CH448129A - Process for the preparation of new thiophene derivatives - Google Patents

Process for the preparation of new thiophene derivatives

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CH448129A
CH448129A CH1571263A CH1571263A CH448129A CH 448129 A CH448129 A CH 448129A CH 1571263 A CH1571263 A CH 1571263A CH 1571263 A CH1571263 A CH 1571263A CH 448129 A CH448129 A CH 448129A
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cyclohepta
benzo
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chloro
thiophen
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CH1571263A
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-      thiophen-Derivaten    der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 und ihren Säureadditionssalzen, worin entweder   RI    und   Re    ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R   und R4 je    eine niedere Alkylgruppe bedouten bzw.

   R3 und R4 zusammen eine Alkylenkette bilden, die durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, und   R.,    und Ri oder   Rz    zusammen eine Di-, Tri-oder Tetramethylengruppe bildet, eines von   R,    und R,   fUr    ein Wasserstoffatom, das andere für ein Halogenatom oder eine niedere   Alkoxygnuppe    steht und Z die Gruppierung-CH =   CH-oder-CH2-CH2-bedeutet.   



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren   Säure-    additionssalzen, indem man 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta  [1,    2-b] thiophen-4-on-Derivate der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 worin   R5,      Rs    und Z obige Bedeutung besitzen, mit einer magnesiumorganischen   Halogen-Verbindung    der allgemeinen Formel III,
EMI1.3     
 worin Rl, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thio  nhen-4-nl-Derivat cler alluemeinen Fnrmel TV   
EMI1.4     
 worin RI, R    ), R3    und R4 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert,

   dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man die Lösung eines 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on Derivates der Formel II in einem geeigneten absoluten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder   Diäthyläther,    zu einer im gleichen   Lösungs-    mittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch 15 bis 30 Minuten rührt bzw. erwärmt.



   Als Ausgangsmaterialien der Formel II kommen beispielsweise in Betracht :
6-Chlor-oder 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta    [1,    2-b] thiophen-4-on, 
6-Chlor-oder 7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo  [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on,
6-Methoxy-oder 7-Methoxy-4H-benzo [4, 5] cyclo    hepta      [1,    2-b] thiophen-4-on,
6-Methoxy-oder 7-Methoxy-9,   10-dihydro-4H-    benzo [4,   5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on,    respektive die entsprechenden    Athoxy-,    Propoxy-oder Isopropoxy-Derivate.



   Als magnesiumorganische   Halogen-Verbindungen    können beispielsweise verwendet werden :    3-Dialkylaminopropyl-magnesiumhalogenide,    wie z. B.



   Dimethyl-oder   Diäthylaminopropylmagnesium-    halogenide,
Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-oder
N-Alkyl-piperazino-propyl-magnesium-halogenide,   
I-Alkyl-pyrrolidyl- (3)- oder
1-Alkyl-piperidyl- (3)-methyl-magnesiumhalogenide,
1-Alkyl-pyrrolidyl- (2)- oder
1-Alkyl-piperidyl- (2)-äthylmagnesium-halogenide,    wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide, und als Alkylreste Methyl, Athyl oder Isopropyl in Frage kommen.



   Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid,   Diäthyläther    oder Benzol, extrahiert. Das als Zwischenprodukt erhaltene 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thio-    phen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV wird durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiter verarbeitet.



   Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische   Säu-    ren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Uberführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze kann durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in an sich bekannter Weise geschehen. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die
Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate,
Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate.



   Malate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine starke neuroleptische und sedative Wirkung aus. So hemmen sie die spontane und durch Amphetamin-Verabreichung gesteigerte motorische Aktivität, sowie auch bedingte Fluchtreaktionen und verschiedene emotionelle Reaktionen bei Versuchstieren. Erst in höheren Dosen rufen sie einen kataleptischen Zustand hervor. Infolge dieser neuroleptischen Effekte können die Verbindungen zur Therapie verschiedenster psychischer Erkrankungen, z. B. Psychosen und Neurosen, verwendet werden.



   4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on-Derivate sowie auch die entsprechenden 9, 10-Dihydro-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Man erhitzt ein in 5-oder   6-Stellung    durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe substituiertes o-Phthalid während mehrerer Stunden in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd und erhitzt das entsprechende 3-Brom-phthalid-Derivat mit Wasser, wobei das entsprechende Phthalaldehydsäure Derivat entsteht.

   Anschliessend kondensiert man das Phthalaldehydsäure-Derivat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit   2-Thenyl-diäthyl-    phosphonat, reduziert das so erhaltene   2- [/3- (2'-Thienyl)-      äthyliden]    benzoesäure-Derivat zum 2-   [13-    (2'-Thienyl)  äthyl]-benzoesäure-Derivat    und unterwirft dieses einem intramolekularen Ringschluss, wobei das 9,   10-Dihydro-    4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [ 1,    2-b] thiophen-4-on-Derivat erhalten wird.



   Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den   Ringschluss Polyphosphorsäure    verwendet werden.



   Sind als Ausgangsmaterialien der Formel II in 9, 10 Stellung nicht hydrierte Verbindungen erwünscht, so kann die Einführung der Doppelbindung z. B. auf folgende Weise geschehen : Das oben erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1.      2-b] thiophen-4-on-    Derivat wird mit N-Bromsuccinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt, und anschliessend das entstandene Reaktionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt. Das gewünschte Ausgangsprodukt wird nach be  kannten    Methoden isoliert und gereinigt.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1 a)   6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [1,    2-b] thiophen-4-ol
1, 1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 5, 4 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Stunde.



  Sodann lässt man bei   20  während    15 Minuten eine Lösung von 4, 8 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4,   5]-      cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on    in 10   cm3    abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch noch weitere 15 Minuten zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 50   cm3    einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gegossen, 150   cm,,    Äther zugesetzt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Anteil noch zweimal mit Ather ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige   Rück-    stand wird aus Athanol unter Behandeln mit Tierkohle kristallisiert.

   Smp. 140, 5-141,   5 .    b)   6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-9,    10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
5 g 6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-ol    werden in einem Gemisch von 75 cm3 Eisessig und 30 cm3 konz. Salzsäure während 1 Stunde unter   Rück-    fluss erhitzt, das Reaktionsgemisch darauf bei 15   mm Hg    zur Hälfte eingedampft, mit 600   cm3    Wasser verdünnt und mit Natronlauge stark alkalisch gestellt.

   Die   wäs-      serig-alkalische Lösung    wird anschliessend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte mit Wasser gewaschen und über Ma  gnesiumsulfat    getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Ligroin (Sdp.



     70-80 )    kristallisiert. Das   6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-    propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen schmilzt bei   106-107 .   



  Hydrochlorid :
Die Lösung der reinen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingedampft.



  Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. Smp.   261-263     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9, 10  dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on wie folgt hergestellt :   5-Chlor-phthalaldehydsäure   
Das Gemisch von 60 g 6-Chlorphthalid, 61, 5 g N-Bromsuccinimid und 0, 15 g   Benzoylperoxyd    in 4000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab und dampft das Filtrat bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom-6-chlorphthalid wird anschliessend mit 400 cm3 Wasser während 8 Stunden auf   100'erhitzt,    und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.

