DE1695011A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten - Google Patents

Description

Dr. F. ZumEtciiv jun.
ρ α)en tan wo 1 te
8 Mönchen 2, Bräuhausstraße 4/-III· 4-2361*

Neue vollständige AnmelduRgsunterlagen Verfahren zur Herstellung von neuen Morphollnderivaten

Die vorliegende Erfindung; betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderlva-ten, diese Verbindungen und ihre Salze als neue Stoffe, sowie solche enthaltende neue Arzneimittel und deren Anwendung,

Is wurde überraschenderweise gefunden,: dass die bisher nicht bekannt gewordenen Morpholinderivate der allgemeinen Formel 1,

(D

in welcher .

R je ein Wasserstoffätom oder beide fi zusammen die Methylengruppe,

X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder eine niedere Alkanoyloxy- oder Alkanoylamlnogruppe und gleichzeit

Y Wasserstoff, oder ' · .X und Y zusammen den Oxorest bedeuten und

Am die Aminogruppe oder eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Polymethyleniminogruppe mit 5-8 Ring-

SAD

gliedern oder die Korpholinogruppe bedeutet^

und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren starke pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere im Bereiche des cardiovasculären Systems besitzen. An der narkotisierten Katze tritt bereits nach Verabreichung kleinster Dosen eine langanhaltende Blutdrucksenkung ein. Zugleich besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureaddl'tionssalze einen günstigen therapeutischen Index.· .

Sie eignen sich insbesondere als blutdrucksenkende Wirk-_Ä stoffe-zur Behandlung der Hypertonie.

In den Verbindungen der allgemeinen lOrmel" I und den zugehörigen, weiter unten ge na tint en Ausgangsstoffen ist X als niedere Alkanoyloxygruppe insbesondere die Acetoxygruppe, ferner z.B. die Propionoxy-, Butyroxy-, Isobutyroxy-, Valeroxy-, Isovaleroxy- oder Pivaloyloxygruppe und als Alkanoylaminogruppe die Acetamido-, Propionamido- oder Butyramidogruppe. Am\fcann ausser der Aminogruppe z.B. die Methylamino-, Aethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, sek.-Butylamino-, tert. Butylamino-, Dimethylamino-, Aethylmethylamino-, Diäthylamino-, " Methy Ip ropy lamino-,. Methyl-isopropylamino~_v Di-n-propylamino'-,. Din-butylamino-, 1-Pyrrolidlnyl-, Piperidino-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl-, 2-Methylpiperidino-, Octahydro-1-azoQtnyl-, 2,6-Dimethylpiperidino- oder Morpholijaogruppe sein.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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(II)

in welcher

R¹ je eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe oder beide R¹

zusammen die Methylengruppe und

R" eine Arylmethyl- oder Diaryln=oLhylgruppe bedeuten, und X, Y und Am die uhm i-ormel I angegebene Bedeutung haben, oder auf ein Säi.readditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II katalytisch aktivierten Viasserstoff bis zur Aufnahme der für die Abspaltung der als R" und gegebenenfalls R¹ vorliegenden Arylmethyl- oder Diarylmethylreste ausreichenden Menge einwirken und überführt gewünschtenfalls das erhaltene Korpholinderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Hydrogenolyse von Basen der allgemeinen Formel II oder ihren Säureadditionssalzen erfolgt z.B. in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium-Kohle, oder eines Nickel- bzw. aus einer Nickellegierung bestehenden Katalysators in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Aethanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck. Lösungen von Säureadditionssalzen werden beispielsweise in situ durch Zugabe der äquimolaren Menge oder eines Ueberschusses der als Salzkomponente gewünschten Säure, z.B. Salzsäure, hergestellt.

Die Amide der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer ·< Herstellung kann-man beispielsweise von

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., ...-:-..-: Λ«, BAD ORlGiHAU

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entsprechend der Definition für R¹ substituierten a-Aniinomethylbenzylalkoholen, wie z.B. 3,4-Dibenzyloxy-, 2,3-Dibenzyloxy- oder 3,4-Methylendioxy-a-aminomethyl-benzylaLkohol, ausgehen. Aus diesen Verbindungen erhalt man durch Kondensation mit Benzaldehyd und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid die entsprechend substituierten a-Benzylaminomethyl-benzylalkohol. Letztere werden z.B. mit niedern 4,5-Epoxyvaleriansäure-alkylestern oder mit niederen Dialkylacetalen, z.B. dem Diäthylacetal, des 3,4-Epoxybutyraldehyds, zu entsprechend substituierten niederen 5-[N-Benzyl-N-(ß-hydroxy-phenäthyl)-amino]-4-hydroxy-valeriansäure-alkylestern bzw. 4-[N-Benzyl-N-C β-hydroxy-pho.iäthyl)-amino] -3-hydroxy-butyraldehyd-dialkylacetalen umgesetzt. Aus diesen Estern bzw. Acetalen stellt man durch Ringschluss, z.B. mittels p-Toluolsulfonsäure in einem niederen Alkanol, insbesondere Aethanol, bei deren Siedetemperatur oder mit äthanolischem Chlorwässerstoff bei ca. 50° entsprechend substituierte, niedere 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinpropionsäure-alkylester bzw. 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinacetaldehyd-dialkylacetaie her. Die vorgenannten Ester werden entweder direkt mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III,

Am-H (III)

in welcher Am die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt, in denen X und Y.Wasserstoffatome sind, oder man wandelt die genannten Ester über die freien Säuren in die entsprechenden Säurechloride oder in gemischte Anhydride mit Kohlensäurehalbestern um und setzt letztere mit Ammoniak oder Aminen der. allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel Xx um.

