Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten und ihren Salzen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher nicht bekannt gewordenen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher R je ein Wasserstoffatom oder beide R zusam men die Methylengruppe, X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Amino gruppe oder eine niedere Alkanoyloxy- oder
Alkanoylaminogruppe und gleichzeitig Y Wasserstoff, oder X und Y zusammen den Oxorest bedeuten und Am die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl amino- oder Dialkylaminogruppe, eine Poly methylenaminogruppe mit 5-8 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren starke pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere im Bereiche des cardiovasculären Systems besitzen. An der narkotisierten Katze tritt bereits nach Verabreichung kleinster Dosen eine langanhaltende Blutdrucksenkung ein.
Zugleich besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze einen günstigen therapeutischen Index.
Sie eignen sich insbesondere als blutdrucksenkende Wirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist X als niedere Alkanoyloxygruppe, insbesondere die Acetoxygruppe, ferner z. B. die Propionoxy-, Butyruoxy-, Isobutyroxy-, Valeroxy-, Isovaleroxy- oder Pivaloyloxygruppe und als Alkanoylaminogruppe die Acetamido-, Propionamido- oder Butyramidogruppe.
Am kann ausser der Aminogruppe z. B. die Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobuthylamino-, sek. Butylamino-, tert.
Butylamino-, Dimethylamino-, Äthylmethylamino-, Di äthylamino-, Methylpropylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1H-azepin-l-yl-, 2 Methylpiperidino-, Octahydro-l-azocinyl-, 2,6-Dime thylpiperidino- oder Morpholinogruppe sein.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher je je eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe oder beide R' zusammen die Methylengruppe und eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe bedeuten, und X, Y und Am die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder auf ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der für die Abspaltung der als R" und gegebenenfalls R'vorliegenden Arylmethyl- oder Diarylmethylreste ausreichenden Menge einwirken und überführt gewünschtenfalls das erhaltene Morpholinderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure.
Die Hydrogenolyse von Basen der allgemeinen Formel II oder ihren Säureadditionssalzen erfolgt z. B. in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium Kohle, oder eines Nickel- bzw. aus einer Nickellegierung bestehenden Katalysators in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck. Lösungen von Säureadditionssalzen werden beispielsweise in situ durch Zugabe der äquimolaren Menge oder eines Überschusses der als Salzkomponente gewünschten Säure, z. B. Salzsäure, hergestellt.
Die Amide der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung kann man beispielsweise von entsprechend der Definition für R' substituierten a-Aminomethylbenzylalkoholen, wie z. B. 3,4 Dibenzyloxy-, 2,3 -Dibenzyloxy- oder 3 ,4-Methylendioxy- a-aminomethyl-benzylalkohol, ausgehen. Aus diesen Verbindungen erhält man durch Kondensation mit Benzaldehyd und anschliessende Reduktion mit Natriumborhydrid die entsprechend substituierten a-Benzylaminomethyl-benzylalkohole. Letztere werden z. B. mit niedern 4,5-Epoxyvaleriansäure-alkylestern oder mit niederen Dialkylacetalen, z.
B. dem Diäthylacetal, des 3 ,4-Epoxybutyraldehyds, zu entsprechend substituierten niederen 5-[N-B enzyl-N-(ss-hydroxy-phenäthyl)-amino]- 4-hydroxy-valeriansäure-alkylestern bzw. 4-[N-Benzyl N- (ss-hydroxy-phenäthyl)-amino]-3-hydroxy-butyralde- hyd-dialkylacetalen umgesetzt. Aus diesen Estern bzw.
Acetalen stellt man durch Ringschluss, z. B. mittels p Toluolsulfonsäure in einem niederen Alkanol, insbesondere Äthanol, bei deren Siedetemperatur oder mit äthanolischem Chlorwasserstoff bei ca. 50 entsprechend substituierte, niedere 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinpropionsäure-alkylester bzw. 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinacetaldehyd-dialkylacetale her.
Die vorgenannten Ester werden entweder direkt mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III,
Am-H (III) in welcher Am die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt, in denen X und Y Wasserstoffatome sind, oder man wandelt die genannten Ester über die freien Säuren in die entsprechenden Säurechloride oder in gemischte Anhydride mit Kohlensäurehalbestern um und setzt letztere mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel II um.
Aus den weiter oben genannten niederen Dialkylacetalen von definitionsgemäss substituierten 4-Benzyl6-phenyl-2-morpholinacetaldehyden setzt man, z. B. durch Behandlung mit wässrig-alkanolischer Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, die entsprechenden Aldehyde frei und führt diese anschliessend, z. B. durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcyanid in Essigsäure, in die entsprechenden Cyanhydrine, d. h. in definitionsgemäss substituierte 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinlactonitrile, über.
Letztere werden entweder durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und Athanol oder Methanol und anschliessend mit Wasser über die Imidoester-hydrochloride in die entsprechenden Äthyl- oder Methylester umgewandelt, die bei der Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III Amide der allgemeinen Formel II mit einer Hydroxylgruppe als X und Wasserstoff als Y liefern. Aus solchen Amiden erhält man durch Alkanoylierung bzw. Oxydation, z. B. mittels Mangandioxyd, Amide der allgemeinen Formel II mit einer niederen Alkanoyloxygruppe als X und Wasserstoff als Y bzw. mit dem Oxorest als X und Y zusammen.
Anderseits lassen sich die weiter oben genannten Cyanhydrine mit Ammoniak, beispielsweise in Äthanol, zu den entsprechend substitutierten a-Amino-4-benzyl 6-phenyl-2-morpholinpropionitrilen umsetzen, die analog den obengenannten Lactonitrilen in entsprechend substituierte, niedere 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinala- nin-alkylester umgewandelt werden, aus denen bei der Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III Amide der allgemeinen Formel II mit einer Aminogruppe als X und Wasserstoff als Y entstehen. Diese lassen sich ihrerseits zu Amiden der allgemeinen Formel II mit einer niederen Alkanoylaminogruppe als X und Wasserstoff als Y alkanoylieren.