   Nach Abkühlen filtriert man die ausgefallene Säure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals einige Stunden mit der Mutterlauge zum Sieden, filtriert heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion Säure erhalten wird. Nach Trocknen im Vakuum bei   90  schmilzt    die Säure bei 136 bis   138 .   



     5-Chlor-2-[ss-(2'-thienyl)-äthyliden]-benzoesäure   
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135   cm3    Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehydsäure und 89 g Thenyl-diäthylphosphonat in 135 cm3 Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35 bis   40     erwärmt. Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 6-Chlor-phthalaldehydsäure und Thenyl-diäthylphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, dass die innere Temperatur bei   35-40     bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten.

   Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10 bis   15     langsam mit 4300 cm3 Wasser und schüttelt diese wässerige Lösung mit 300 cm3 Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei   10-15'mit    2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. Smp.   152-153     aus Benzol.



     5-Chlor-2-[ss-(2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure   
18, 8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf   120-140     und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf   60  ab.    Das homogene Amalgam übergiesst man mit einer Lösung von 50 g   5-Chlor-2- [3- (2'-      thienyl)-äthylen-benzoesäure    in 350 cm3   95 % iges      Athanol    und schüttelt die Mischung energisch während    1 t/2 bis    2 Stunden.

   Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimal mit Athanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 5000 cm3 Wasser.



  Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und mit 2n Salzsäure unter Rühren und   Küh-    len langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Athanol um. Smp.   134-135 .   



  6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta  [1, 2-b] thiophen-4-on
90 cm3 84 % ige Phosphorsäure und 126 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130  während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte 5-Chlor-2-   [fl-    (2'-thienyl)  äthyl]-benzoesäure    während 30 Minuten eingetragen.



  Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei    125-130 ,    giesst es in 1500 cm3 Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohept   [1,    2-b] thiophen-4-on bei 185 bis   195 /0,      1    mm Hg als   61    übergeht und kristallisiert.



  Smp.   107-108  aus Äther.   



   Beispiel 2 a)   6-Chlor-4- [3'- (4"-methyl-piperazino)-propyl]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo   [4,    5] cyclohepta   [1,      2-b]    thiophen-4-ol
Analog wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man aus 7, 9 g 4-Methyl-1- (3'-chlorpropyl)-piperazin, 1, 1 g Magnesium und 4, 8 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on in 30 cm3 Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung.

   Smp. 178 bis    179     aus Äthanol. b)   6-Chlor-4- [3'- (4"-methyl-piperazino)-propyliden]-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen
Analog wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man durch Erhitzen von 3, 5 g der oben erhaltenen Verbindung in einem Gemisch von 50   cm3    Eisessig und 20 cm3 konz. Salzsäure die gewünschte Verbindung.



  Dihydrochlorid :
Hergestellt durch Versetzen der äthanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Smp.   260-262     (Zers.) aus Äthanol.



   Beispiel 3
Analog wie in Beispiel 1   a)    und b) beschrieben, erhält man aus 7, 43 g   2- (1'-Methyl-2'-piperidyl)-1-chlor-    äthan,   1,    1 g Magnesium, 4, 97 g 7-Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-4-on    in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran das   7-Chlor-4- [2'- (l"-methyl-2"-      piperidyl)-äthyl]-9,    10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol. Durch Erhitzen mit einem Gemisch von 76 g Eisessig und 31 cm3 konz. Salzsäure wird ein Mol Wasser abgespalten, wobei das 7-Chlor  4- [2'- (1"-methyl-2"-piperidyl)-äthyliden]-9,    10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen erhalten wird.



  Smp.   126-127  aus Athanol.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-9, 10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-4-on    wird wie folgt hergestellt : 3-Brom-5-chlor-phthalid
Das Gemisch von 72, 5 g 5-Chlor-phthalid, 76, 6 g   N-Bromsuceinimid    und   0,    25 g Dibenzoylperoxyd wird   in 4300 cm ;    abs. Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei   50     zur Trockne ein. Aus dem kristallinen Rückstand erhalt man nach Umkristallisation aus Aceton das reine   3-Brom-5-chlor-phthalid    vom Smp.   108-110 .   



  4-Chlor-phthalaldehydsäure
59,   1 g 3-Brom-5-chlor-phthalid    werden in 600 cm3 Wasser suspendiert, und die Suspension unter gutem R hren während 8 Stunden auf   100     erhitzt. Darauf kühlt man auf   0  ab    filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsaure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neutral.



  Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlorphthalaldehydsäure vom Smp.   184-186 .   



     4-Chlor-4- [j > - (2'-thienyl)-äthyliden]-benzoesäure   
Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus   10.    4 g Natrium in 110 cm3 Dimethylformamid, wird unter gutem R hren tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 36, 9 g 4-Chlor-phthal  aldehydsäure    und 47, 0 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in
130 cm ; Dimethylformamid versetzt. Die Zutropfgeschwindigkeit wird so geregelt, dass die Innentemperatur stets   35-45-beträgt. Anschliessend rührt    man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000   cm : Wasser.    Die alkalische wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure vorsichtig bis auf pH 3 angesäuert.

   Man filtriert die ausgefallene Substanz ab und erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Athanol die reine   4-Chlor-2- [3- (2'-thienyl)-äthyl-      iden]-benzoesäure    vom Smp.   198-200 .   



     4-Chlor-2- [f.- (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure       Natriumamalgam,    hergestellt aus 7, 0 g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei   50  mit    der Suspension von 18, 5 g   4-Chlor-2-      t3-(2'-thienyl)-äthyliden]-benzoe-    säure in 350 cm3   95 tigern Äthanol    auf einmal versetzt. Man rührt darauf während 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die   äthanolische    Lösung des Reaktionsproduktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter vermindertem Druck bei 60¯ zur Trockne ein und l¯st dann den R ckstand in 1000 cm3 Wasser.



  Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat mit konz.



  Salzsäure angesäuert. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Ather, trocknet die Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei   30  ab.    Der kristalline Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert und liefert die reine   4-Chlor-2- [, - (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure    vom Smp.



      127-128 .   



     7-Chlor-9,    10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-       thiophen-4-on   
104 g Phosphorpentoxyd und 74 cm3 80 % ige PhosphorsÏure werden gemischt, und das Gemisch unter R hren wÏhrend 30 Minuten auf 140¯ erhitzt. Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25, 7 g   4-Chlor-2-      [- (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure    zu und rührt noch während weiteren 3 Stunden bei   140 .   



   Anschliessend wird das noch heisse Reaktionsgemisch in 1400 cm : Wasser gegossen. Man extrahiert mehrmals mit ¯ther. trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter ver  mindertem    Druck bei   30  ab.    Der dickflüssige R ckstand wird im Heissluftbad unter stark vermindertem Druck destilliert. Sdp.   170-180 /0,      1    mm Hg. Das Destillat wird in einem Gemisch von Ather und Petrol äther zum Kristallisieren gebracht. Das reine 7-Chlor9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen4-on schmilzt bei   63-64 .   