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BAD ORiQ[NAL

Aus den weiter oben genannten niederen Dialkylacetalen von defiiiitionsgemäss substituierten 4-Benzyl~6-phenyl-2-morpholin· acetaldehyden setzt man, z.B. durch Behandlung mit wässrig-alkanolischer Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, die entsprechenden Aldehyde frei und führt diese anschliessend,. z.B.- durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcyanid in Essigsäure, in die entsprechendeil Cyanhydrine, d.h. in definitionsgemäss substituierte ^Benzyl-b-phenyl-Z-morpholinlactonitrile, über. Letztere werden entweder durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und Aethanol oder "Methanol und anschliessend mit Wasser über die Imidoester-hydrochloride in die entsprechenden Aethy1".oder Methylester umgewandelt die bei der Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III Amide der allgemeinen Formel II mit einer Hydroxylgruppe als X und Wasserstoff als Y liefern. Aus solchen Amiden erhält man durch Alkanoylierung bzw. Oxydation, z.B. mittels Mangandioxyd, Amide der allgemeinen Formel II mit einer niederen Alkanoyloxygruppe als X' und Wasserstoff als Y bzw. mit dem Oxorest als X und

Y zusammen.

Anderseits lassen sich die weiter oben genannten Cyanhydrine mit Ammoniak, beispielsweise in Aethanol, zu den entsprechend substituierten a-Amino-4-benzyl-6-phenyl -2 -morphollnpropionitrilen umsetzen, die analog den obengenannten Lactonitrilen in entsprechen substituierte, niedere 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinalanin-alkylester umgewandelt werden, aus denen bei der Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III Amide der allgemeinen For mel II mit einer Aminogruppe als X und Wasserstoff als Y entstehen. Diese lassen sich ihrerseits zu Amiden der allgemeinen Formel II mit-einer niederen Alkanoylaminogruppe als X und Wasserstoff als

Y alkanoylieren.

SAD ORlQlNAU

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Bei der Umwandlung von deflnitionsgemäss substituierten, racemischen ^Benzyr-ö-phenyl-^-morpholinacetaldehyd, die ihrerseits durch Ringschluss und Acetalspaltung hergestellt wurden, in entsprechende Cyanhydrine erhält man letztere als Diast.ereomerengernische. Diese können gewünschten falls durch Chromatographie, z.B. an Kieselgel·, getrennt werden. Geeigneter ist jedoch die Weiterverarbeitung der Gemische und Trennung eines Folgeproduktes, z.B; der aus den Cyanhydrineη oder aus den daraus bei der Umsetzung mit Ammoniak entstehenden, deflnitionsgemäss substituierten a-Amino ^benzyl-ö-phenyl-^-morpholinpropionitrilen durch Einwirkung von

anscnliessend Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanoi and/Wasser erhältlichen, definitionsgemass subst:tuierten niederen 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinmilchsäure-alkylester bzw. 4-Benzyl-6-phenyl-2-morpholinalanin-alkylester. Diese werden beispielsweise durch wiederholte Chromatographie an der ca. 50~100^achen_xMenge Kieselgel unter Verwendung von Aether, Benzol oder deren Gemischen bzw. von Benzol und einem geringen Zusatz an Aethanol als Eluierungsmittel in die Diastereomeren zerlegt. In analoger Weise kann die Trennung der Diastereomerengemische auch auf der Stufe der Amide, d.h. der unmittelbaren Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens entsprechend der allgemeinen Formel II erfolgen, wobei man beispielsweise mit Gemischen von Benzol und wenig Aethanol oder von Benzol, Chloroform und wenig Aethanol eluiert. Wenn als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II Amide benötigt werden, in denen X und Y zusammen durch den Oxorest verkörpert sind, d.h. wenn das AsymmetrieZentrum der Seitenkette bei der Oxydation entsprechender Hydroxyverbindungen wieder wegfällt, werden zweckmässlg alle Zwischenstufen mit Di&stereomerengemische durchgeführt. Ebenso können gegebenenfalls für alle Reaktionen, einschliessllch der Hydrogenolyse zu den Endstoffen der allgemeinen Formel I,

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8ADORJG/NAL

Diastereomerengeißische verwendet werden, die teilweise, z.B. mit

dem Komponentenverhältnis 1:1, kristallisieren. ■

Gewünschtenfalls kann man auch die als Verbindungen der allgemeinen Formel I mit beliebiger Bedeutung von X und Y. erhaltenen fiacemate in üblicher Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Additionssalze mit optisch aktiven Komponenten zerlegen oder aber diese Zerlegung an einem Vorprodukt, z.B. an den weiter oben genannten Estern oder an den Amiden der allgemeinen Formel II durchführen und mit den optisch aktiven Komponenten weiterarbeiten. . . -^i

Die nach dem erfIndung?gem?^;S£^n Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgerneinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfälls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, übergeführt, sofern man es nicht vorzieht, -bereits die Hydrogenolyse am gewünschten Säureadditions.salz, d.h. in Gegenwart der als Salzkomponente gewünschten anorganischen oder organischen Säure durchzuführen. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in-einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol oder Aether, mit der μ als Salzkomponente gewünschten Säure "oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden.

Dabei ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind«. Zur Salzbildüng mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Ghl.orwassers.toff saure, Bromwasserstoff säure Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, 1,2-Aethandi-

'■„*--■■■ BAD ORIGINAL

...v, 2098U/1S9S

su 1 fonsäure, j3-Hy dr oxy äth-ansulfansäure, Essigsäure,. Aepfelsäure ,. Weinsäure, Citronensäure,. Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,. Fumarsäure, Maleinsäure_? Benzoesäure,. Salicylsäure,: Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsaure verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dösender freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der- -selben bewegen sich zwischen 0,,.l und 10 mg für erwachsene"Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, die Dragees,: Tabletten, Suppasitorien oder Ampullen,, enthalten vorzugsweise O₁05 - 5> mg ;einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch' annehmbaren Salzes derselben, Ferner kommt auch die Anwendung entspre chender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Tropflösungen, Sirups, Sprays oder Aerosolen, in Betracht.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-80$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie-.Lapjt.pse,. Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke,, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumotearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungeri, welche z,B. noch arabischen Gummi> Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

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Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher., wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie ilatriummetabisulfit (Na^S^üc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen ^ z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylen glykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht, Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-10$, gegebenenfalls zusammen mit geeig- j| rieten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern ;

