Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrast- mittel auf Basis von neuen, schattengebenden Jodverbindungen und das Verfahren zur Herstellung derselben.
Im besonderen betrifft die Erfindung Röntgenkon- trastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen 2- [3'- (N-A-acylamino)-2', 4', 6'-trijod-phenoxy]kapronsäuren der Formel
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worin A einen Alkyl-oder Benzylrest und Acyl einen aliphatischen Acylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wobei die N-A-acylamino-gruppe 6-9 Kohlenstoffatome aufweist, deren Metall-oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthalten.
Diese Röntgenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet.
Ein ideales Cholezystographie-Kontrastmittel sollte im allgemeinen relativ undurchlässig sein für Röntgenstrahlen und sich nach Verabreichung vorzugsweise in der Gallenblase konzentrieren, d. h. ein möglichst hohes Ausscheidungsverhältnis Galle/Harn aufweisen.
Die Verwendung von 2- (3'-Acylamino-2', 4', 6' trijod-phenoxy)-alkansäuren als schattengebende Be standteile in Röntgenkontrastmitteln ist beispielsweise aus der Patentschrift Nr. 19 923 der Deutschen Demokratischen Republik, der deutschen Patentschrift Nr 1 179 336 und durch die Publikationen von Felder und Pitre, Il Farmaco 15, Nr 6 (1960), Seite 609-631, und Cassebaum, Die Pharmazie 15, Nr 6 (1960), Seite 310-316, gut bekannt.
Diese vorbekannten, meistens gut harngängigen Verbindungen sind einerseits für eine intravenöse Anwendung als Röntgenkontrastmittel zu toxisch und werden andererseits im allgemeinen in den Gallenorganen ungenügend konzentriert und sind daher den heute üblichen Cholezystographiemitteln unterlegen.
Einzig bei der 2- (3-Acetylamino- 2, 4, 6-trijodphenoxy)- kapronsäure tritt die Hamgängigkeit zurück und erreicht die Konzentrierung in der Galle brauchbare Werte. Bei der ausgedehnten klinischen Prüfung dieser 5ubstanz trat jedoch deutlich zu Tage, dass die erreichbare Kontrastdichte für viele Anwendungen nicht ausreicht.
Ähnliches gilt far die kürzlich aus der Patentschrift Nr 47 994 der Deutschen Demokratischen Republik bekannt gewordenen niedrigen N-alkylierten 2, 4, 6-Tri jod-3-acylamino-phenoxy-fettsäuren.
Eine weitere Steigerung des Ausscheidungsverhält- nisses Galle/Harn bei Röntgenkontrastmitteln blieb daher ein dringendes Anliegen.
Es wurde überraschend gefunden, dass die neue, erfindungsgemässen 2- 3'- (N-A-acylamino)- 2', 4', 6' trijod-phenoxy]-kapronsäuren sowie deren Salze und Ester gegenüber ihren vorbekannten, niedrigen Homologen und den vorbekannten 2- (3-Acylamino-2, 4, 6- trijodphenoxy)-alkarisäuren ein wesentlich günstigeres Gallenausscheidungsverhältnis aufweisen. Nach ihrer Verabreichung werden sie spezifisch in der Galle konzentriert und erlauben damit eine gut differenzierte Röntgendarstellung dieser Organregion.
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der massgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäs- sen Verbindungen A, Bund C mit denjenigen der weiter oben erwähnten, strukturell nächstliegenden, vorbekannten Röntgenkontrastmitteln D, E, F und G.
A : 2- [3'- (N-Butyl-acetylamino)-2', 4', 6'- trijod-phenoxy]-kapronsäure, Beispiel 1.
B : 2- [3'- (N-Benzyl-acetylaniino)-2', 4', 6' trijod-phenoxy]-kapronsäure, Beispiel 2.
C : 2- [3'- (N-Äthyl-butyroylamino)-2', 4', 6' trijod-phenoxy]-kapronsäure, Beispiel 3.
D : 2- [3'- (N-Methyl-acetylamino)-2', 4', 6' trijod-phenoxy]-essigsäure, D. D. R. P. 47 994.
E : 2- 3'- (N-Methyl-acetylamino)-2', 4', 6' trijod-phenoxy]-buttersäure, D. D. R. P. 47 994.
F : 2- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy) buttersäure, D. D. R. P. 19 923.
G : 2- (3-Acetylamino-2, 4, 6-triijod-phenoxy) kapronsäure, D. B. P. 1 179 336.
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<tb>
<SEP> Toxizität <SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrast
<tb> Verbin- <SEP> mittels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Eingabe <SEP> Ausacheidungs
<tb> <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> beim <SEP> Kanin- <SEP> verhältnis
<tb> dung <SEP> per <SEP> os <SEP> chen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h.