   Beispiel 4 a)   7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9, 10-dihydro-   
4H-benzo   [1,    2-b] thiophen-4-ol
Analog erhält man aus 9, 0 g 3-Dimethylamino-pro  pylchlorid,      1,    71 g Magnesium und 8, 0 g   7-Chlor-9,    10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-4-on    in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung. Smp.   140-142  aus Athanol.    b)   7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-9,    10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen    Aus 9.    0 g der sub a) erhaltenen Verbindung wird durch Erhitzen in 90 cm3 Eisessig und 36   cm,"konz.   



  Salzsäure die gewünschte Verbindung erhalten. Sdp. 140 bis 150¯/0, 1 mm Hg.



  Hydrochlorid :
Die Base wird in Athanol gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus   Aceton/Ather.    Smp. 200-201¯ (Zers.).



   Beispiel   S   
Analog Beispiel 1 a) wird aus 13, 7 g   4-Methyl-l-    (3'-chlorpropyl)-piperazin, 1, 78 g Magnesium und 8,   4g    7-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-    thiophen-4-on in 50   cm3    abs. Tetrahydrofuran das 7    Chlor-4- [3'- (4"-methyl-piperazino)-propyl]-9,    10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-4-ol    erhalten.



  Durch Erhitzen mit einem Gemisch von 112   crn    Eisessig und 45 cm3 konz. Salzsäure wird ein Mol Wasser abgespalten, wobei das 7-Chlor-4-[3'-(4"-methyl-piperazino)-propyliden]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen    erhalten wird.



  Dihydrochlorid :
Die   äthanolische    Lösung der Base wird mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Smp.



  226-231   (Zers.).



   Beispiel 6 a)   7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-4H-benzo-     [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol
Die Grignard-Verbindung, hergestellt aus 10, 55 g 3-Dimethylamino-propylchlorid und 1, 99 g aktiviertem Magnesium in 55   cm3    abs. Tetrahydrofuran wird unter R hren tropfenweise mit der Lösung von 9, 3 g 7-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1, 2-] thiophen-4-on    in
155 cm3 abs. Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt anschliessend während 20 Minuten bei   90  und giesst    darauf das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 31 g Ammoniumchlorid in 210   cm : 3 Wasser.    Man extrahiert mehrmals mit Ather, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein.

   Der dickflüssige R ckstand kristallisiert nach Verreiben mit Ather. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol erhält man die gewünschte Verbindung vom Smp.   143-145 .    b)   7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyliden)-4H-benzo-     [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von   6,    6 g   7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-    propyl)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol wird mit einem Gemisch von 66 cm3 Eisessig und 26, 4 cm3 konz. Salzsäure während einer Stunde am Rückfluss zum Sieden   erhitzt tund anschliessend    bei
15 mm Hg auf ein kleines Volumen eingeengt. Man stellt mit 2n Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform.

   Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann bei 15 mm Hg zur Trockne eingedampft. Das rohe   7-Chlor-4- (3'-dimethylamino-    propyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Verbindung bei einer   Luftbadtemperatur    von   180-200  übergeht.   



  Phosphat :
Die Lösung der reinen Base in Aceton versetzt man mit der berechneten Menge In Phosphorsäure. Man dampft anschliessend zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Athanol und Aceton. Das reine Phosphat schmilzt bei 187-192   (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on wird folgendermassen erhalten : Das Gemisch von 24, 8 g 7-Chlor9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-on   (Herstestellung    am Schluss von Beispiel 3 beschrieben), 17, 8 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylperoxyd in 2500 cm3 abs. Tetrachlorkohlenstoff wird während 22 Stunden unter Rühren auf   100  erhitzt.   



  Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei   50     zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 cm3 Tri  äthylamin    gelöst, und die Lösung während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in 200   cm3    2n Salzsäure aufgenommen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser neutral und dampft nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton und einmal aus Athanol umkristallisiert. Das reine   7-Chlor-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on schmilzt bei   141-142 .   



   Beispiel 7    6-Chlor-4-[2-(1-methyl ; 2-piperidyl)-äthyliden]-9,    10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
1, 1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 7, 2 g   2- [Methyl-piperidyl- (2)]-      äthylchlorid    in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch noch 2 Stunden zum Sieden. Man lässt nun innert 15 Minuten eine Lösung von 4, 8 g 6-Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in   10cm3    Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden.



   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 150 cm3 Wasser gegossen, mit 150 cm3 Methylenchlorid verdünnt, und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.



  Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft.



   Das rohe   6-Chlor-4- [2- (l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-    9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen
4-ol wird in 18 % iger Salzsäure gelöst, die Lösung zwei mal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Natrium carbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylen chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlö sungen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg eingedampft.



   Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit der berechneten Menge Salicylsäure in Isopropanol ver setzt, und die Lösung 24 Stunden bei   0  stehengelassen.   



   Man filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. Smp. des   6-Chlor-4- [2- (l-methyl-       2-piperidyl)-äthyliden]-9,    10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-salicylats : 171-172,   5  .   



   Beispiel 8 a)   6-Chlor-4-    (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-9, 10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b]-    thiophen-4-ol    0, 82    g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 4, 4 g 3-Dimethylamino-2  methyl-propylchlorid    in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden zum Sieden. Man lässt nun bei 20  während 5 Minuten eine Lösung von 4, 5 g 6-Chlor-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta    [1,    2-b] thiophen-4-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden.

   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 cm3 20 % iger Ammoniumchloridlösung gegossen, und die wässerige Lösung dreimal mit Ather ausgeschüttelt. Die vereinigten Atherextrakte werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Hexan kristallisiert. Smp. 149-151 . b)   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyliden)-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [1,    2-b] thiophen
5, 0 g   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-   
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-ol werden in 50 cm3 Eisessig gelöst, mit 20 cm3 konz.



  Salzsäure versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird nun bei 15 mm Hg abgedampft, der ölige Rückstand getrocknet und in 3 cm3 Aceton gelöst. Nach einigen Minuten fällt das Hydrochlorid aus.



  Es wird abfiltriert und aus Athanol/Ather   umkristalli-    siert. Smp.   225-226 .   



   Beispiel 9 a)   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-   
4H-benzof4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-ol   
Gemäss Beispiel   2 a)    aus 0, 82 g Magnesium, 4, 4 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid in Tetrahydrofuran und 4, 5 g   6-Chlor-4H-benzo- [4, 5]-cyclohepta-    [1, 2-b] thiophen-4-on.

   Smp.   188-190  aus    Hexan. b)   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyliden)-   
4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [1,    2-b] thiophen
Eine Lösung von 5, 0 g   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-    2-methyl-propyl)-4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [1, 2-b] thio-    phen-4-ol in 50 cm3 Isopropanol, 50 cm3 Athanol und    1-0 cm3    6n isopropanolischer Salzsäure wird 30 Minuten bei   80  gerührt.    Man dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ab und löst den Rückstand in 3 cm3 Aceton. Nach Stehen fällt das Hydrochlorid aus ; es wird abfiltriert und aus Athanol/Ather umkristallisiert.