0,10 g d,l-cis(diäquat₍.)-'6-(3_y4-Dihydroxyphenyl)-2-morpholinlactamid-hydrochlorid werden mit 80,00 g Milchzucker, 31,00 g ,.getrockneter Maisstärke und 5,0 g kolloidalem Sllieiumdioxyd homogen vermischt und die Mischung mit einer Dispersion von 5,00 g Gelatine 1,40 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,00 g Glyzerin in ca. 50 ml dest. Wasser· gleichmässig befeuchtet. Die so befeuchtete Masse

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wird durch Sieb III (1,2 mm lichte Masehenweite, 25 Maschen auf

1 cm ) granuliert. Das Granulat wird bei 40-50° während ca. 12 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IH-IIIa (0,75 nun lichte

ρ
Masehenweite, 4.9-64 Maschen auf 1 cm ) . geschlagen. Hierauf wird es mit 9,00 g Kaisstärke, 1,00 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 6,00 g Talk und 0,50 g Kagnesiumstearat gut vermischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst. Jede Tablette wiegt 0,140 g und enthält 0,10 mg Wirkstoff (Hydrochlorid), Die Tabletten eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Hypertonie verschiedener Genese. ⁼

Die nachfolgenden Beispiele sol2 en die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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hei spiel 1

Eine" "Lösung von 1,47 g d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl-4-benzylb-('3,"4-dibenzyloxyphenvI)-2-morphOlinpropioriamid In 150 ml Aethanol (96$ig) wird mit 1,0 g 10$iger Palladiimkohle und 2,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (enthaltend 13$ Chlorwasserstoff in 96/Sigem Aethauol) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 2 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abfiltriert, mit Aethaiiol gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 40-50° eingedampft. Bei Kühlen und Vermischen mit einem Gemisch von Aethanol-I sopropanol-Aether erstarrt das ölige Hydrochlorid. Nach Umkristallisieren aus Aethanol-Aether schmilzt das d,l-cis(diäquat.)-N-Kethyl-6-(3, 4-dihydroxyphenyl·)-2-morpholinpropionamid-hydrat-hydrochlorid bei 113-118° unter Zersetzung.

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt

a) Eine Lösung von 100,0 g cc-Aminomethyl-3,4-dibenzyloxybenzylalkohol in 800 ml Benzol wird mit 35 ml frischdestilliertem Benzaldehyd versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 3 Stunden ist die theoretische Wassermenge abgetrennt. Darauf wird die Lösung auf ca.400 ml eingeengt, bis zur Trübung mit η-Hexan versetzt und abgekühlt, wobei das kristalline Produkt ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Benzol-η-Hexan erhält man den 3,4-Dibenzylpxy-a-Cbenzylidenaminomethyl)-benzylalkohol vom Smp. 93-95°.

b) 60,0 g 3,4-Dibenzyloxy-a-Cbenzylidenaminomethyl)-benzylalkohol werden in 500 ml Isopropanol aufgeschlämmt, unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 50,0 g Natriumborhydrid in 450 ml eiskaltem Methanol zugetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht,

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wobei die Substanz in Lösung geht. Darauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, im Vakuum bei 50° zur Trockne eingedampft, der. feste Rückstand mit 800· ml Wasser vermischt und mehrere Male mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei 40° abgedampft. Nach Umkristallisieren des zurückbleibenden Produktes aus Benzol-n-Hexan schmilzt, der 3, 4-Dibenzyloxy-α-(benzylaminomethy 1) -benzylalkohol bei 107-109°'.

c) 40,0 g 3,.4-Dibenzyloxy-α-Cbenzyl·aImlno.met.hyl)-benzylalkohol. und 20,0 g 4,5—EpOxy-valeriansäure-äthylester vom Siedepunkt 96-97°/20 Torr (hergestellt durch Epoxydieren des Ällylesslgsäureäthylesters mit Perbenzoesäure In Chloroform im Dunkeln bei 0°) werden in 250 ml abs. Aethanol unter Stickstoff 14 Stunden unter ■ Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Aethanols im Vakuum bei 60° bleibt der .ölige 5-[ N-Behzyl-N-( 3, 4-dibenzyloxy-ß-hydroxy-pLenäthyl)-amino]-4-hydroxy-valeriansäure-äthylester zurück.

d) Der obige Ester (ungefähr 60 g) wird in 100 ml abs. Aethanol· gelöst, dann mit einer Lösung von 45,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 150 ml abs. Aethanol versetzt und unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Aethanol im Vakuum bei 45-50° abgedampft, das zurückbleibende OeI auf Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrere Male mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Äetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann der Aether abgedampft und das ölige Gemisch durch dreimaliges Chromatographieren an je 20-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aceton-(5: 5: 0,25) als Lösungsmittel aufgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Kethylenchlorid-Aether schmilzt der d,l-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropionsäüre-äthylester bei 91- 92°.

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■ - 13 - ■ ■ .

e) 2,44 g d,l-cis(diäquat. )-4-Benzyl-6~(3, 4-dibenzyloxyphenyl) 2-morpholinpropionsäure-äthylester werden in 10 ml Benzol gelöst, mit 150 ml Methylaminlösung (33$ Methylamin in abs. Aethanol) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 50° zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand an der 80-fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol-(92i8) als Lösungsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethylacetat-Aether-(1:1) schmilzt das d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyl- M oxyphenyl)-2-morpholinpropionamid bei 127-129°.

Beispiel 2 .

Eine Lösung (0,640 g) des d,l-cls(diäquat.):-4-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamids vom Smp. 129-130° in 40 ml Aethanol (96$ig) wird mit 0,60 g lO^iger·Palladiumkohle und 0,70 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel I)) bei Raumtemperatur unter Wasser stoff geschüttelt. Nach ungefähr 3 Stunden kommt die Wasserstoffäufnahme zum Stillstand. Darauf wird der Katalysator abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und das Filtrat Im Vakuum bei 35-40° eingedampft. Bei Kühlen und Vermischen mit Aether erstarrt das ölige Hydrochlorid zu einem amorphen Pulver. Nach Umkristallisieren aus Aethanol-Aether schmilzt das eine diastereomere d,l-cis(diäquatO-6-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-morpholinlactamid-hydrochlorid bei 208-210° unter Zersetzung (siehe Bei-. spiel 3)).