<tb>
<SEP> -mglkg <SEP> Galle <SEP> liarn <SEP>
<tb> <SEP> 1'330 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> lit6 <SEP> 397 <SEP>
<tb> <SEP> B <SEP> 1'460 <SEP> 35. <SEP> 3 <SEP> 4t9 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> a <SEP> 1'200 <SEP> 24, <SEP> 6 <SEP> 692 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP>
<tb> <SEP> D <SEP> 2'500 <SEP> 13t7 <SEP> 53, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> p25 <SEP>
<tb> <SEP> E <SEP> 1'730 <SEP> 41 <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> 2,
<SEP> 4 <SEP>
<tb> <SEP> F <SEP> 8'000 <SEP> 10-11 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 14
<tb> <SEP> G <SEP> l'500 <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP> 30, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Keine der vorbekannten Verbindungen D, E, F und G erreicht das für Cholezystographiemittel wünschens- werte, hohe Ausscheidungsverhältnis Galle / Harn # 3.
Die erfindungsgemässen Verbindungen A, B und C dagegen iübertreffen diese Anforderung sogar deutlich.
Ausser den neuen Röntgenkontrastmitteln betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung derselben.
Diese ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2- (3'-Acylamino-2', 4', 6'-trijod-phenoxy) kapronsäure, deren Acylrest sich von einer aliphati schen Carbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ableitet, am Stickstoff zu einer Verbindung der
Formel I alkyliert bzw. benzyliert und die so erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehrerer Ingredienzien.
Die Alkylierung bzw. Benzylierung der 2-(3'-Acylamino-2',4',6'-trijod-phenoxy)-kapronsäure wird in alkalischem Milieu durchgeführt und als Alkylierungs-bzw.
Benzylierungsmittel wird ein reaktiver Alkyl-oder Benzylester, insbesondere ein Alkyl-oder Benzylhalogenid,sulfat oder-sulfonat verwendet.
Beispiel 1 2-[3'-(N-Butyl-acetylamino)-2',4',6'trijod-phenoxy]-kapronsäure
Zu einer Lösung von 20 g Natriumsalz von 2-(3' Acetylamino-2', 4', 6'-trijod-phenoxy)-kapronsäure und 3, 6 g Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser werden langsam 6, 2 g n-Butylbromid in 6 ml Aceton unter Rühren zugetropft. Die Reaktionslösung wird unter Rühren während 3-4 Stunden auf 60 C gehalten, danach abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Aethyl äther extrahiert.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, im Vakuum vom gelösten Äther befreit, filtriert und mit 18 /0iger Salzsäure angesäuert, wobei 19, 4 g 2- [3'- (N- Butyl-acetylamino)-2', 4', 6'-trijod-phenoxy]-kapronsäu- re vom Schmelzpunkt von ca 80 C ausfallen. Durch Erhitzen dieser Säure in wenig Aceton ändert sich die Kristallstruktur, und man erhält bei 93-96 C schmelzende Kristalle dieser neuen Verbindung.
Sie ist unlöslich in Wasser, dagegen spielend leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für C8H24J3NO4.
Aequivalentgewicht : ber. : 699, 1 ; gef. : 693, 3.
Jod : ber. : 54, 46 0/o ; gef. : 54, 58"/..
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck) mit Laufmittel Aethylacetat/Isopropanol/Am- moniak (konz.) (55 : 35 : 20) : Nur ein Fleck, RF 0, 53.
Salze : Natriumsalz : Löslichkeit in Wasser : 65 g/100 ml.
N-Methyl-glukamin-salz : Löslichkeit in Wasser : -100 g/100 ml.
Beispiel 2 2-13'- (N-Benzyl-aoetylamino)-21, 4', 6'- trijod-phenoxy-kapronsaure
Diese Verbindung wird analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Prozess gewonnen durch Umsetzung von 13, 14 g 2- (3'-Acetylamino-2', 4', 6'- trijod-phenoxy)-kap- ronsäure und 5, 3 g Kaliumhydroxid (85"/oig) in 25 ml Wasser mit 3, 8 g Benzylchlorid in 4 ml Aceton bei 70 G :
Man erhält dabei nach Umkristallisieren aus siedendem Aethylacetat 11, 6 g (79 0/o der Theorie) 2- [3'- (N Benzyl-acetylamino)-2', 4', 6'-trijod-phenoxy] kapronsäu- re vom Schmelzpunkt 146-148 C.
Analyse : berechnet für C2tH2zJ3NO4 :
Aequivalentgewicht : ber. : 733, 1 ; gef. : 733.
Jod : ber. : 51, 9"/o ; gef. : 51, 88"/..
Dünnschichtchromotogramm auf Kieselgel GF 254 mit Laufmittel Chloroform/Eisessig = 95/5 : Nur 1 Fleck, RF 0, 64.
Beispiel 3 2-13'- (N-A"thyl-butyroylamino)-2', 4', 6' trijod-phenoxyj-kapronsäure
Zu einer Lösung von 26, 8 g (0, 04 Mol) 2- (3'- Butyroylamino)-2', 4', 6'-trijod-phenoxy)-kapronsäure in 50 ml 3, 2 N Kalilauge werden unter Rühren innert 15 Minuten 9, 35 g (0, 06 Mol) Äthyljodid in 10 ml Aceton getropft. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden bei 40 C gerührt, danach abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und wiederholt mit Athyläther extrahiert.