Bei der Umwandlung von definitionsgemäss substituierten, racemischen 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinacetaldehyd, die ihrerseits durch Ringschluss und Ace taispaltung hergestellt wurden, in entsprechende Cyanhydrine erhält man letztere als Diastereomerengemische.
Diese können gewünschtenfalls durch Chromatographie, z. B. an Kieselgel, getrennt werden. Geeigneter ist jedoch die Weiterverarbeitung der Gemische und Trennung eines Folgeproduktes, z. B. der aus den Cyanhydrinen oder aus den daraus bei der Umsetzung mit Ammoniak entstehenden, definitionsgemäss substituierten a-Amino-4-benzyl-6-phenyl-2-morpholinpropionitrilen durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanol und anschliessend Wasser erhältlichen, definitionsgemäss substituierten niederen 4-Benzyl-6phenyl-2-morpholinmilchsäure-alkylester bzw. 4-Benzyl6-phenyl-2-morpholin-alanin-alkylester.
Diese werden beispielsweise durch wiederholte Chromatographie an der ca. 50- bis 100fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Äther, Benzol oder deren Gemischen bzw. von Benzol und einem geringen Zusatz an Äthanol als Eluierungsmittel in die Diastereomeren zerlegt. In analoger Weise kann die Trennung der Diastereomerengemische auch auf der Stufe der Amide, d. h. der unmittelbaren Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens entsprechend der allgemeinen Formel II erfolgen, wobei man beispielsweise mit Gemischen von Benzol und wenig Athanol oder von Benzol, Chloroform und wenig Äthanol eluiert.
Wenn als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II Amide benötigt werden, in denen X und Y zusammen durch den Oxorest verkörpert sind, d. h. wenn das Asymmetriezentrum der Seitenkette bei der Oxydation entsprechender Hydroxyverbindungen wieder wegfällt, werden zweckmässig alle Zwischenstufen mit Diastereomerengemische durchgeführt. Ebenso können gegebenenfalls für alle Reaktionen, einschliesslich der Hydrogenolyse zu den Endstoffen der allgemeinen Formel I, Diastereomerengemische verwendet werden, die teilweise, z. B. mit dem Komponentenverhältnis 1:1, kristallisieren.
Gewünschtenfalls kann man auch die als Verbindungen der allgemeinen Formel I mit beliebiger Bedeutung von X und Y erhaltenen Racemate in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Additionssalze mit optisch aktiven Komponenten zerlegen oder aber diese Zerlegung an einem Vorprodukt, z. B. an den weiter oben genannten Estern oder an den Amiden der allgemeinen Formel II durchführen und mit den optisch aktiven Komponenten weiterarbeiten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden, sofern man es nicht vorzieht, bereits die Hydrogenolyse am gewünschten Säureadditionssalz, d. h. in Gegenwart der als Salzkomponente gewünschten anorganischen oder organischen Säure durchzuführen. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden.
Dabei ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, 1 2-Sithan- disulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 und 10 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, die Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,05-5 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Tropflösungen, Sirups, Sprays oder Aerolosen, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-80 O/o einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Poly äthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht. Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-10 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässnger Lösung.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
0,10 g d, 1-cis(diäquat.)-6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- morpholinlactamid-hydrochlorid werden mit 80,00 g Milchzucker, 31,00 g getrockneter Maisstärke und 5,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd homogen vermischt und die Mischung mit einer Dispersion von 5,00 g Gelatine, 1,40 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,00 g Glyzerin in ca. 50 ml dest. Wasser gleichmässig befeuchtet. Die so befeuchtete Masse wird durch Sieb III (1,2 mm lichte Maschenweite, 25 Maschen auf 1 cm2) granuliert. Das Granulat wird bei 40-50 ca. 12 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa (0,75 mm lichte Maschenweite, 49-64 Maschen auf 1 cm2) geschlagen.
Hierauf wird es mit 9,00 g Maisstärke, 1,00 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 6,00 g Talk und 0,50 g Magnesiumstearat gut vermischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst. Jede Tablette wiegt 0,140 g und enthält 0,10 mg Wirkstoff (Hydrochlorid). Die Tabletten eignen sich beispielsweise zur Behandung von Hypertonie verschiedener Genese.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,47 g d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl- 4-benzyl-6- (3,4 - dibenzyloxyphenyl) - 2 - morpholinpro- pionamid in 150 mol äthanol (960/oig) wird mit 1,0 g 100/oiger Palladiumkohle und 2,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (enthaltend 13 O/o Chlorwasserstoff in 960/oigem Äthanol) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 2 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 40-50 eingedampft.
Bei Kühlen und Vermischen mit einem Gemisch von Äthanol-Isopropanol-Äther erstarrt das ölige Hydro chlorid. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther schmilzt das d, 1-cis(diäquat.)-N-Methyl-6-(3,4-dihy- droxyphenyl) - 2- morpholinpropionamid - hydrat - hydro- chlorid bei 113-1180 unter Zersetzung.
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 100,0 g cr-Aminomethyl-3,4-di- benzyloxy-benzylalkohol in 800 ml Benzol wird mit 35 ml frischdestilliertem Benzaldehyd versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 3 Stunden ist die theoretische Wassermenge abge trennt. Darauf wird die Lösung auf ca. 400 ml einge engt, bis zur Trübung mit n-Hexan versetzt und abge kühlt, wobei das kristalline Produkt ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus Benzol-n-Hexan erhält man den 3,4 Dibenzyloxy - - (benzylidenaminomethyl) -benzylalkohol vom Smp. 93-950. b) 60,0 g 3 ,4-Dibenzyloxy-a-(benzylidenaminomethyl)-benzylalkohol werden in 500 ml Isopropanol aufgeschlämmt, unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 50,0 g Natriumborhydrid in 450 ml eiskaltem Methanol zugetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei die Substanz in Lösung geht.
Darauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, im Vakuum bei 50 zur Trockne eingedampft, der feste Rückstand mit 800 ml Wasser vermischt und mehrere Male mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei 400 abgedampft.
Nach Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus Benzol-n-Hexan schmilzt der 3,4-Dibenzyloxy-a-(benzylaminomethyl)- benzylalkohol bei 107-1090. c) 40,0 g 3,4-Dibenzyloxy-a-(benzylaminomethyl)- benzylalkohol und 20,0 g 4,5-Epoxy-valeriansäure äthylester vom Siedepunkt 96970i20 Torr (hergestellt durch Epoxydieren des Allylessigsäureäthylesters mit Perbenzoesäure in Chloroform im Dunkeln bei 0 ) werden in 250 ml abs. Äthanol unter Stickstoff 14 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum bei 600 bleibt der ölige 5-[N-Benzyl N- (3, 4-dibenzyloxy-ss-hydroxy-phenäthyl)-amino]-4-hy- droxy-valeriansäure-äthylester zurück. d) Der obige Ester (ungefähr 60 g) wird in 100 ml abs. Äthanol gelöst, dann mit einer Lösung von 45,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 150 ml abs. Äthanol versetzt und unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Äthanol im Vakuum bei 45 bis 500 abgedampft, das zurückbleibende öl auf Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrere Male mit Äther ausgeschüttelt.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann der Äther abgedampft und das ölige Gemisch durch dreimaliges Chromatographieren an je 20facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von B enzol-Chloroform-Aceton- (5:5:0,25) als Lösungsmittel aufgetrennt.
Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther schmilzt der d,1- cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-mor- pholinpropionsäure-äthylester bei 91-920. e) 2,44 g d, 1-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3, 4-dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinpropionsäure-äthylester werden in 10 ml Benzol gelöst, mit 150 ml Methylaminlösung (33 O/o Methylamin in abs. Äthanol) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 50 zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand an der 80fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Ätha nol-(92:8) als Lösungsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat Äther-(1:1) schmilzt das d, 1-cis (diäquat.)-N-Methyl-4- benzyl-6- (3, (3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropion- amid bei 127-1290.
Beispiel 2
Eine Lösung (0,640 g) des d,1-cis(diäquat.)-4- Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamids vom Smp. 129-1300 in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit 0,60 g 100/oiger Palladiumkohle und 0,70 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 1) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 3 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 35-400 eingedampft. Bei Kühlen und Vermischen mit Äther erstarrt das ölige Hydrochlorid zu einem amorphen Pulver.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther schmilzt das eine diastereomere d,1-cis(diäquat.)-6-(3,4- Dihydroxyphenyl)-2- morpholinlactamid- hydrochlorid bei 208-2100 unter Zersetzung (siehe Beispiel 3).
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) 24,0 g 3 ,4-Dibenzyloxy-a-(benzylaminomethyl)benzylalkohol (hergestellt wie in Beispiel lb) und 12,0 g 1,1-Diäthoxy-3,4-epoxy-butan werden in 200 ml abs.
Äthanol unter Stickstoff 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum bei 60 bleibt das ölige 4-[N-Benzyl-N-(3,4-dibenzyloxy-ss- hydroxy - phenäthyl)-amino]-3-hydroxy-butyraldehyd-di- äthylacetal zurück. b) Das obige Acetal (35,5 g) wird in 100 ml abs.
Äthanol gelöst, dann mit einer Lösung von 22,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 200 ml abs. Äthanol versetzt und unter Stickstoff 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel ld, aufgearbeitet und das zurückbleibende öl durch zweimaliges Chromatographieren an je 40facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chlo roform-Äthylacetat-(6 :6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Pentan schmilzt das d,1 - cis(diäquat.) -4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2morpholinacetaldehyd-diäthylacetal bei 58-600. c) 40,0 g d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal werden in 300 ml n-Butanol gelöst.
Dann wird unter starkem Rühren und Kühlen mittels Eisbad innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 15,0 ml konz. Schwefelsäure in 300 ml Wasser zugetropft, wobei zwei Phasen entstehen. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt, auf Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrere Male mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigtenÄtherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann das Lösungsmittel im Vakuum bei 70" abgedampft und das zurückbleibende öl durch Chromatographieren an 30facherMenge Kieselgel mit einem Gemisch von BenzoI- Chloroform-Äthylacetat-(6 :6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol-Äther schmilzt der d, 1-cis(diäquat.)-4-Ben- zyl-6- (3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd bei 124-125 . d) 9,0 g d, 1-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3, 4-dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd werden in einem Gemisch von 80 ml Eisessig, 40 ml Äthanol und 40 ml Wasser gelöst, dann in einem verschlossenen Kolben unter Rühren und Kühlen mit Hilfe eines Eisbades portionenweise innerhalb 30 Minuten 9,60 g festes Kaliumcyanid zugesetzt und anschliessend die klare Lösung 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 4,0 g festem Kaliumcyanid versetzt, unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss gekocht, darauf abgekühlt, auf Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrmals mit Ather ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 40-45 bleibt das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3 4-dibenzyloxyphe- nyl)-2-morpholinacetaldehyd-cyanhydrine zurück. e) Das obige Cyanhydringemisch (8,0 g) wird in 45 ml Chloroform gelöst, mit 9,0 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform-Äthanol (100 g trockener Chlorwasserstoff in 500 ml abs. Athanol-Chloro- form-[1:1]) versetzt und die Lösung in einem verschlossenen Kolben unter Stickstoff 21/2 Tage bei 0 stehengelassen.
Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 35400 abgedampft, das zurückbleibende öl in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 40 ml Äthanol aufgenommen und die klare Lösung auf einem Wasser bad 15 Minuten bei 50-55 gehalten. Dann wird die
Lösung abgekühlt, auf Wasser gegossen und wie in Bei spiel 1d aufgearbeitet. Das ölige Gemisch der diastereomeren Ester (6,0 g) wird durch wiederholtes Chromatographieren an je i00facher Menge Kieselgel mit einem
Gemisch von Ather-Benzol-(3:2) als Lösungsmittel auf getrennt.
Man erhält die zwei diastereomeren d,1-cis(di- äquat.) - 4 -Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-morpho- linmilchsäure-äthylester vom Smp. 90-92" und 106 bis 108 (umkristallisiert aus Methylenchlorid-Ather). f) 0,55 g d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylester vom Smp.
90-92 werden in 3,0 ml Benzol gelöst, dann 6,0 ml äthanolischer Ammoniak (15 O/o Ammoniak in Athanol),
5,0 ml konz. wässrige Ammoniumhydroxydlösung und noch äthanolischer Ammoniak bis zur klaren Lösung (ungefähr 9 ml) zugesetzt und in einem verschlossenen
Kolben bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 24
Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 5,0 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt.
Nach insgesamt 21/2tägigem Stehen wird die Lösung im
Vakuum bei 45-500 zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende öl an l00facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Äthanol-(20: 1) als Lösungs mittel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther schmilzt das eine diastereomere d,1 - cis(diäquat.) -4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2- morpholin-lactamid bei 129-130 .
Beispiel 3
Eine Lösung (0,70 g) des d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl
6-(3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom
Smp. 161-1630 in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit
1,0 g 100/oiger Palladiumkohle und 1,30 ml äthanoli scher Chlorwasserstofflösung (enthaltend 20 O/o Chlor wasserstoff in abs. Äthanol) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2, aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol-Isopropanol schmilzt das zweite diastereomere d, 1- eis(diäquat.)-6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-morpholin lactamid-hydrochlorid bei 1421460 unter Zersetzung (siehe Beispiel 2).
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels, das d,1-cis(di- äquat.)-4-Benzyl-6- (3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom Smp. 16im1630, wird aus dem d,1-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6- (3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-mor- pholinmilchsäure-äthylester vom Smp. 106-1080 (abgetrennt in Beispiel 2e) analog Beispiel 2f hergestellt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,350 g d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl- 6- (3,4 - dibenzyloxyphenyl) - 2 - morpholinbrenztrauben- säureamid in 80 ml Äthanol (960/oig) wird mit 0,60 g 100/oiger Palladiumkohle und 0,80 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 1) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 4 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-Äthanol-Sither schmilzt das d, 1-cis(diäquat.)-6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mor- pholinbenztraubensäureamid-hydrochlorid bei 158 bis 1630 unter Zersetzung.
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) 2,50 g Gemisch der diastereomeren d,1-cis(di- äquat.) - 4 -Benzyl-6- (3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpho- linlactamide (hergestellt aus dem Gemisch der diastereomeren d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxy- phenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylester (Beispiel 2e), wie in Beispiel 2f, werden in 150 ml Acetonitril gelöst, dann mit 5,0 g aktiviertem Mangandioxid (hergestellt nach der Vorschrift von Attenburrow et. al., Soc. 1952, 1094) versetzt und unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das warme Reaktionsgemisch durch einen Filterhilfsstoff, z. B. Hyflo abge nutscht und der Filterrückstand mehrmals mit warmem Acetonitril gewaschen.
Die Acetonitrillösungen werden vereinigt, dann im Vakuum bei 50 zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende feste Gemisch durch Chromatographieren an der 100fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Athanol- (5:5:0,3) als Lösungsmittel abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren aus heissem Benzol und anschliessend aus Methylenchlorid-Äther schmilzt das d, 1-cis(diäquat.)-4- Benzyl-6- (3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinbrenz- traubensäureamid bei 152-153 unter Zersetzung.
Beispiel 5
Eine Lösung (0,80 g) des d,1-cis(diäquat.)-N-Me thyl-4-benzyl- 6-(3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-morpholin- alaninamid vom Smp. 123-124 in 50 ml Äthanol (960/oig) wird mit 1,30 g 100/obiger Palladiumkohle und 2,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach der Verlangsamung der Wasserstoffaufnahme werden weitere 0,50 g 100/oige Palladiumkohle und 1,0 ml äthanolische Chlorwasserstofflösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach ungefähr 6,5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand.
Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-Äthanol-Sither schmilzt das eine diastereomere d, 1-cis(diäquat.)-N-Methyl-6-(3,4-dihy- droxyphenyl)-2- morpholinalanin- amid- hydrat- hydro- chlorid bei 193-198 unter Zersetzung (siehe Beispiel 6).
Der Ausgangs stoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) Das ölige Gemisch (10,73 g) der diastereomeren d, 1- cis(diäquat) -4-Benzyl-6-(3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2 morpholinacetaldehyd-cyanhydrine (hergestellt wie in Beispiel 2d) wird in 25 ml Äthanol (960/oig) gelöst, dann mit 250 ml äthanolischem Ammoniak (15 O/o Ammoniak in Äthanol) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 50 bleibt das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d,1-cis(diäquat.)-a- Amino-4-benzyl- 6- (3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpho- linpropionitrile zurück. b) Das obige Gemisch der diastereomeren Nitrile (10,0 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit 16,0 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform Äthanol (wie in Beispiel 2e) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 6 Tage bei 0 stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2e, aufgearbeitet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl durch zweimaliges Chromatographieren an 50facher und 100facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Äthanol-(20: 1) als Lösungsmittel aufgetrennt.