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt;

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. .- 1695071

a) 24,0 g 3,4-Dibenzyloxy-a-Obenzylaminomethyl)-benzylalkohol (hergestellt wie in Beispiel Ib)) und 12,0 g 1,l-Diäthoxy-3,4-epoxy-butan werden in 200 ml abs. Aethanol unter Stickstoff 14 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Aethanols im Vakuum bei 60° bleibt das ölige 4-[ :i-Benzyl-i-(3, 4-dibeiizyloxy-ßhydroxy-phenäthyl) -amino] -3-hydroxy-butyraldehyd-diäthylacetal zurück.

b) Das obige Acetal (35,5 g) wird in 100 ml abs. Aethanol gelöst, dann mit einer Lösung von 22,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 200 ml abs. Aethanol versetzt und unter Stickstoff 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktiorisgemisch wie in Beispiel Id) aufgearbeitet und das zurückbleibende OeI durch zweimaliges Chromatographieren an je 40-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethylacetat-(6:6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt. -Nach Umkristallisieren aus Pentan schmilzt das d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal bei 58-60°.

c) 40,0 g d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl) 2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal werden in 300 ml n-Butanol gelöst. Dann wird unter starkem Rühren und Kühlen mittels Eisbad innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 15,0 ml konz. Schwefelsäure in 300 ml Wasser zugetropft, wobei zwei Phasen entstehen. Darauf wird das Reaktionsgemiseh unter Stickstoff 10 Minuten unter Hückfluss gekocht, anschlieesend abgekühlt, auf Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrere Male mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann das Lösungsmittel im Vakuum bei 70° abgedampft und das zurückbleibende Gel durch Chromatographieren an 30-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethylacetat-(6:6:2,5) als Lösungs-

·" " ^Λ 2098U/1B95

mittel aufgetrennt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol-Aether schmilzt der d,l-cis(diäquat..)~-4-Benzyl-6-(3, 4-dibenzyloxyphenyl) -2-mo'rpholinacetaldehyd bei 124-125°.

d) 9,0 g d^-cisCdiaquatO^-Benzyl-o-O, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd werden in einem Gemisch von 80 ml Eisessig, 40 ml Aethanol· und 40 ml V/asser gelöst, dann in einem verschlossenen Kolben unter Rühren und Kühlen mit Hilfe eines Eisbades portionenweise innerhalb 30 Minuten 9,60 g festes Kaliumcyanid zugesetzt und anschliessend die klare Lösung 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 4,0 g festem Kaliumcyanid versetzt, unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss gekocht, darauf abgekühlt, auf Wasser gegossen, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrmals mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte wer-. den mit Jtatriumcarbonatlöcung und Wasser gewaschen und über Natrium sulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 40-45° bleibt das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d,l-cis (diäquat.)-4-3enzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-cyanhydrine zurück.

e) Das obige Cyanhydringemisch (8,0 g) wird'in 4 5 ml Chloroform gelöst, mit 9,0 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform-Aethanol (100 g trockener Chlorwasserstoff in 500 ml abs. Aethanol-Chloroform-d:1)) versetzt und die Lösung in einem verschlossenen Kolben unter Stickstoff 2 1/2 Tage bei 0° stehengelassen. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 35-40° abgedampft, das zurückbleibende OeI in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 40 ml Aethanol aufgenommen und die klare Lösung auf einem Wasserbad 15 Minuten bsi 50-55° gehalten'. Dann wird die Lösung abgekühlt, auf Wasser gegossen und wie in Beispiel Id) aufgearbeite

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. - 16 -

1 C Q ts Π 1 1

Das ölige Gemisch der diastereomeren Pister (6,0 g) wira durch wiederholtes Chromatographieren an Je 100-fächer Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Aether-Benzol-(3:2) als Lösungsmittel aufgetrennt. Man erhält die zwei diastereomeren d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3, 4-diben.zyloxyphenyl)-2-morphol·inmilchsäure-äthyl·- ester vom Smp. 90-92° und 106-108° (umkristallisiert aus Methylenchlorid-Aether).

f) 0,55 g d,l-cis(diäquat. )-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyph.enyl·)-2-morpholinmilchsäure-äthylester vom Smp.. 90-92° werden in 3,,O ml Benzol gelöst, dann 6,0 ml äthanolischer Ammoniak (15 fa Ammoniak in Aethanol), 5,0 ml konz. wässrige Ämmoniumhydroxydlösung. und noch äthanolischer Ammoniak bis zur klaren Lösung (ungefähr 9 ml) zugesetzt und ir, einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 5,0 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Nach insgesamt' 2 1/2 tägigem Stehen wird die Lösung im Vakuum bei 45-50° zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende OeI \ an 100-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol-(20:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Nach Umkristal lisieren aus Methylenchlorid-Aether schmilzt das eine diastereomere d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholin-lactamid bei 129-130°.

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Beispiel 3.

Eine Lösung ^;(0,70 g) des d,l~cis(diäquat.)~4-Benzyl-6-(3,4-di"ben2;yloxyphenyl)-2-lnorpholinl·actamid vom Smp. 161-163° Xn 40· ml Aethanol (96$ig) wird mit 1,0 g lü^iger Palladiumkohle und 1,30 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (enthaltend 20$ Chlorwasserstoff in abs- Aethanol) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 2) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol-Isopropanol schmilzt das zweite diastereomere d,l-cis(-diäquat.)-6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-morpholinlactamid-hydrochlorid bei 142-146° unter Zersetzung (siehe Beispiel 2)).

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels, das d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom 3mp. 161-163^a, wird aus dem d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl) -Z-morpholinmilchsäure-äthylester vom Smp. 106-108° (abgetrennt in Beispiel 2e)) analog Beispiel 2f) hergestellt.