Die wässrige Phase wird, nach Entfernen des gelö- sten Äthers durch Evakuieren, klarfiltriert und mit 18 /0iger Salzsäure angesäuert, wobei 26, 9 g 2- [3'- (N Äthyl-butyroylamino)-2',4',6'- trijod-phenoxy]-kapronsäure vom Fp 70-75 C ausfallen. Äquivalentgewicht: 699.
Dieses Produkt kristalliert, nach einwöchigem Stehenlassen in 25 ml Athylacetat, aus. Der Schmelzpunkt liegt nun bei 102-105 C.
Analyse : berechnet für Co8H24JaNO4.
Äquivalentgewicht : ber. : 699, 12 ; gef. : 703.
C : ber. : 30, 92 /o ; gef. : 30, 74 e/o.
J : ber. : 54, 46 /o ; gef. : 54, 62 /o.
Dünnschichtchromatogramm : Medium : Kieselgel GF 254 (Merck) Laufmittel : Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak = 55 : 35 : 20. RF =44 0,
Löslichkeiten :
Unlöslich in Wasser, leicht löslich in kaltem Methanol, Athanol und Chloroform.
N-Methylglukaminsalz :
100 g/100 ml wässrige Lösung von 20 C.
Natriumsalz :
50 g/100 ml wässrige Lösung von 20 C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2- (3'-Butyroyl- amino-2', 4', 6'-trijod-phenoxy)-kapronsäure wird wie folgt hergestellt : a) 2-(3'-Butyroylamino-2',4',6'trijod-phenoxy)-kapronsäureäthylester:
55, 7 g 3-Butyroylamino-2, 4, 6-trijod-phenol in Na trium-äthylat-Lösung-aus 125 ml Äthanol und 2, 7 g Natrium-werden mit 22, 3g os-Brom-kapronsäure- äthylester versetzt und während 10 Stunden unter Rückflusskochen gerührt.
Der gebildete 2- (3'-Butyroyl- amino-2', 4', 6'- trijod-phenoxy)-kapronsäure-äthylester wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Lösungsmittels, Waschen des Rückstandes mit Wasser, Kristallisieren des Produktes in Hexan und Umkristallisieren aus Äthanol isoliert und gereinigt. Fp : 120 C. b) 2- (3'-Butyroylamino-2', 4', 6'- trijod-phenoxy)-kapronsäure :
13, 98 (0, 02 Mol) des obigen Äthylesters a) werden verseift durch 3stündiges Kochen in 100 ml alkoholischer Natronlauge (0, 02 Mol). Nach dem Verdampfen des Äthanols wird der Rückstand in Wasser gelöst und stark angesäuert. 2- (3'-Butyroylamino-2', 4', 6'- trijod phenoxy)-kapronsäure fällt aus.
(Fp (nach Umkristalli- sieren aus Eisessig)) : 141-143 C.
FORMUNGSBEISPIELE
Die oben beschriebenen neuen Verbindungen kön- nen zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden. Orale Zubereitungen werden bevorzugt, insbesondere Tabletten, Granulate, Kapseln, Dragées, Globuli, Klisma, Suspensionen und dergleichen.
Sowohl die freien Säuren als auch deren Metall-und Amin-Salze oder deren Ester können zur Anwendung gelangen.
Beispiel 1
Tabletten
5 kg Natriumsalz der 2-[3'-(N-Butyl-acetylamino)2',4',6'-trijodphenxy]-kapronsäure oder der 2-[3'-(N Aethyl-butyrolamino)-2', 4', 6'- trijod-phenoxy]-kapron- säure und 0, 75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0, 75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ml 50 /0igem wässrigen Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0, 65 kg Maisstär- ke, 0, 05 kg Talk und 0, 05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepresst.
Beispiel 2 Dragées
Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 25 /o seines Eigengewichtes am Zuckersirup im Dragierkessen dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 3
Brausegranulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis : 4 g Natriumsalz von 2- 3'- (N-Butyl-acetylamino)- g 2', 4', 6'-trijod-phenoxy]-kapronsäure 4, 5 g Weinsteinsäure 0, 014 g Polyoxystearat 0, 014 g Natriumlaurinsulfonat 3 g Staubzucker 2, 25 g Natriumcarbonat.
Beispiel
Klisma f ur die Anwendung in der Pädiatrie
Eine Verabreichungsdosis enthält : 2, 5 g N-Methylglukaminsalz von 2- [3'- (N-Äthyl g butyroylamino)-2', 4', 6'-trijod-phenoxy]- g kapronsäure ; 50 g Natriumchlorid-Lösung (0, 05 /oig).
Das N-Methylglukaminsalz der 2- [3'- (N-Athyl-butyroylamino)-2', 4', 6'-trijod-phenoxy]-kapronsäure wird in der angegebenen Menge sterilisierter Natriumchlorid Lösung aus der freien Säure (1956 mg) und N-Methylglukamin (544 mg) gebildet.