Beide diastereomeren d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4 dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin-äthylester sind ölig. c) 2,0 g des einen diastereomeren d,1-cis(diäquat.) 4 - Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin äthylesters werden in 20 ml äthanolischem Methylamin (wie in Beispiel le) gelöst und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum bei 50 zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Amid durch Chromatographieren an der 35fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Ben zol-Äthanol-(9:1) gereinigt.
Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther schmilzt das eine diastereomere d, 1-cis(diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyloxy- phenyl)-2-morpholinalanin-amid bei 123-1240 (siehe Beispiel 6).
Beispiel 6
Eine Lösung (0,65 g) des d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl- 4 - benzyl-6- (3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin- amid vom Smp. 118-1230 in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit 1,0 g 100/obiger Palladiumkohle und 2,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 27 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1), aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-Äthanol schmilzt das zweite diastereomere d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl-6-(3,4- dihydroxyphenyl) -2-morpholinalanin- amid-hydrat-hy- drochlorid bei 194-200 unter Zersetzung (siehe Beispiel 5).
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) 1,44 g des zweiten diastereomeren d,1-cis(di- äquat.) -4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-morpho- linalanin-äthylester (abgetrennt in Beispiel 5b) werden in 15 ml Äthanol (960/oig) gelöst, dann mit 35 ml äthanolischem Methylamin (wie in Beispiel le) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 5c, aufgearbeitet und das Amid durch Chromatographieren an 50facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Ätha nol-(9:1) als Lösungsmittel gereinigt.
Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther schmilzt das zweite diastereomere d, 1-cis (diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6- (3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin-amid bei 118-1230 (siehe Beispiel 5c).
Beispiel 7
Eine Lösung (0,680 g) des d,1-cis(diäquat.)-4-Ben- zyl-6- (3, 4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom Smp. 198-2000 in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit
0,350 g 100/obiger Palladiumkohle und 1,0 ml äthanoli scher Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach der Aufnahme von ungefähr 35 O/o der theoretischen Wasserstoffmenge wird weitere 0,350 g 100/obige Palladiumkohle dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach ungefähr 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1, aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-Äther schmilzt das eine diastereomere d, 1-cis(diäquat)-6-(3,4-Methylendioxy- phenyl)-2-morpholinlactamid-hydrochlorid bei 251 bis 2530 unter Zersetzung (siehe Beispiel 8).
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 168,0 g a-Aminomethyl-3,4-methylendioxybenzylalkohol in 1400 ml Benzol wird mit
110 ml frischdestilliertem Benzaldehyd versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 5 Stunden ist die theoretische Wassermenge abgetrennt. Darauf wird die Lösung auf ungefähr 500 ml eingeengt und abgekühlt, wobei das kristalline Produkt ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus heissem Benzol schmilzt der 3,4-Methylendioxy-a-(benzylidenaminomethyl)-benzylalkohol bei 121-1230. b) 65,0 g 3, ,4-Methylendioxy-a-(benzylidenaminomethyl)-benzylalkohol werden in 500 ml Isopropanol aufgeschlämmt, unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 55,0 g Natriumborhydrid in 450 ml eiskaltem Methanol zugetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die klare Lösung, wie in Beispiel lb, aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus warmem Benzol schmilzt der 3 ,4-Methylendioxy-a-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol bei 126-1280. c) 40,0 g 3 ,4-Methylendioxy-a-(benzylaminomethyl)benzylalkohol und 32,0 g 1,1-Diäthoxy-3,4-epoxy-butan werden in 200 ml abs. Äthanol unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum bei 60 bleibt das ölige 4-[N-Benzyl-N-(3 ,4-methylendioxy-fl-hydroxy-phenäthyl)-aminoj- 3-hydroxy-butyraldehyd-diäthylacetal zurück. d) Das obige Acetal (70,0 g) wird in 100 ml abs.
Äthanol gelöst, dann mit einer Lösung von 35,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 150 ml abs. Äthanol versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel ld, aufgearbeitet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl (50,0 g) durch Chromatographieren an 20facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Äthyl acetat-(6 :6:2,5) aufgetrennt.
Das d, 1-cis(diäquat.)-4- B enzyl-6-(3, 4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal siedet bei 225-235 (Badtempera- tur)/0,01 Torr unter Zersetzung. e) 23,0 g d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylen- dioxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal werden in 150 ml n-Butanol gelöst. Dann wird unter starkem Rühren und Kühlen mit Hilfe eines Eisbades innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 8,0 ml konz. Schwefelsäure in 150 ml Wasser zugetropft, wobei zwei Phasen entstehen. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 5 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend, wie in Beispiel 2c, aufgearbeitet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Gemisch (21,0 g) durch Chromatographieren an 30facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol Chloroform-;.thylacetat-(6:6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt. Der d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methy- lendioxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd ist ölig. f) 12,0 g d, l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3 ,4-methylen- dioxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd werden in einem Gemisch von 100 ml Eisessig, 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser gelöst, in einem verschlossenen Kolben unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad portionenweise innerhalb 15 Minuten mit 13,0 g festem Kaliumcyanid versetzt und anschliessend die Lösung eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2d, aufgearbeitet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 40450 bleibt das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d,1-cis(diäquat.)-4- Benzyl-6-(3 ,4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-cyanhydrine zurück. g) Das obige Cyanhydringemisch (11,0 g) wird in 65 ml Chloroform gelöst, mit 14,5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform-Äthanol (wie in Beispiel 2e) versetzt und die Lösung in einem verschlossenen Kolben unter Stickstoff 3 Tage bei 0 stehengelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2e, aufgearbeitet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl (4,80 g) durch zweimaliges Chromatographieren an 50facher und 90facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Äther-Benzol-(3:1) als Lösungsmittel aufgetrennt. Beide diastereomeren d, l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3 ,4-methylendioxyphenyl)- 2-morpholinmilchsäure-äthylester sind ölig. h) 2,70 g des einen diastereomeren d,1-cis(diäquat.)- 4 - Benzyl -6- (3,4- methylendioxyphenyl) - 2 - morpholin- milchsäure-äthylesters werden in 20 ml Äthanol (960/oig) gelöst, dann 50 ml äthanolischer Ammoniak (15 O/o Ammoniak in Äthanol) und 50 ml konz. wässrige Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 10 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Nach insgesamt 4- bis Stägi gem Stehen wird die Lösung im Vakuum bei 500 zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Amid durch Chromatographieren an 20facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Methanol-(4 : 1) als Lösungsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol-Äther-Petroläther schmilzt das eine diastereomere d, 1-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3, 4- methylendioxyphenyl)-2-morpholinlactamid bei 198 bis 2000 unter Zersetzung (siehe Beispiel 8a).