Eine Lösung von 0,350 g d,l-cis(diaquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl·)-2-morphol·inbrenztraubensäureamid in 80 ml Aethanol (96$ig) wird mit 0,60 g lO^iger Palladiumkohle und Q,80 ml äthanolischer ChlorwasserstOfflösung (wie in Beispiel I)) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 4 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch van Methanol-Aethanol-Aether

2 0 9 8 H / 1 5 9 5 bad ORIGINAL

schmilzt das d, l-cis(diäcnj.at. )-<5-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-morphoi in benztraubensäureamid-hydrochiorid bei 158-163° unter Zersetzung.

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt : " .

a) 2,50 g Gemisch der diastereorneren d,l-cis(diäquat. )-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-raorpholinlactamide .(hergestellt aus dem Gemisch der diastereomeren d,l-cis(diäquat.)-A-Benzyl-6-C 3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthy Ic st er (Beispiel 2e)) wie in-Beispiel 2f)) werden in 150 ml Acetonitril

_Ä gelöst, dann mit 5,0 g aktiviertem Mangandioxid (hergestellt nach

der Vorschrift von Attenburrow et. al·., Soc. 1952, 1094) versetzt

und unter Rühren 18 Stunden -unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das v/arme Reaktionsgemisch durch einen Filterhilfsstoff,. z.B. Hyflo abgenutscht und der Filterrückstand mehrmals mit v/armem Acetonitril geivaschen. Die Acetonitrillösungen werden vereinigt, dann im Vakuum bei 50° zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende feste Gemisch durch Chromatographieren an der 100-fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Äethanol-(5:5:0,3) als Lösungsmittel abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren w aus heissem Benzol und anschliessend aus Methylenchlorid-Aether schmilzt das d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl·) 2-morpholinbrenztraubensäureamid bei 152-153° unter Zersetzung.

2038 14/1595 bad original

Beispiel 5 ·

Eine Lösung (0,80 g) des d,l-cis(diiiquat.)*-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalaninamid vom Smp. 123-124° in 50 ml Aethanol (96/oig) wird mit 1,30 g lO^iger Palladiumkohle und 2,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in

unter Wasserstoff Beispiel 3)) bei Raumtemperatur/geschüttelt.Nach der Verlangsamung der Vfasserstoffaufnähme v/erden weitere 0,50 g 10$ige Palladiumkohle und 1,0 ml äthanolische Chlorwasserstofflösung dem Reaktions· gemisch zugesetzt. Nach ungefähr 6,5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1) aufgearbeitet. Mach Umkristallisieren aus einem Gemisch von MetLanol-Ae'thaiiol-Aether schmilzt das eine diastereomere d,l-cis(diäquat.) -N-Methyl-6-(3, 4-dihydroxyphenyl)-2-fliorpholinalanin-amid-hydrat-hydrochlorid bei 193-198° unter Zersetzung (siehe Beispiel 6)).

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt :

a) Das ölige Gemisch (10,73 g) der Üiastereomeren d,l-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-cyanhydrine (hergestellt wie in Beispiel 2d)) wird in 25 ml Aethanal (96$ig) gelöst, dann mit 250 ml äthanolischem Ammoniak (15$ Ammoniak in Aethanol) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 50° bleibt das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d,l-cis (diäquat.)-a-Amino-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinpropionitrile zurück,

b) Das obige Gemisch der diastereomeren Nitrile (10,0 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit 16,0 ml einer Lösung von Chlor-

"^V 2098U/1595 " BAD

wasserstoff in Chloroförm-Äethanol■(wie in Beispiel 2e)> versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 6 Tage bei 0° stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch wie " in Beispiel 2e) aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende OeI durch zweimaliges Chromatographieren an 50-facher und 100-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol-(20:1) als Lösungsmittel aufgetrennt. Beide diastereomeren d,l-cis(diäquat. )-.4-Benzyl-6-(3, 4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin-äthylester sind. ölig.

^ c) 2,0 g des einen diastereomeren d,l-cis(diä.quat.)-4-Benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin-äthylesters werden in 20 ml äthanolischem Methylamin (wie in Beispiel Ie)) gelöst und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum b°.i 50° zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Amid durch Chromatographieren an der 35-faehen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol-(9:1) gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether schmilzt das eine diastereomere d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyloxy-

^m phenyl)-2-morpholinalanin-amid bei 123-124° (siehe Beispiel 6 )),

Beispiel 6

Eine Lösung (0,65 g) des d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin-amid vom Smp. 118-123° in 40 ml Aethanol (96$ig) wird mit 1,0 g lO^iger Palladiumkohle und 2,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3)) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 27 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand, Darauf wird das ReaktIonsgemisch wie in Beispiel 1) aufge-

■·■■:.. ,·,.. 2098H/1595 '

ORIGINAL

arbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-Aethanol schmilzt das zweite diastereomere d,l-cis(diäquat.)-N-Methyl-ö-(3,4-d!hydroxyphenyl)-2-morpholinalanin-amid-hydrathydrochlorid bei 194-200° unter Zersetzung (siehe Beispiel. 5)). Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt ; '.

a) 1,44 g des zweiten diastereomeren d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl· 6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinal·anin-äthylester (abgetrennt in Beispiel 5b)) werden in 15 ml Aethanol (9 6$ig) gelöst, dann mit 35 ml äthanolischem Methylamin (wie in Beispiel Ie)) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 5c) aufgearbeitet und das Amid durch Chromatographieren an 50~facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aethanol-(9:1) als Lösungsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether schmilzt das zweite diastereomere d,l-cis (diäquat.)-N-Methyl-4-benzyl-6-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinalanin-amid bei 118-123° (siehe Beispiel 5c)).

Beispiel 7

Eine Lösung (0,680 g) des d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-■(3,4-rnethylendioxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom Smp. 198-200° in 40 ml Aethanol (96^ig) wird mit 0,350 g lO^iger Palladiumkohle und 1,0 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3), bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach der Aufnahme von ungefähr 35$ der theoretischen Wasserstoffmenge wird weitere 0,350 g lO^ige Palladiumkohle dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach ungefähr 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum

2098U/1595

- 22 - ■■.!_■".

