle Kapselteile im Kapselring gleichzeitig aufgebracht, und um dies zu wird ein Bindemitte) sprühkopf 16 in die Stellung oberha'b des Ringes 10 ; eschwungen.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich, ist dieser Kopf 16 vorzugsweise gestützt auf einen Arm 17, der auf oder mit einer Unterlage) 18 drehbar ist, so dass er in einem horizontalen Bogen. wie durch die Pfeillinie 19 angedeutet, in die Stellung über dcm Kap selring 10 und wieder daraus heraus beweglich ist. Der Arm 17 weist ferner vorzugsweise einen Drehring 21 auf, welcher es ermöglicht, den Kopf 16 um 180 zu schwingen, wenn der Spray auf einen (nicht gezeigten) Kapselring aufgetragen werden soll, wclcher oberhalb des Kopfes angebracht ist. Der Kopf 16 kann jcde praktische Konstruktion aufweisen, wie z.
B. hier IJezeigt wo er eine Leitung 22 zum Zuführen des Bindemittets in einen inneren Kanal 23 zwecks weiterer Verteilung in die Kapselteile durch Düsenöffnungen 24 aufweist.
Unmittelbar nach dem Auftragen des Bindemittels auf die Kapselteile 12 wird der Kopf 16 um seine Achse 18 aus dem Feld oberhalb des Kapselringes herausgeschwungen, und ein zweiter Kopf 25 (Fig. t und 3). welcher Kapselbestandteile 26 trägt, wird in Überein- stimmung (registering alignment) mit Kapselring 11 gebracht. Dieser Kopf 25 ist ebenfalls auf einem Arm 27 montiert, zwecks Bewegung in einem horizontalen Bogen um die Achse 28 und zwecks Rotation in einer vertikalen Flache um einen Drehring 2.
Wie am besten aus Fig. 3 ersichtlich, wird Druckluft in jede Vcrticfung 30 des Kopfes 25 durch Öffnungen 31 abgegeben, welche sie mit einer gemeinsamen Leitung 32 verbin- det, welche durch die Leitung 33 (Fig.)) mit einer Druckquelle verbunden ist. Wenn der Kopf 25 in die in Fig. 3 gezeigte Stellung gebracht ist. wird Luft durch die Öffnungen 31 ausgcstossen. um die Kapse)tei)c26 nach unten in teleskopartige Verbindung je eine über den entsprechenden Kapselteil 12 auszustossen.
Wie wahrscheinlich am besten aus Fig. 4 ersichtlich, sind die Teile 12-26 von gleichem oder praktisch gleichem Durchmesser, und wenn der Teil 26 teleskopartig über den Teil 12 2 gestossen wird. so fliesst die Gelatine der Teile ein wenig, aber genügend, um die Teile zu befä- higen, teleskopartig ineinander zu rutschen, wie gezeigt, woraufhin sis durch das Bindemittel miteinander ver bunden oder verschweisst werden. Es ist dieser Montage eigen, dass eine praktisch glatte Verbindungsstelle ent steht. infolge d ;
r relativen Expansion der äusseren Wand und der Kontraktion der innercn Wand der teleskopierten Teile und der Verdünnung des Materials, welches di : Wanddicke darstellt.
Nach der Verbindung der beiden Kapselteile 12 und 26 werden die Endteile von jedem Teil entlang den Linien s-s (Fig. 4) abgetrennt, um eine Kapselkomponente zu ergeben, welche im Schnitt praktisch H-förmig ist.
Diese H-förmige Kapsellomponente 34 wird wiederum in den Kapselring ! 0 (Fig. 5) gesteckt, und der nach oben hervorstehend ; Endtei ! kann mit einer geeigneten schwachen Formalinlösung oder einer alkoholischen Formalinlösung besprüht v. erden.
Die Lösung kann durch Düsenöffnungen 35 in einem
Kopf 36 (Fig. 1 bis 5) aufgebracht werden, welche durch eine innere Leitung 37 und Zufuhrleitung 38 geliefert wird. Dieser Kopf kann wie die oben beschriebenen, drehbar um eine vertikale Achse 28 montiert sein und kann einen Drehring 39 aufweisen, um zu ermöglichen, dass er vollständig umgedreht wird. so dass das Aufbringen von Formalin auf eine Kapselkomponente, welche in einem Kapselung oberhalb des Kopfes 36 gehalten wird, ermöglicht ist.
Diese chemische Behandlung der Kapselkomponente 34 oder eines beliebigen Teiles davon ist fakultativ und wird ausgeführt, wenn es er wünscht ist. alle oder einen Teil der Wände der Komponente gegenüber der Einwirkung von Magensäuren und oder den alkalischen Säften des Duodenums bestän- dig zu machen. In Fig. 5 ist die Aussenwand der oberen Hälfte der Komponente 34 besprüht und behandelt, und anschliessend an eine solche Behandlung wird die be sprühte Fläche rasch mit warmer Luft getrocknet, welche aus einem weiteren Kopf 41 (nur in Fig. 6 sichtbar) ausströmt, welcher ebenfalls auf gleiche Weise wie die oben erwiihnten Köpfe montiert sein kann.
Die warme Luft trocknet die Formalinlösung rasch und verhindert jcde fernere Reaktion mit der Gelatine, so dass die behandelte Kapsefkomponentenwand nur in die Tiefe chemisch verändert ist.
Die behandelte Kapselkomponente ist nun bereit, um teilweise gefüllt zu werden, wie in den Fig. 7 und 8 dargestellt, in welchen die Stellung des Kapselringcs 10 unter einen iiblichen Einfüllapparat 42 gezeigt ist, wobei der Ring in bezug auf diesen Apparat gedreht wird, um nacheinander alle Kapsc ! komponenten 34 unter die Ein fülldüsen 43 zu brin ; en.