Beispiel 8
Eine Lösung (0,30 g) des d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl- 6 - (3,4 -methylendioxyphenyl) -2-morpholinlactamid-hy- drats vom Smp. 85-890 in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit 0,250 g 100/oiger Palladiumkohle und 0,60 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol-Ather schmilzt das zweite diastereomere d, 1-cis(diäquat.)-6-(3 ,4-Methylendioxyphenyl)-2-morpholinlactamid-hydrochlorid bei 228 bis 2320 unter Zersetzung (siehe Beispiel 7).
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) 0,850 g des zweiten diastereomeren d,1-cis(di- äquat.)-4-Benzyl-6- (3, 4-methylendioxyphenyl)-2-mor- pholinmilchsäure-äthylester (abgetrennt in Beispiel 7g) wird in 7 ml Äthanol (960/oig) gelöst, dann 25 ml äthanolischer Ammoniak (15 O/o Ammoniak in Äthanol) und 25 ml konz. wässrige Ammoniumhydroxydlösung zuge setzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 10 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt.
Nach insgesamt 6tägigem Stehen wird die Lösung im Vakuum bei 50 zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Amid durch Chromatographieren an
100facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Ben zol-Äthanol-(9: 1) als Lösungsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol-Äther Petroläther schmilzt das zweite diastereomere d,1-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3 ,4-methylendioxyphenyl)-2-mor- pholinlactamid-hydrat bei 85-890 (siehe Beispiel 7h).
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,408 g d,1-cis(diäquat.)-a-Ace- toxy-4-benzyl-6- (3, 4-methylendioxyphenyl)-2-morpho- linpropionamid in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit 0,80 g 100/obiger Palladiumkohle und 0,27 ml äthanoli scher Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr einer Stunde kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1, aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Gemisch durch Chromatographieren an 50facher Menge Kieselgel mit Äthanol (960/oig) als Lösungsmittel aufgetrennt.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol-Äther-(1 :1) schmilzt das d, 1-cis (diäquat.)-a- Acetoxy - 6 - (3 ,4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinpro- pionamid-hydrochlorid bei 194-200 unter Zersetzung.
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt:
0,70 g d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylen- dioxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom Smp. 198 bis
2000 (hergestellt wie in Beispiel 7h) wird in 15 ml Pyridin gelöst, dann mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und anschliessend in einem verschlossenen Kolben 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 700 zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende öl an
100facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Äthanol-(9: 1) als Lösungsmittel aufgetrennt.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopro panol-n-Hexan-(1 : 1) schmilzt das d, 1-cis (diäquat.)-a- Acetoxy-4-benzyl-6- (3, 4-methylendioxyphenyl)-2-mor- pholinpropionamid bei 90-93 .
Beispiel 10
Eine Lösung (1,43 g) des schaumartigen d'1-cis(di- äquat.)-4-Benzyl-6-(2, 3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpho- linlactamids in 40 ml Äthanol (960/oig) wird mit 1,50 g 100/oiger Palladiumkohle und 2,50 mf äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 11 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-laithanol-Isopropanol- Äther schmilzt das eine diastereomere d,1-cis(diäquat.Y- 6 - (2,3- Dihydroxyphenyl) - 2 - morpholinlactamid -hydro- chlorid bei 216-220 unter Zersetzung.
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 64,0 g 2,3-Dibenzyloxy-mandelsäurenitril (hergestellt durch Kochen des 2,3-Dibenzyl- oxy-benzaldehyds mit Kaliumcyanid in einem Gemisch von Eisessig, Äthanol und Wasser) in 400 ml äbs. Äther wird unter Rühren und Kühlen mit Hilfe eines Eisbades zu einer Suspension von 35,0 g Lithiumaluminiumhydnd in 1500 ml abs. Äther mit einer solch angemessenen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur nicht über S0ansteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Darauf wird die Suspension mit Hilfe eines Eisbades gekühlt und unter starkem Rühren innerhalb einer Stunde 35 ml Wasser, 35 ml 2N Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser zugetropft und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, der Filterrückstand zweimal mit je 500 ml Benzol aufgekocht und wiederum abgenutscht.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei 50 abgedampft. Nach Umkristallisieren des Produktes aus Benzol-Äther schmilzt der a-Aminomethyl-2,3-dibenzyloxy-benzylalkohol bei 102104". b) Eine Lösung von 230,0 g a-Aminomethyl-2,3-dibenzyloxy-benzylalkohol in 1000 ml Benzol wird mit 125 ml frischdestilliertem Benzaldehyd versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 2 Stunden ist die theoretische Wassermenge abgetrennt. Darauf wird die Lösung im Vakuum bei 50 eingedampft und das zurückbleibende öl mit ungefähr 200 ml Petroläther gut vermischt. Anschliessend wird der Petroläther abdekantiert und das zurückbleibende Produkt aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert.