Stillstand. 'Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol-Aether schmilzt das eine diastereomere d,l-cis(dläquat.)-D-(3, 4-Methylendloxyphenyl) - 2-rnorpholinlactamid-hydrochlorid bei 251-253° unter Zersetzung (siehe Beispiel 8).

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt :

a) Eine Lösung von 168,0 g a-Aminomethyl-3,4-methylendioxybenzyialkohol in 1400 ml Benzol -wird mit 110 ml frischdestilliertem Benzaldehyd versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 5 Stunden, ist die theoretische Wassermenge abgetrennt. Darauf wird die Lösung auf ungefähr 500 ml eingeengt und abgekühlt, wobei das kristalline Produkt ausfällt. Nach Umkristallisieren aus heissem Benzol schmilzt der 3,4-Methylendioxya-(benzylidenaminomethyl)-benzylalkohol bei 121-123°.

b) 65,0 g 3,4-Methyl·endioxy-α-(benzylidenaminomethyl)-benzylalkohol werden in 500 ml Isopropanol aufgeschlämmt, unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 55,0 g Natriumborhydrid in 450 ml eiskaltem Methanol zugetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die klare Lösung wie in Beispiel Ib) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus warmem Benzol schmilzt der 3,4-Methylendioxya-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol bei 126-128°.

c) 40,0 g 3,4-Methylendioxy-a-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol und 32,0 g l,l-Diäthoxy-3,4-epoxy-butan werden in 200 ml abs. Aethanol unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Aethanols im Vakuum bei 60° bleibt das ölige 4-[N-Benzy: N-(3,4-me thy lendioxy-ß-hydroxy-phenäthyl)-amino]-3-hydroxy-butyraldehyd-diäthy!acetal zurück. . . .

^ΙΛ -ha., 2 098 U/1505 .

BAD ORIGiNAL

d) Das obige Acetal (70,0 g) wird in 100 ml abs? !ethanol gelöst, dann mit einer Lösung von 35,0 g p~Toluolsulfonsaurehydrat in 150 ml abs, Aethanol versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das iteaktionsgemisch wie in Beispiel Id) aufgearbeitet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende OeI (50,0 g) durch Chromatographieren an 20-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethylacetat-(6:6:2,5) aufgetrennt. Das d,l-cis-(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-morpholiiiacetaldohyd-diiithylacetal siedet bei 225-235° (Badtemperatur)/0,01 Torr unter Zersetzung,

e) 23,0 g d,3-cis(di^;5quat. )-4-Benzyl-6-(3, 4-methylendioxyphenyl)-2-morpho]inacetaldehyd-diäthylacetal werden in 150 ml n-Butanol gelöst. Dann wird unter starkem Rühren und Kühlen mit Hilfe eines Eisbades innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 8,0 ml •konz. Schwefelsäure in 150 ml Wasser zugetropft, wobei zwei Phasen entstehen. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 5 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend wie in Beispiel 2c) aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Gemisch (21,0 g) durch Chromatographieren an 30-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch /on Benzol-Chloroform-Aethylacetat-(&:6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt. Der d,l-cis (diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd ist ölig.

f) 12,0 g d,l-cis(diäquat. O^-Benzyl-ö-iS^-methylendioxyphenyli^-morpholinacetaldehyd werden in einem Gemisch von 100 ml Eisessig, 50 ml Aethanol und 50 ml Wasser gelöst, in einem verschlossenen Kolben unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad portionenweise innerhalb 15 Minuten mit 13,0 g festem Kaliumcyanid versetzt und anschliessend die Lösung eine Stunde unter Rückfluss gekocht.

2098 U/ 1595

Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 2d) aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei 40-45° bleibt das ölige Gemisch der zwei diastereomeren d,l-cis(diäquat,)-4-BenzyI 6-(3, 4-methylendioxypheny I^-2-morpholinecetaldehyd-cyanhydrine zurück.

g) Das obige Cyanhydringemisch (11,0 g) wird in 65 ml Chloroform gelöst, mit 14., 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform-Aethanol (wie in Beispiel 2e)) versetzt und die Lösung in einem verschlossenen Kolben unter Stickstoff 3 Tage bei 0° stehen gelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 2e) aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende OeI (4,80 g) durch zweimaliges Chromatographieren an 50-facher und 90-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von

als Lösungsmittel
Aether-Benzol-(3: l)/aufgetrennt, Beide diastereomeren d,l-cis (diäquat „) -4 -Benzyl-6-( 3, 4-methylendioxy_Np'henyl·)-2"morpholinmil·ch-^> säure-äthylester sind ölig.

h) 2,70 g des einen diastereomeren d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)~2-morpholinmilchsäure--äthylesters werden in 20 ml Aethanol (96$ig) gelöst, dann 50 ml äthanolischer Ammoniak (15$ Ammoniak in Aethanol) und 50 ml konz. wässrige Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 10 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlö sung versetzt. Nach insgesamt 4- bis 5-tägiger. Stehen wird die Lösung im Vakuum bei 50° zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Amid durch Chromatographieren an 20-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Methanol-(4:1) als Lösungsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisoh/ * von Benzol-Aether-Petroläther schmilzt das eine diastereomere

~ 25 - . . ■ ■.

d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-" morpholirilactamid bei 198-200° unter Zersetzung (siehe Beispiel 8a)).