  Smp.   241-243 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4Hbenzo [4,   5]    cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on wird nach demselben Verfahren aus 6-Chlor-9, 10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on (Beispiel 1) hergestellt, wie das entsprechende 7-Chlor-Derivat (siehe Beispiel 6). Smp.   152-153  aus    Benzol.



   Beispiel 10 a)   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyl)-4H-benzo-     [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol
Gemäss Beispiel 2 a) aus 1, 0 g Magnesium, 4, 5 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in Tetrahydrofuran und   3, 8    g 6-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-    4-on. Smp.   164-1659 aus Athanol.    b)   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyliden)-4H-    benzoL4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Gemäss Beispiel 3 b) aus 8, 0 g   6-Chlor-4- (3-di-    methylamino-propyl)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-ol, 10   cm :'Isopropanol    und 10 cm3 6n isopropanolischer Salzsäure. Das Hydrochlorid schmilzt bei
183-186  (Zers.) aus Isopropanol.

   Das Hydrogenmaleinat schmilzt bei   115-118  aus Athanol/Ather.   



   Beispiel 11 a)   6-Chlor-4- [3- (4-methyl-piperazino]-propyl]-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol
Gemäss Beispiel 2 a) aus 1, 1 g Magnesium, 7, 9 g   3- (1-Methyl-piperazino)-propylchlorid    in Tetrahydrofuran und   4.    8 g 6-Chlor-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-on. Smp. 136, 5-137,   5     aus   95 % igem    Athanol. b)   6-Chlor-4- [3- (4-methyl-piperazino)-propyliden]   
4H-benzo [4,   5] cyclohepta [1,    2-b] thiophen
4.0 g 6-Chlor-4-[3-(4-methyl-piperazino)-propyl]-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol werden in
10   CM3    hei¯em abs.

   Athanol gelost, und die erhaltene Lösung mit 5   cl ; 6n    isopropanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das Hydrochlorid sofort ausfällt. Es wird abfiltriert und aus Methanol/Athanol kristallisiert. Smp.   215-220     (Zers.).



   Beispiel 12 a)   6-Brom-4- (3-dimethylamino-propyl)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-4-ol   
1, 1 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 5, 4 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Stunde zum Sieden. Dann lässt man unter Kühlen bei   20     innert
15 Minuten eine Lösung von 5, 4 g 6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in
15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch unter R hren noch weitere 10 Minuten.

   Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 200 cm3 20   2"ige Ammoniumchloridlösung    gegossen, mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt, und die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Athanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das 6-Brom-4- (3-dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen-4-ol bei 128 bis   129 .    b)   6-Brom-4- (3-dimethylamino-propyliden)-9,    10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Eine Lösung von 4, 2 g   6-Brom-4- (3-dimethylamino-    propyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-ol in 10 cm3 abs.

   Athanol wird mit 5   cm3    5n isopropanolischer Salzsäure versetzt, und die Lösung 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 2   cm3    Ather zugegeben, und die Lösung stehengelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Athanol/Äther unter Behanddeln mit Tierkohle umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei   246-248     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Brom-9, 10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt : 5-Brom-phthalaldehydsäure
Das Gemisch von 1000, 0 g 6-Bromphthalid, 81, 0 g N-Bromsuccinimid und 0, 2 g Dibenzoylperoxyd in 6000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter R hren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3, 6-Dibromphthalid wird anschliessend mit 2500 cm3 Wasser während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, die erhaltene hei¯e Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, das Filtrat abgekühlt und die ausgefallene Säure abfiltriert.



  Nach Einengen der Mutterlauge auf 500 cm3 wird eine weitere Portion der Säure abgetrennt. Nach Trocknen im Hochvakuum bei   60  schmilzt    die   5-Brom-phthal-    aldehydsäure bei   136-138 .   



     5-Brom-2-[ss-(2-thienyl)-vinyl]-benzoesäure   
Zu einer Suspension von 27, 4 g Natriummethylat in   100    cm3 Dimethylformamid lässt man 1-2 cm3 einer Lösung von 52,   0      g      5-Brom-phtthalaldehydsäure    und 53, 4 g   2-Thenyldiäthylphosphonat    in 80 cm3 Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf   35  er-    wärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-Brom-phthalaldehydsäure und 2-Thenyldiäthylphosphonat so rasch wie möglich zutropfen, so dass die Innentemperatur bei   35-40     bleibt. Anschliessend rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten weiter.

   Unter gutem K hlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10-15  mit 2500 cm3 Wasser und schüttelt die wässerige alkalische Lösung einmal mit 150 cm3 Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei   5-10     mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3, 5 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Benzol/Äthanol   um.    Smp.   174-175 .   



     5-Brom-2-[ss-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure   
Eine Lösung von 40, 0 g   5-Brom-2- [3- (2-thienyl)-      vinyl]-benzoesäure    in 800 cm3 Eisessig wird auf   75     erwärmt. Bei dieser Temperatur gibt man nun 40, 0 g roten Phosphor und 220 cm3 56% ige Jodwasserstoffsäure zu und erhitzt anschliessend unter Rühren 10 Min. zum Sieden Das noch heisse Reaktionsgemisch wird dann durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat langsam auf 4000 cm3 Wasser und Eis gegossen. Der wässerige Teil wird abdekantiert, und der dickflüssige Rückstand mit frischem Wasser verrieben.



  Das feste Produkt wird dann abgetrennt und in 600 cm3 Benzol gelöst, die Benzollösung über Natriumsulfat ge trocknet, und das Filtrat eingeengt. und abgekühlt. Nach dem Trocknen bei 15 mm Hg und einer Temperatur von   80     schmilzt die ausgefallene Säure bei   122-124 .   



  6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on
Ein Gemisch von 100 cm3   84% iger Phosphorsäure    und 140 g Phosphorpentoxyd wird zuerst bei 125 bis 130  während 30 Minuten gerührt. Bei dieser Temperatur werden dann portionsweise 30 g   5-Brom-2- [/i- (2-      thienyl)-äthyl]-benzoesäure    in 30 Minuten eingetragen.



  Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei dieser Tem  peratur    weiter gerührt, auf   70     abgekühlt und unter Rühren auf 1500 cm3 Eiswasser gegossen. Das Reak  tionsprodukt    wird sodann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte dreimal mit 2n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Brom-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-4-on    bei 200-220 /2-3 mm Hg   über-    geht.



   Das braune Destillat wird dann in Ather gelöst, die ätherische Lösung mit 30 cm3 Athanol verdünnt, durch Aktivkohle filtriert, und der Ather abgedampft. Die   äthanolische    Lösung lässt man dann langsam abkühlen und filtriert das   grünliche    Keton vom Smp.   88-90     ab.



  Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das Keton bei 93-94,   5 .   



   Beispiel 13 a)   6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-ol   
1, 9 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10   cm    abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 8, 7 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std. zum Sieden. Dann lässt man unter Kühlen bei   20  innert    5 Min. eine Lösung von 7, 5 g 6-Methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Gemisch noch weitere 30 Minuten.

   Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 200 cm3   20 % iger Ammoniunchloridlösung    gegossen, mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt, und die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Ather unter Behandeln mit Tierkohle kristallisiert.



  Smp.   125-126 .    b)   6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyliden)-9,    10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen
5, 0 g   6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl)-9,    10  dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol werden in 75   cm3    Eisessig gelöst, und die erhaltene Lösung mit 30 cm3 konz. Salzsäure versetzt. Die Lösung wird dann unter öfterem Schütteln 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 250   cm3    Eiswasser und stellt unter Kühlung die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch.

   Die wässerige Lösung wird dann dreimal mit   Ather    ausgeschüttelt, der ätherische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und bei   50  eingedampft.   



  Hydrochlorid :
Eine Lösung der rohen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischem Chlorwasserstoff versetzt, mit wenig   Ather    verdünnt und ste  hengelassen.    Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.



  Smp.   213-215     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy9, 10-dihydro-4H-benzo [4,   5]-cyclohepta    [1, 2-b] thiophen4-on wird wie folgt hergestellt :   5-Methoxy-phthalaldehydsäure   
Das Gemisch von 20, 5   g 6-Methoxyphthalid,    20, 5 g N-Bromsuccinimid und 0, 06 g   Dibenzoylpero-    xyd in 1000 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 22 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Das rohe 3-Brom6-methoxyphthalid wird anschliessend mit 500   cm3    Wasser während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, die erhaltene heisse Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat abgekühlt.

   Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, und die Mutterlauge auf die Hälfte eingeengt, worauf eine weitere Portion der Säure abfiltriert wird. Nach Trocknen im Hochvakuum bei   60  schmilzt    die Säure bei   142-143 .   



     5-Methoxy-2- [/3- (2-thienyl)-vinyl]-benzoesäure   
Zu einer Suspension von 26, 6 g Natriummethylat in 80 cm3 Dimethylformamid lässt man 1-2 cm3 einer L¯sung von 40, 0 g   5-Methoxy-phthalaldehydsäure    und 52,   ou      g 2-Thienyl-diäthylphosphonat    in   80 cm Dimethyl-    formamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf   30     erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5-Methoxy-phthalaldehydsäure und 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 80 cm3 Dimethylformamid so rasch wie möglich zutropfen, so dass die Innentemperatur bei   30-35  bleibt.    Anschlie ssend rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minuten weiter.

   Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei   10-15  mit    2500   cm    Wasser und schüttelt die wässerige Lösung mit 150 cm3 Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 5-10  mit 2n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach 2-3 Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab'und kristallisiert sie auf Benzol um. Smp. 170 bis   171 .   



     5-Methoxy-2-[ss-(2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure   
19, 0 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter R hren auf   120-140  und kühlt,    sobald alles Toluol abgedampft ist, auf   60  ab.    Das homogene Amalgam   über-    gie¯t man mit einer Lösung von 49, 0 g 5-Methoxy-2  [/3- (2-thienyl)-vinyl]-benzoesdure    in 400 cm3   95 o igem      Athanol    und schüttelt die Mischung energisch während 90 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es dreimal mit Athanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 3000   ce    Wasser.



  Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und unter R hren mit 2n Salzsäure langsam auf pH 1 gestellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus   Chloroform/Hexan.    Smp.   120-122 .    



  6-Methodxy-9,   10-dihydro-4H-benzo [4,    5] cyclohepta  [1,   2-b] thiophen-4-on   
Ein Gemisch von 80 cm3 84% iger Phosphorsäure und 112 g Phosphorpentoxyd wird zuerst bei 125 bis   130 während    30 Minuten gerührt. Dann wird die erhaltene Polyphosphorsäure auf   90     abgekühlt und mit 250 cm3 wasserfreiem Toluol überschichtet. Unter Einleiten von Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten eine Lösung von 22.   0 g 5-Methoxy-2- [/3- (2-thienyl)-äthyl]-benzoesäure    in 100   cm3    Toluol zutropfen und rührt das Gemisch noch 8 Stunden.



   Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1000 cm3 Wasser gegossen, die Toluolschicht abgetrennt, und die wässerige Phase noch dreimal mit Toluol ausgeschüttelt.



  Die vereinigten organischen Lösungen werden dann noch dreimal mit 2n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 6-Methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo  [4. 5] cyclohepta [1,    2-b] thiophen-on bei   165-180 /0,    1 bis   0,    5 mm Hg destilliert. Es wird ohne weitere Rei  nigung    direkt weiter verarbeitet.



  



  Process for the preparation of new thiophene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I
EMI1.1
 and their acid addition salts, in which either RI and Re denote a hydrogen atom or a lower alkyl group and R and R4 each denote a lower alkyl group or

   R3 and R4 together form an alkylene chain which can be interrupted by an oxygen atom or by a nitrogen atom substituted by a lower alkyl group, or R4 stands for a lower alkyl group and R., and Ri or Rz together a di-, tri- or tetramethylene group forms, one of R, and R, represents a hydrogen atom, the other represents a halogen atom or a lower alkoxy group and Z represents the grouping -CH = CH- or -CH2-CH2-.



   According to the invention, the new compounds of general formula I and their acid addition salts are obtained by adding 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one derivatives of general formula II,
EMI1.2
 wherein R5, Rs and Z have the above meaning with an organomagnesium halogen compound of the general formula III,
EMI1.3
 in which Rl, R2, R3 and R4 have the above meanings and Hal stands for chlorine, bromine or iodine, converts the reaction product into the 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiohen-4-nl derivative the general term TV
EMI1.4
 where RI, R), R3 and R4 have the above meaning, hydrolyzed,

   this is then treated with dehydrating agents and the compounds of general formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.



   The inventive method can advantageously be carried out so that the solution of a 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one derivative of the formula II in a suitable absolute organic solvent, preferably tetrahydrofuran or diethyl ether , can be added dropwise to an organomagnesium halogen compound of the general formula III prepared in the same solvent and the mixture is advantageously stirred or heated for a further 15 to 30 minutes.



   Examples of starting materials of the formula II are:
6-chloro- or 7-chloro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one,
6-chloro- or 7-chloro-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one,
6-methoxy- or 7-methoxy-4H-benzo [4, 5] cyclo hepta [1, 2-b] thiophen-4-one,
6-methoxy- or 7-methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one, or the corresponding ethoxy, propoxy or isopropoxy derivatives.



   Organomagnesium halogen compounds that can be used are, for example: 3-dialkylaminopropyl magnesium halides, such as. B.