Falls eine perorale Kapsel mit zwei Abteilen ge- wünscht wird. wie sie in Fig. ! l dargestellt ist, kann ein Deckel 44 über das gefüllte Ende A der H-förmigen Komponente 34 aufgedrückt werden, z. B. mit Hilfe der in Fig. 3 dargestellten Vorrichtung. Die teilweise bedeckte Kapsdkomponcntc 34 wird sodann umgekehrt in den Kapsclring, I () verbracht und die andere Hälfte B eingefüllt, wie in Fig. 8 dargestellt, und anschliessend mit einem Deckel 45 bedeckt.
Selbstverständlich kann einer der beiden Decke) oder beide mit Formalinlösung behandelt werden, um gegen Magensäure und ; oder al- kalische Säf : e des Duodenums beständig zu sein.
Wenn cine dreiteilige perorale Kapsel erwünscht ist, wird eine zweite H-förmige Kapselkomponente 46, am besten ersichtlich in Fig. 9, in oder über das gefüllte Ende des Abteils A der Komponente 34 ausgestossen.
Disse zweite Komponente 46 kann auf dieselbe Weise, wie oben in bezug auf die Herstellung der Komponente 34 beschrieben, erzeugt werden. Nach Vereinigung der beiden H-förmigen Komponenten wird das oberste Abteil C der Komponente 46 mit dem gewünschten Me- dikament gefüllt und dieses Abteil mit dem Deckel 47 verschlossen, worauf die Stellung der Kapscl umgekehrt wird, wie in Fig. 10 dargestellt, und das umgefüllte Abteil D der Kapselkomponente 34 mit einem Medikament gefüllt und sodann mit einem Deckel 48 geschlossen wird.
Das Verschliessen rfolgt auf dieselbe Weise wie bei der zweiteiligen Kapsel, und einer oder beide dieser, die auch die zweite H-förmige Komponente 46 oder ein beliebiger Teil davon, können der Zwischen- behandlung mit Formalinlösung. wie zuvor beschrieben. unterworfen werden, um die perorale Kapsel geeignet für eine verzögerte Abgabe von mindestens einem Teil der darin enthaltenen Medikamente zu machen.
Beispielsweise können die Winde des Abteils D behandelt werden, um den Säuren des Nlagens zu widerstehen und etwas beständig gegen die alkalischen Säfte des Duodenums zu sein, so dass sie im Ileum aufgelöst werden und die enthaltenen Medikamente an dieser Stelle freilassen. Die Wände des Abteils C können behandelt werden, um beständig zu sein gegen die Magensäuren und löslich zu sein in den alkalischen Säften des Duodenums, während die Wände des verbleibenden Abteils A unbehandelt belassen werden können, so dass sich diese Wände im Magen auflösen und die darin enthaltenen Medikamente freigeben.
Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass ein neues Verfahren gefunden wurde zur Herstellung einer prora- len Kapsel mit zeitlich verzögerter Abgabe, welches durchgeführt werden kann, ohne die Erzeugung oder die Verwendung von teuren Apparaturen, indem b-. rcits bestehende Kapselmaschinen mit 12serin Modifiationen angepasst werden können. um die erforderlichen Stufen der Herstellung, des Einfüllens, des Behandelns und des Vereinens auszuführen. Das erfindungsgemässe Verfahren ergibt Mittel, mit welchen ausgewählte Kapselkomponenten gefüllt und mit anderen ausgewählten Kapselkomponenten vereint werden können. Dies ist in Fig.
JOA dargestellt, wo die Kapselkomponente 34 ein Abteil D, gefüllt mit einem ausgewählten Medikament oder Kombinationen von Medikamenten besitzt und in einen oberen Kapselring 25 getragen wird. Die Partnerkomponente 46 hat ihr Abteil C mit Medikament gefüllt, bedeckt und im unteren Kapselring 10 angeordnet.
Das mittlere Abteil kann nun mit dem gewünschten Medikament gefüllt werden, und die beiden Komponen- ten wie in Fig. 10 darCTcstellt. vcrcint werden. Auf diese Weise kann jede gewünschte Kombination von Vedika- menten durch Auswahl der vorgefiiilten Komponenten 34 und 36 und anschliessendes ZufüTen eines dritten Medikamentes im mittleren Abteil oh Rücksicht auf bestehende Unverträglichkeiten erzielt werden.
In Fig. 12 besteht dic H-förmige Kapselkomponcnte 57 aus einem Paar gleicher Kapseheile 58 und 59, von denen das eine den inneren peripheren Rand gekehlt (chamfered) hat, wie bei 61 ersichtlich, um in Obcrflächenberührung mit dem abgerundeten Ende 62 des Partnerkapselteils 58 zu stehen. Ein Bindemittel wird verwendet, um die beiden zusammenzubinden, nachdem sie teleskopartig vereint wurden, wie dargestellt, und ihre äusseren Endteile werden entlang der Linie s-s ab geschnitten, um die gewünschten Abteile zu bilden.
Die H-förmige Kapselkomponente 63 in Fig. 13 be- steht aus zwei Kapselteilen 63a und 63b mit flachen Böden, welche wie dargestellt zusammengebracht und mit Hilfe eines Bindemittels zu einer Einheit verbunden wurden. Wärmc oder Feuchtigkeit kann verwendet werden, um die Binduno zu erzielen. Die Einheit wird sodann mit einer dünnen Schicht 64 aus Gelatine über zogen, falls notwendig, entlang der Linie s-s geschnitten und, falls erwvünscht, als Ganzes oder teilweise mit Formalinlösung behandelt.