Beispiel 8

Eine Lösung (0,30 g) des d,l-cis(diäquat.)~4-Benzyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-^-morpholinlactamid-hydrats vom Smp. 85-89° in 40 ml Aethanol (SS/oig) wird mit 0,250 g !Obiger PaIDadiumkohle und 0,60 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3)) bei Raumtemperatur unter Wasser stoff geschüttelt. Nach ungefähr 5 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol-Aether schmilzt das zweite diastereomere d,l-eis(diäquat.)-6-· (3,4-Methylendioxyphenyl)»2-raorpholinlactamid"hydrochlorid bei 228-232° unter Zersetzung (siehe Beispiel 7)»

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt :

a) 0,850 g des zweiten diastereomeren d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylester (abgetrennt in Beispiel 7g)) wird in 7 ml Aethanol (96$ig) gelöst, dann 25 ml äthanolischer Ammoniak (15$ Ammoniak in Aethanol) und 25 ml konz. wässrige Ammoniümhydroxydlösung zugesetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 10 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Nach insgesamt 6-tägigem Stehen wird die Lösung im Vakuum : bei 50° zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Amid durch \ Chromatographieren an 100-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch

von Benzol-Aethanol-(9:1) als Lösungsmittel gereinigt. Nach Um-. . .,'.. 2098UZlBSB

-- ■ -

kristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol-Aether-Petrolather schmilzt das zweite diastereomere d,l·cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(3, 4-methylendioxyphenyl) - 2~morpholinlactamid hydrat bei 85-89° (siehe Beispiel 7h))„ .

Beispiel 9

Eine Lösung von 0o408 g d,l-cis(diäquat.)-a-Acetoxy-4-benzyl~6-(3, 4-methylendioxyphenyl)-2-mbrpholinpropionainid in 40 ml Aethanol (96$ig) wird mit 0,80 g lO^iger Palladiumkohle und 0,27 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung (wie in Beispiel 3)) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr einer Stunde kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1) aufgearbeitet, iiach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Gemisch durch Chromatographieren an 50-facher Menge Kieselgel mit Aethanol (96$ig) als Lösungsmittel aufgetrennt.

Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol-Aether-(lil) schmilzt das d,l-cis(diäquat.)-a~Acetoxy-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinpropionamid-hydrochlorid bei 194-200° unter Zersetzung.

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt :

0,70 g d^-cisOdiäquatoy-^-Benzyl-ö-CS^-methylendioxyphenyl)-2-morpholinlactamid vom Smp, 198-200° (hergestellt wie in Beispiel. 7h) wird in 15 ml Pyridin gelöst, dann mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und anschliessend in einem verschlossenen Kolben 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 70° zur Trockne eingedampft und' das zurückbleibende OeI an 100-facher Menge Kieselgel mit einem

2098U/1E95 .

«AD ORIGINAL _

Of!

- 27 - ■ ' =

Gemisch von BBhsöl-A'ethänoT- (9:1) als Lösungsmittel aufgetrennt-. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol-n-Hexan-(1:1) schmilzt das d,l -cisOdiäqu'at,) -a-Ace.tOxy-4-tienzyl-6-(3, 4-methylendioxyphenyl)-2-morpholinpropionamid bei 90-9-3°._:

Beispiel 10

Eine Lösung (1,43 g) des schaumartigen d,l-cis(diäquat.)-4--Benzyl-6-(2, 3-diVJenzyl·oxyphenyl)-2-morpholinlactamids in 40 ml Aethanol (96#ig) wird mit 1,50 g lO^lger Palladlumkohle und 2,50 ml äthanolischer Chlorvirasserstofflösung (wie in Beispiel 3)) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach ungefähr 11 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 2) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 'Methanol-Aethanol-Isopropanol Aether schmilzt das eine diastereomere d,l-cis(diäquat.)-6-(2,3~ Dihydroxyphenyl)-2-morpholinlactamid-hydrochrorid bei 216-220° unter Zersetzung. · . ·

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wird wie folgt hergestellt :

a) Eine Lösung von 64,0 g 2,3-Diben.zyloxy-mandelsäurenitril (hergestellt durch Kochen des 2,3-Dibenzyloxy~benzäldehyds mit Kaliumcyanid in einem Gemisch von Eisessig, Aethanol· und Wasser) in 400 ml abs. Aether wird unter Rühren und Kühlen mit Hilfe eines Eisbades zu einer Suspension von 35,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml abs. Aether mit einer solch angemessenen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5° ansteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die Suspension mit Hilfe eines Eisbades gekühlt Und unter starkem Rühren innerhalb einer Stunde 35 ml Wasser,

209814/1595 ^_IMM

ί BAD QRlG^iNAL

.. 28 -■ :

35 ml 2N Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser zugetropft und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliesserid wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, der Filterrückstand zweimal mit je 500 ml Benzol aufgekocht und wiederum abgenutscht. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei 50^f; abgedampft,= Nach Umkristallisieren des Produktes aus Benzol-Aether schmilzt der a-Aminomethyl·· 2,3-dibenzyloxy-benzylalkohol bei 102 104°.

b) Eine Lösung von 230,0 g a-Aminomethyl-2,3-dibenzyloxybenzylalkohol in 1000 ml Benzol wird mit 125 ml frischdestilliertera Benzaldehyd versetzt und am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 2 Stunden ist die theoretische Wassermenge abgetrennt. Darauf wird die Lösung im Vakuum bei 50° eingedampft und das zurückbleibende OeI mit ungefähr 200 ml Petroläther gut vermischt, Anschliessend wird der Petroläther abdekantiert und das zurückbleibende Produkt aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert. Der 2,3-Dibenzyloxy-a-Cbenzylidenaminomethyl)-benzylalkohol schmilz" bei103-105°.

c) 42,0 g 2,S-Dlbenzyloxy-a-Cbenzylidenaminomethyl)-benzylalkohol werden in 350 ml Isopropanol aufgeschlämmt, unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 38,0 g Natriumborhydrid in 350 ml eiskaltem Methanol zugetropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei die Substanz in lösung gehto Darauf wird das Reaktionsge- -=- misch wie in Beispiel Ib) aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Benzöl-n-Hexan schmilzt der 2,3-Dibenzyloxy-a:-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol bei 106 "108°, .

d) 25,0 g 2,3-Dibenzyloxy-a-Cbenzylaminomethyl)-benzylalkohol und 12,0 g l,l-Diäthoxy~3,4-epoxy-butan werden in 250 ml abs. Aethanol unter Stickstoff 14 Stunden unter Rückfluss gekocht.