   Dimethyl or diethylaminopropyl magnesium halides,
Pyrrolidino-. Piperidino, morpholino or
N-alkyl-piperazino-propyl-magnesium-halides,
I-alkyl-pyrrolidyl- (3) - or
1-alkyl-piperidyl- (3) -methyl-magnesium halides,
1-alkyl-pyrrolidyl- (2) - or
1-Alkyl-piperidyl- (2) -ethylmagnesium halides, chlorides, bromides or iodides being possible as halides and methyl, ethyl or isopropyl being possible as alkyl radicals.



   The reaction product is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably methylene chloride, diethyl ether or benzene. The 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene-4-ol derivative of the general formula IV obtained as an intermediate product is purified by crystallization and, if desired, converted into suitable salts with inorganic or organic acids or directly further processed.



   The compounds of general formula I can then be obtained from the compounds of general formula IV by the action of suitable water-releasing agents. As dehydrating agents such. B. mineral acids, strong organic acids, acetic anhydride, thionyl chloride or phosphorus oxychloride can be used. The compounds of the general formula I thus obtained can be converted into their acid addition salts by treatment with organic or inorganic acids in a manner known per se. Preferred salts are, for example
Hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate,
Acetates, malonates, fumarates, maleinates, tartrates.



   Malates, hexahydrobenzoates or p-toluenesulfonates.



   The new compounds of the general formula I and their salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids are distinguished by a strong neuroleptic and sedative effect with low toxicity. They inhibit the spontaneous motor activity increased by amphetamine administration, as well as conditioned escape reactions and various emotional reactions in test animals. Only in higher doses do they induce a cataleptic state. As a result of these neuroleptic effects, the compounds can be used in the therapy of various mental illnesses, e.g. B. psychoses and neuroses can be used.



   4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one derivatives and also the corresponding 9, 10-dihydro compounds of the general formula II are new and can be prepared by the following process:
An o-phthalide substituted in the 5- or 6-position by a halogen atom or a lower alkoxy group is heated for several hours in an inert organic solvent, preferably carbon tetrachloride, with N-bromosuccinimide in the presence of catalytic amounts of dibenzoyl peroxide and the corresponding 3-bromine is heated. phthalide derivative with water, whereby the corresponding phthalaldehyde acid derivative is formed.

   The phthalaldehyde derivative is then condensed in a suitable anhydrous organic solvent and in the presence of an alkaline condensing agent with 2-thenyl diethyl phosphonate, and the 2- [/ 3- (2'-thienyl) ethylidene] benzoic acid derivative thus obtained is reduced to the 2- [13- (2'-thienyl) ethyl] -benzoic acid derivative and subjects this to an intramolecular ring closure, the 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene -4-one derivative is obtained.



   Sodium amalgam in aqueous alcohol can be used as a reducing agent, for example, polyphosphoric acid can be used as a condensation agent for the ring closure.



   If non-hydrogenated compounds in the 9, 10 position are desired as starting materials of the formula II, the introduction of the double bond can, for. B. done in the following way: The 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1. 2-b] thiophen-4-one derivative is combined with N-bromosuccinimide in abs. Carbon tetrachloride and heated in the presence of catalytic amounts of dibenzoyl peroxide, and then the resulting reaction product is heated with a trialkylamine. The desired starting product is isolated and purified according to known methods.



   In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.



   Example 1 a) 6-Chloro-4- (3'-dimethylamino-propyl) -9, 10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
1.1 g of magnesium activated with iodine is mixed with 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran covered and mixed with a few drops of ethylene bromide. After the reaction has started, a solution of 5.4 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 10 cm3 of abs. Add tetrahydrofuran dropwise so that the solvent boils, and the mixture is then heated for a further hour.



  A solution of 4.8 g of 6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 10 cm3 is then left at 20 for 15 minutes Section. Add dropwise tetrahydrofuran and heat the mixture to boiling for a further 15 minutes. The cooled reaction mixture is then poured into 50 cm3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution, 150 cm3 of ether is added, and the whole is filtered through highly purified diatomaceous earth. After the organic phase has been separated off, the aqueous component is extracted twice more with ether, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is crystallized from ethanol by treatment with animal charcoal.

   M.p. 140, 5-141, 5. b) 6-chloro-4- (3'-dimethylamino-propylidene) -9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
5 g of 6-chloro-4- (3'-dimethylamino-propyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol are in a mixture of 75 cm3 glacial acetic acid and 30 cm3 conc. Hydrochloric acid was heated under reflux for 1 hour, the reaction mixture was then half evaporated at 15 mm Hg, diluted with 600 cm3 of water and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution.

   The aqueous-alkaline solution is then extracted three times with methylene chloride, and the combined methylene chloride extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the oily residue is made from ligroin (bp.



     70-80) crystallizes. The 6-chloro-4- (3'-dimethylaminopropylidene) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene melts at 106-107.



  Hydrochloride:
The solution of the pure base in isopropanol is mixed with the calculated amount of isopropanolic hydrochloric acid and half of the reaction mixture is evaporated.



  After a few hours, the precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from isopropanol. M.p. 261-263 (dec.).



   The 6-chloro-9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one used as starting material was prepared as follows: 5-chlorophthalaldehyde acid
The mixture of 60 g of 6-chlorophthalide, 61.5 g of N-bromosuccinimide and 0.15 g of benzoyl peroxide in 4000 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride is heated to boiling for 22 hours while stirring. The still hot solution is filtered off and the filtrate is evaporated at 15 mm Hg. The crude 3-bromo-6-chlorophthalide is then heated to 100 ° with 400 cm3 of water for 8 hours, and the solution is filtered through highly purified diatomaceous earth.

   After cooling, the acid which has precipitated is filtered off, the diatomaceous earth is heated to boiling with the mother liquor again for a few hours, filtered hot and the solution is evaporated a little under reduced pressure, a further portion of acid being obtained. After drying in vacuo at 90, the acid melts at 136-138.



     5-chloro-2- [ss- (2'-thienyl) ethylidene] benzoic acid
To a suspension of 45.6 g of sodium methylate in 135 cm3 of dimethylformamide, 1 to 2 cm3 of a solution of 70 g of 5-chlorophthalaldehyde acid and 89 g of thenyl diethylphosphonate in 135 cm3 of dimethylformamide are added dropwise, the mixture warming to 35 to 40 . The flask is then placed in an ice bath and the entire solution of 6-chlorophthalaldehyde acid and thenyl diethyl phosphonate is added dropwise as quickly as possible so that the internal temperature remains at 35-40. The reaction mixture is then stirred at room temperature for a further 30 minutes.

   With good cooling, the reaction solution is slowly mixed with 4300 cm3 of water at 10 to 15 and this aqueous solution is extracted with 300 cm3 of benzene. The aqueous solution is then carefully adjusted to a pH of 3 to 4 at 10-15 minutes using 2N hydrochloric acid. After a few hours, the precipitated acid is filtered off and dried. 152-153 from benzene.