Der 2,3 Dibenzyloxy-a- (benzylidenaminomethyl) -benzylalkohol schmilzt bei 103-105 . c) 42,0 g 2,3-Dibenzyloxy-a-(benzylidenaminomethyl)-benzylalkohol werden in 350 ml Isopropanol aufgeschlämmt, unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 38,0 g Natriumborhydrid in 350 ml eiskaltem Methanol zugetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei die Substanz in Lösung geht. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel lb, aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus Benzol-n-Hexan schmilzt der 2,3 -Dibenzyloxy-a-(benzyl aminomethyl)benzylalkohol bei 106-108 . d) 25,0 g 2,3-Dibenzyloxy-a-(benzylaminomethyl) benzylalkohol und 12,0 g 1,1-Diäthoxy-3,4-epoxy-butan werden in 250 ml abs. Äthanol unter Stickstoff 14 Stun den unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum bei 50 bleibt das ölige 4-[N-Benzyl-N- (2,3-dibenzyloxy-ss-hydroxy-phenäthyl)-am -3hydroxybutyraldehyd-diäthylacetal zurück. e) Das obige Acetal (35,0 g) wird in 200 ml abs.
Äthanol gelöst, dann mit einer Lösung von 23,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 120 ml abs. Äthanol versetzt und unter Stickstoff 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel ld, aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende öl durch zweimaliges Chromatographieren an je 25facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Äthylacetat (6:6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt. Das d,l-cis(di- äquat.)-4-Benzyl-6- (2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpho- linacetaldehyd-diäthylacetal ist ölig. f) 20,0 g d, l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(2, 3 -dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal wer den in 150 ml n-Butanol gelöst, dann mit einer Lösung von 7,50 ml konz.
Schwefelsäure in 150 ml Wasser, wie in Beispiel 2c, versetzt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Darauf wird die Lösung analog Beispiel 2c aufgearbeitet. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl durch Chromatographieren an 35facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform- Äthylacetat-(6:6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt.
Der d, 1- cis(diäquat)-4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2morpholinacetaldehyd ist ölig. g) Das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d,1- cis(diäquat.)-4-B enzyl-6-(2,3 -dibenzyloxyphenyl)-2-mor pholinacetaldehyd-cyanhydrine wird aus dem d,1-cis(di- äquat.) - 4 -Benzyl -6- (2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpho- linacetaldehyd analog Beispiel 2d erhalten.
h) Ein Gemisch der zwei diastereomeren d,1-cis(di- äquat.) - 4 -Benzyl-6- (2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpho- linacetaldehyd-cyanhydrine (50,0 g) wird in 250 ml
Chloroform gelöst, mit 55,0 ml einer Lösung von Chlor wasserstoff in Chloroform-Äthanol (wie in Beispiel 2e) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben unter Stickstoff 3 Tage bei 0 stehengelassen.
Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40-50 abgedampft, das zurückbleibende öl in einem Gemisch von 150 ml Äthanol und 75 ml Wasser aufgenommen, die klare Lösung auf einem Wasserbad 20 Minuten bei
500 gehalten und anschliessend analog Beispiel 2e aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende öl durch zweimaliges Chromato graphieren an je 30facher Menge Kieselgel mit einem
Gemisch von Benzol-Äther-(3:1) als Lösungsmittel aufgetrennt. Der eine diastereomere d,1-cis(diäquat.)-4- Benzyl -6- (2,3- dibenzyloxyphenyl)- 2-morpholinmilch- säure-äthylester ist ölig.
Der zweite diastereomere d,1- cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-mor- pholinmilchsäure-äthylester schmilzt bei 120-1220 nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther. i) 2,8 g des d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(2,3-diben- zyloxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylesters vom Smp. 120-1220 werden in 10 ml Benzol gelöst, dann mit 40 ml äthanolischem Ammoniak (15 O/o Ammoniak in Äthanol) und 20 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehenge lassen. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 12 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt.
Nach insgesamt 3tägigem Stehen wird die Lösung im Vakuum bei 50 zur Trockne einge dampft und das Produkt durch Chromatographieren an der 20fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Äthanol-(5 : 5 0, 3) als Lösungsmittel gereinigt. Das eine diastereomere d,1-cis(diäquat.)-4- Benzyl - 6 - (2,3 -dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamid ist schaumartig.
Beispiel 11
Durch Hydrogenolyse des andern diastereomeren d, 1-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6- (2, 3-dibenzyloxyphenyl)- morpholinlactamid vom Smp..118-1190 analog Beispiel
10 erhält man das andere diastereomere d,1-cis(di- äquat.)-6- (2,3 -Dihydroxyphenyl)-2-morpholinlactamid- hydrochlorid als gelbliches öl. a) Den Ausgangsstoff stellt man her, indem man den bei der Chromatographie der Stufe h von Beispiel
10 als Öl erhaltenen, diastereomeren d,1-cis(diäquat.)-4- Benzyl -6- (2,3 3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinmilch- säure-äthylester analog Beispiel 10i in das entsprechende Amid vom Smp. 118-1190 überführt.
Beispiel 12
Analog Beispiel 1 erhält man durch Hydrogenolyse des d, 1-cis(diäquat.)-N-(n-Butyl)-4-benzyl-6-(3,4-diben- zyloxyphenyl)-2-morpholinpropionamid vom Smp. 95 bis 98" das d,1-cis(diäquat.)-N-(n-Butyl)-6-(3,4-dihy- droxyphenyl)-2-morpholinpropionamid-hydrochlorid als gelbliches Öl.
Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt hergestellt: a) 2,44 g d, 1-cis(diäquat.-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinpropionsäure-äthylester (erhal ten nach Beispiel la bis 1d) werden mit 30 ml n-Butyl amin 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 500 zur Trockne eingedampft und der Rückstand an der 45 fachen Menge
Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol- (97:3) als Lösungsmittel chromatographiert, wobei das im Bei spiel genannte n-Butylamid vom Smp. 95-98 erhalten wird.