■■- .'*- 2098H/1695 bad'ORIG.NAU '

- 23 - Ί

Nach Abdampfen des Aethanols im Vakuum bei 50° bleibt das ölige A-[N-Benzyl-N~(2, 3-dibenzyloxy-ß-hydroxy-phenäthyl)-amino]-3-hydroxy-• butyraldehyd-diäthylacetal zurück,

d) Das obige Acetal (35,0 g) wird in 200 ml abs. Aethanol gelöst, dann mit einer Lösung von 23,0 g ρ-Toluolsulfonsäurehydrat in 120 ml abs, Aethanoi versetzt und unter Stickstoff 1^Δ Stunden unter .Rückfluss gekocht_o Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel Id) aufgearbeitet<, Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende OeI durch zweimaliges Chromatographieren an je 25-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethylacetat (6: 6: 2, 5) als Lösungsmittel aufgetrennt» Das d,l»cis{diäquatO~4~Benzyl-"6»(2, 3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal ist ölig.

e) . 20,0 g d,l-cis(diäquat._J)-"4~Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-diäthylacetal werden in 150 ml n-Butanol gelöst, dann mit einer Lösung von 7,50 ml konz. Schwefelsäure in 150 ml Wasser wie in Beispiel 2c) versetzt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 10 Minuten· unter Rückfluss gekocht.. Darauf wird die Lösung analog Beispiel 2c) aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende OeI durch Chromatographieren an 35-facher Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Chloroform-Aethylacetat-Co:6:2,5) als Lösungsmittel aufgetrennt. Der d,l~cis(diäquat„)-4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morphoiinacetaldehyd ist öligo

f) Das ölige Gemisch"der zwei diastereomeren d,l-eis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(2, S-dibenzyloxyphenyiy^-morpholinacetaldehyd-'eyanhydrine wird aus dem d,l.-cis(diäquat. )-4-Benzyl-6"(2,3-dibenzyloxyphenyl·)-"2-morpholinacetaldehyd analog Beispiel 2d) erhalten.

2098U/1E96 BAD

g) Ein Gemisch der zwei diastereomeren d,l-cis(diäquat.)-4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinacetaldehyd-cyan~ hydrine (50,0g ). wird in 250 ml Chloroform gelöst, mit 55,0 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform-Aethanol (wie in Beispiel 2e)) versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben unter Stickstoff 3 Tage bei 0° stehen gelassen. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40-50° abgedampft, das zurückbleibende OeI in einem Gemisch von 150 ml Aethanol und 75 ml Wasser aufgenommen, die klare Lösung auf einem Wasserbad 20 Minuten bei 50° gehalten und anschliessend analog Beispiel 2e) aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende OeI durch zweimaliges Chromatographieren an je 30-fächer Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol-Aether- (3:„1) als Lösungsmittel aufgetrennt. Der eine diastereomere d,l-cis(diäquat.)~4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylester ist ölig. Der zweite diastereomere d,l--cis(diäquat. )-4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylester schmilzt bei 120-122° nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether. h) 2,8 g des d,l-cis(diäquat„)-4-Benzyl-6-(2,3-dibenzyloxyphenyl)-2-morpholinmilchsäure-äthylesters vom Smp. 120-122° werden in 10 ml Benzol gelöst, dann mit 40 ml äthanolischem Ammoniak (15$ Ammoniak in Aethanol)urid 20 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und die klare Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 12 ml konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Nach insgesamt 3-tägigem Steb^n wird die Lösung im Vakuum bei 50° zur Trockne eingedampft und das Produkt' durch Chromatographieren an **-^r 20-fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von P^^l-^chloroform-Aethanol-(5; 5: 0,3) als Lösungs, mit toi gereir-^t. Das eine diastereomere d,l-cis(diäquat.)-4-Benz; 6-f?,3-dilDenzyloxyphenyl)-2-morpholinlaetainid ist schaumartig.

2 0 9 8 t 4 / 1 5 9 S SAD ORIGINAL

Claims (3)

1. Patentansprüche

   Ί. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel I,

   ^S_—-CHrj —C—C

   j ²

   in welcher

   R je ein Wasserstoffatom oder beide R zusammen die Methylengruppe,

   X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder eine niedere Alkanoyloxy- oder Alkanoylaininogruppe und gleichzeitig

   Y Wasserstoffj oder
   X und Y zusammen den Oxorest bedeuten und

   Am die Aminogruppe oder· eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Polymethyleniminogruppe mit 5-8 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe bedeutet, und ihren Additionssalren mit anorganischen und organischen Gäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   20 9 8 1 47 1 S 9 S _B/SkD

   ritoen (ΑΠ7 u AuaNfiööiadMÄndweiie

   (II)

   in welcher

   R¹ je eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgrupp.e oder beide

   R¹ zusammen die Methylengruppe und

   R" eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe bedeuten, und X, Y und Am die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder auf ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der für die Abspaltung der als R" und gegebenenfalls R¹ vorlie-

   genden Arylmethyl- oder Diarylmethylreste ausreichenden Menge einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Morpholinderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   20981 A/1595
2. 2. Morpholinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I, _;

   ^R"° O CH CC^ (I)

   in welcher

   R je ein Wasserstoffatom oder beide R zusammen die Methylengruppe,

   X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder eine niedere Alkanoyloxy- oder Alkanoylaminogruppe und gleichzeitig

   Y Wasserstoff oder

   X und Y zusammen den Oxorest bedeuten und ,

   Am die Aminogruppe oder eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Polymethyleniminogruppe mit 5-8 Ringgliedern oder die Morpholingruppe bedeutet,

   und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. 3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt, an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I,

   (I)

   in welcher

   R je ein Wasserstoffatom oder beide R zusammen die Methylengruppe,

   X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder . eine niedere Alkanoyloxy- oder Alkanoylaminogruppe und gleichzeitig

   Y Wasserstoff oder ■

   X und Y zusammen den Oxorest bedeuten und Am die Aminogruppe oder eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Polymethyleniminogruppe·

   mit 5-8 Ringgliedern oder die Morpholingruppe bedeutet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit inerten Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

   2098 14/1 B 9 6".

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