     5-chloro-2- [ss- (2'-thienyl) ethyl] benzoic acid
18.8 g of sodium are melted under anhydrous toluene, whereupon 1250 g of pure mercury are added dropwise with frequent shaking so that the toluene boils. The mixture is then heated to 120-140 while stirring and cooled to 60 as soon as all of the toluene has distilled off. The homogeneous amalgam is poured over with a solution of 50 g of 5-chloro-2- [3- (2'-thienyl) -ethylene-benzoic acid in 350 cm3 of 95% ethanol and the mixture is shaken vigorously for 1 t / 2 to 2 hours .

   The mercury is then separated off, washed three times with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 5000 cm3 of water.



  The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth and slowly adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid while stirring and cooling. After a few hours, the acid which has precipitated is filtered off and recrystallized from ethanol. M.p. 134-135.



  6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
90 cm3 of 84% phosphoric acid and 126 g of phosphorus pentoxide are first stirred at 125-130 for 30 minutes. Then 30 g of finely pulverized 5-chloro-2- [fl- (2'-thienyl) ethyl] benzoic acid are introduced over 30 minutes at this temperature.



  The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 125-130, poured into 1500 cm3 of ice water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution and then with water, dried over magnesium sulphate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the 6-chloro-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohept [1, 2-b] thiophen-4-one passes over at 185 to 195 / 0.1 mm Hg as 61 and crystallizes.



  107-108 from ether.



   Example 2 a) 6-chloro-4- [3'- (4 "-methyl-piperazino) -propyl] -
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
Analogously to that described in Example 1 a), 7.9 g of 4-methyl-1- (3'-chloropropyl) piperazine, 1.1 g of magnesium and 4.8 g of 6-chloro-9, 10-dihydro are obtained -4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one in 30 cm3 of tetrahydrofuran the desired compound.

   M.p. 178 to 179 from ethanol. b) 6-chloro-4- [3'- (4 "-methyl-piperazino) -propylidene] -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
Analogously to that described in Example 1 b), by heating 3.5 g of the compound obtained above in a mixture of 50 cm3 of glacial acetic acid and 20 cm3 of conc. Hydrochloric acid the desired compound.



  Dihydrochloride:
Manufactured by adding the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid to the ethanolic solution of the base. M.p. 260-262 (decomp.) From ethanol.



   Example 3
Analogously to that described in Example 1 a) and b), 7.43 g of 2- (1'-methyl-2'-piperidyl) -1-chloroethane, 1.1 g of magnesium, 4.97 g of 7 are obtained -Chlor-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran 7-chloro-4- [2'- (1 "-methyl-2" -piperidyl) -ethyl] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene -4-ol. By heating with a mixture of 76 g of glacial acetic acid and 31 cm3 of conc. Hydrochloric acid is split off one mole of water, the 7-chloro 4- [2'- (1 "-methyl-2" -piperidyl) ethylidene] -9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2 -b] thiophene is obtained.



  M.p. 126-127 from ethanol.



   The 7-chloro-9,10dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one used as starting material is prepared as follows: 3-bromo-5-chlorophthalide
The mixture of 72.5 g of 5-chlorophthalide, 76.6 g of N-bromosuceinimide and 0.25 g of dibenzoyl peroxide is in 4300 cm; Section. Carbon tetrachloride heated to boiling with stirring for 22 hours. After the reaction mixture has cooled, it is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure at 50. The pure 3-bromo-5-chlorophthalide of melting point 108-110 is obtained from the crystalline residue after recrystallization from acetone.



  4-chloro-phthalaldehyde acid
59.1 g of 3-bromo-5-chlorophthalide are suspended in 600 cm3 of water and the suspension is heated to 100 for 8 hours with thorough stirring. The 4-chloro-phthalaldehyde acid is then cooled to 0, filtered off and washed neutral with ice-cold water.



  The pure 4-chlorophthalaldehyde acid with a melting point of 184-186 is obtained without further purification.



     4-chloro-4- [j> - (2'-thienyl) ethylidene] benzoic acid
The suspension of dry sodium methylate, prepared from 10.4 g of sodium in 110 cm3 of dimethylformamide, is mixed dropwise with a solution of the mixture of 36.9 g of 4-chlorophthalic acid and 47.0 g of 2-thenyl diethylphosphonate with good stirring in
130 cm; Dimethylformamide added. The rate of addition is regulated so that the internal temperature is always 35-45. The mixture is then stirred for a further 15 minutes at room temperature and then poured onto 6000 cm: water. The alkaline aqueous solution is carefully acidified to pH 3 with dilute hydrochloric acid.

   The precipitated substance is filtered off and, after recrystallization of the crude product from ethanol, pure 4-chloro-2- [3- (2'-thienyl) ethylidene] benzoic acid with a melting point of 198-200 is obtained.



     4-chloro-2- [f.- (2'-thienyl) ethyl] benzoic acid Sodium amalgam, prepared from 7.0 g of sodium and 520 g of mercury, is mixed at 50 with the suspension of 18.5 g of 4-chloro 2- t3- (2'-thienyl) -äthylidene] -benzoic acid in 350 cm3 95 tiger ethanol added at once. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and the ethanolic solution of the reaction product is then separated off from the mercury. It is evaporated to dryness under reduced pressure at 60¯ and then the residue is dissolved in 1000 cm3 of water.



  The solution is filtered, and the filtrate with conc.



  Acidified hydrochloric acid. The reaction product is extracted with ether, the extracts are dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off at 30 under reduced pressure. The crystalline residue is recrystallized from ethanol and gives the pure 4-chloro-2- [, - (2'-thienyl) ethyl] benzoic acid of mp.



      127-128.



     7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-one
104 g of phosphorus pentoxide and 74 cm3 of 80% phosphoric acid are mixed, and the mixture is heated to 140¯ for 30 minutes while stirring. 25.7 g of 4-chloro-2- [- (2'-thienyl) ethyl] benzoic acid are then added at the same temperature and the mixture is stirred at 140 for a further 3 hours.



   The still hot reaction mixture is then poured into 1400 cm: water. One extracts several times with ¯ther. dry the combined extracts over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure at 30. The viscous residue is distilled in a hot air bath under greatly reduced pressure. Bp. 170-180 / 0.1 mm Hg. The distillate is brought to crystallize in a mixture of ether and petroleum ether. The pure 7-chloro9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-one melts at 63-64.



   Example 4 a) 7-chloro-4- (3'-dimethylamino-propyl) -9, 10-dihydro-
4H-benzo [1,2-b] thiophen-4-ol
Analogously, from 9.0 g of 3-dimethylamino-propyl chloride, 1.71 g of magnesium and 8.0 g of 7-chloro-9,10dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene are obtained -4-on in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran the desired compound. M.p. 140-142 from ethanol. b) 7-chloro-4- (3'-dimethylamino-propylidene) -9, 10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene from 9.0 g of the compound obtained under a) is made by heating in 90 cm3 glacial acetic acid and 36 cm, "conc.



  Hydrochloric acid to obtain the desired compound. Bp. 140 to 150¯ / 0.1 mm Hg.



  Hydrochloride:
The base is dissolved in ethanol and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added to the solution. It is evaporated to dryness and crystallized from acetone / ether. M.p. 200-201¯ (dec.).