Beispiel 13
Aus diastereomerem d, 1-cis (diäquat.)-a-Acetoxy-4- benzyl-6- (3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropion- amid vom Smp. 115-117 erhält man durch Hydrogeno lyse analog Beispiel 2 diastereomeres d,1-cis(diäquat.)- a-Acetoxy-6-(3 ,4-dhydroxyphenyl)-2-morpholinpropion- amid-hydrochlorid.
Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Diastereomeres d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4- dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom Smp. 129 bis 1300, das man nach Beispiel 2a bis 2f erhält, wird in einer Lösung von Acetanhydrid in Pyridin 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch im Vakuum bei 60 zur Trockne ein gedampft und der ölige Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässriger
2-n. Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewa schen und im Vakuum eingedampft, wobei das ge wünschte Acetylierungsprodukt kristallisiert, Smp. 115 bis 1170.
Beispiel 14
Durch Hydrogenolyse des diastereomeren d, 1 -cis (diäquat.)-N-Methyl-a-acetamido-4-benzyl-6-(3 4-diben- zyloxyphenyl)-2-morpholinpropionamid vom Smp. 157 bis 1590 analog Beispiel 5 wird das d,1-cis(diäquat.)-N- Methyl-a-acetamido-6-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-2-morpho- linpropionamid-hydrochlorid erhalten.
Der Ausgangs stoff für dieses Beispiel wird wie folgt hergestellt: a) Das nach Beispiel 5a bis 5c erhaltene diastereomere d,1-cis(diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-diben- zyloxyphenyl)-2-morpholinalaninamid vom Smp. 123 bis 124" wird mit einer Lösung von Acetanhydrid in Pyridin 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei 600 eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird an der 40fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol-(9: 1) als Lösungsmittel chromatographiert. Das so gereinigte Acetylierungsprodukt schmilzt bei 157-159 .
Beispiel 15
Das diastereomere d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4- dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropionomorpholid vom Smp. 118-120 wird analog Beispiel 1 zum d,l-cis(di- äquat.)- 6- (3 ,4-Dihydroxyphenyl)-2-morpholinpropionomorpholid-hydrochlorid hydrogenolysiert.
Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt erhalten: a) 8,5 g d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyl- oxyphenyl)-2-morpholinpropionsäure-äthylester, erhal ten nach Beispiel la bis ld, werden in 42,5 ml einer
100/oigen Lösung von Kaliumhydroxid in einer Mischung von Äthanol und Wasser (9:1) 14 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 50 zur Trockne eingedampft und der schaumartige
Rückstand in einer Mischung von 60 ml Wasser und
100 ml Chloroform gelöst. Die wässrige Phase wird von der Chloroformphase abgetrennt und mit konz. Salz säure bis pH 3 angesäuert.
Die salzsaure, wässrige Phase wird nun mit Chloroform extrahiert und die erhaltene
Chloroformlösung mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei das schaumartige d,1- cis(diäquat.)-4-B enzyl-6-(3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-mor pholinpropionsäure-hydrochlorid zurückbleibt. b) Das nach a erhaltene Hydrochlorid der freien
Säure wird in 20 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit
25 ml Oxalylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Raum temperatur im geschlossenen Gefäss stehengelassen.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 400 zur Trockne eingedampft, wobei das d, 1-cis (diäquat.)- 4-Benzyl-6-(3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropio- nylchlorid-hydrochlorid zurückbleibt. c) Das nach b erhaltene Säurechlorid-hydrochlorid wird in 20 ml Chloroform gelöst und eine Lösung von
20 ml Morpholin in 50 ml Chloroform innerhalb einer
Stunde unter Rühren und Kühlung mittels Eisbad zuge tropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch 14
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch Zufügen von 200 ml Chloroform verdünnt, drei mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und im Vakuum bei 500 zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an der 70fachen Menge
Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Chloroform Äthanol(5 :5:0,3) chromatographiert. Das erhaltene d, 1 cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3 ,4-dibenzyloxyphenyl)-2-mor- pholinpropionomorpholid schmilzt bei 118-120 .
Beispiel 16
Analog Beispiel 1 erhält man durch Hydrogenolyse von d, 1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphe- nyl)-2-morpholinpropionamid vom Smp. 127-1300 das d, 1-cis (diäquat.)-6-(3, - 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-morpholin- propionamid, und durch Hydrogenolyse von d,1-cis(di- äquat.) -N,N-Diäthyl-4 -benzyl-6- (3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropionamid das d, 1-cis(diäquat.)-N,N- Diäthyl-6-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-morpholinpropion- amid.
Die benötigten Ausgangsstoffe werden z. B. wie folgt hergestellt: a) 5 g d,1-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxy- phenyl)-2-morpholinpropionylchlorid-hydrochlorid (vgl.
Beispiel 15b) werden in 20 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad innerhalb einer Stunde 50 ml äthanolischer Ammoniaklösung (15 /o Ammoniak in Äthanol) zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Chloroform versetzt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 eingedampft. Der Rückstand wird an der 80fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol-(93:7) als Lösungsmittel chromatographiert, wobei man das d,1 -cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-)3,4-dibenzylo -2morpholinpropionamid vom Smp. 127-130 erhält. b) Analog a, jedoch unter Verwendung von 20 ml Diäthylamin in 50 ml Chloroform anstelle der äthanolischen Ammoniaklösung und Chromatographieren an der 70fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Chloroform-Äthanol-(5 :5:
0,5) als Lösungsmittel, erhält man das d,1-cis(diäquat.)-N,N-Diäthyl-4-benzyl- 6-(3 ,4-dibenzyloxy-2-morpholinpropionamid.