   Example p
Analogously to Example 1 a), 13.7 g of 4-methyl-1- (3'-chloropropyl) piperazine, 1.78 g of magnesium and 8.4 g of 7-chloro-9, 10-dihydro-4H-benzo [4 , 5] cyclohepta [1, 2-b] - thiophen-4-one in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran obtained 7-chloro-4- [3'- (4 "-methyl-piperazino) -propyl] -9, 10-dihydro4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol.



  By heating with a mixture of 112 cm glacial acetic acid and 45 cm3 conc. Hydrochloric acid is split off one mole of water, the 7-chloro-4- [3 '- (4 "-methylpiperazino) propylidene] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2 -b] thiophene is obtained.



  Dihydrochloride:
The ethanolic solution of the base is mixed with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid. M.p.



  226-231 (dec.).



   Example 6 a) 7-Chloro-4- (3'-dimethylamino-propyl) -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
The Grignard compound, prepared from 10.55 g of 3-dimethylaminopropyl chloride and 1.99 g of activated magnesium in 55 cm3 abs. Tetrahydrofuran is stirred dropwise with the solution of 9.3 g of 7-chloro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-] thiophen-4-one in
155 cm3 abs. Tetrahydrofuran added. The mixture is then stirred for 20 minutes at 90 and the reaction mixture is then poured into a solution of 31 g of ammonium chloride in 210 cm: 3 of water. It is extracted several times with ether, the combined extracts are dried over sodium sulfate and the reaction mixture is evaporated to dryness at 15 mm Hg.

   The viscous residue crystallizes after trituration with ether. After recrystallizing twice from ethanol, the desired compound with a melting point of 143-145 is obtained. b) 7-chloro-4- (3'-dimethylamino-propylidene) -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
The solution of 6.6 g of 7-chloro-4- (3'-dimethylaminopropyl) -4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol is mixed with a mixture of 66 cm3 Glacial acetic acid and 26.4 cm3 conc. Hydrochloric acid heated to boiling for one hour at reflux and then at
15 mm Hg concentrated to a small volume. It is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform.

   The combined extracts are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness at 15 mm Hg. The crude 7-chloro-4- (3'-dimethylaminopropylidene) -4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene is distilled in a high vacuum, the compound passing over at an air bath temperature of 180-200 .



  Phosphate:
The solution of the pure base in acetone is mixed with the calculated amount of 1N phosphoric acid. It is then evaporated to dryness and the residue is crystallized from a mixture of ethanol and acetone. The pure phosphate melts at 187-192 (decomp.).



   The 7-chloro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one used as starting material is obtained as follows: The mixture of 24.8 g of 7-chloro9,10-dihydro-4H-benzo [ 4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-one (preparation described at the end of Example 3), 17.8 g of N-bromosuccinimide and 50 mg of dibenzoyl peroxide in 2500 cm3 abs. Carbon tetrachloride is heated to 100 for 22 hours with stirring.



  The reaction mixture is allowed to cool, filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure at 50. The residue is dissolved in 250 cm3 of triethylamine, and the solution is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is taken up in 200 cm3 of 2N hydrochloric acid. It is extracted several times with methylene chloride, the combined extracts are washed neutral with water and, after drying over sodium sulfate, evaporated to dryness. For purification, the crude product is recrystallized twice from acetone and once from ethanol. The pure 7-chloro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one melts at 141-142.



   Example 7 6-Chloro-4- [2- (1-methyl; 2-piperidyl) -ethylidene] -9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
1.1 g of magnesium activated with iodine is covered with tetrahydrofuran and mixed with a few drops of ethylene bromide. After the reaction has started, a solution of 7.2 g of 2- [methylpiperidyl- (2)] ethyl chloride in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise so that the solvent boils, and the mixture is heated to the boil for a further 2 hours. A solution of 4.8 g of 6-chloro-9,10-dihydro4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 10 cm3 of tetrahydrofuran is then added dropwise within 15 minutes and the mixture is heated with stirring another 30 minutes to simmer.



   After cooling, the reaction mixture is poured into a solution of 30 g of ammonium chloride in 150 cm3 of water, diluted with 150 cm3 of methylene chloride, and the whole is filtered through highly purified diatomaceous earth.



  After the organic phase has been separated off, the aqueous part is extracted twice more with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated at 15 mm Hg.



   The crude 6-chloro-4- [2- (1-methyl-2-piperidyl) ethyl] - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
4-ol is dissolved in 18% hydrochloric acid, the solution is washed twice with ether, made alkaline with sodium carbonate while cooling and extracted three times with methylene chloride. The combined methylene chloride solutions are then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated at 15 mm Hg.



   The oily residue is dissolved in isopropanol, the calculated amount of salicylic acid in isopropanol is added, and the solution is left to stand at 0 for 24 hours.



   The precipitate is filtered off and recrystallized from isopropanol. M.p. of 6-chloro-4- [2- (1-methyl-2-piperidyl) -ethylidene] -9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene salicylate : 171-172, 5.



   Example 8 a) 6-Chloro-4- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -9, 10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] - thiophen-4-ol 0.22 g magnesium activated with iodine is covered with tetrahydrofuran and mixed with a few drops of ethylene bromide. After the reaction has started, a solution of 4.4 g of 3-dimethylamino-2-methylpropyl chloride in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise in such a way that the solvent boils, and the mixture is then heated to boiling for a further 2 hours. A solution of 4.5 g of 6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 15 cm3 of tetrahydrofuran is now left at 20 for 5 minutes add dropwise and heat to boiling for a further 30 minutes while stirring.

   After cooling, the reaction mixture is poured into 200 cm3 of 20% ammonium chloride solution and the aqueous solution is extracted three times with ether. The combined ether extracts are washed twice with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The oily residue is crystallized from hexane. M.p. 149-151. b) 6-chloro-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propylidene) -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
5.0 g of 6-chloro-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl) -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-ol are dissolved in 50 cm3 of glacial acetic acid, with 20 cm3 of conc.



  Hydrochloric acid is added and the mixture is heated to boiling for 30 minutes.



  The solvent is then evaporated off at 15 mm Hg, the oily residue is dried and dissolved in 3 cm3 of acetone. After a few minutes the hydrochloride precipitates.



  It is filtered off and recrystallized from ethanol / ether. M.p. 225-226.



   Example 9 a) 6-chloro-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl) -
4H-benzof4, 5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
According to Example 2 a) from 0.82 g of magnesium, 4.4 g of 3-dimethylamino-2-methyl-propyl chloride in tetrahydrofuran and 4.5 g of 6-chloro-4H-benzo- [4.5] -cyclohepta- [1 , 2-b] thiophen-4-one.

   188-190 from hexane. b) 6-chloro-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propylidene) -
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
A solution of 5.0 g of 6-chloro-4- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene-4-ol in 50 cm3 isopropanol, 50 cm3 ethanol and 1-0 cm3 6N isopropanolic hydrochloric acid are stirred for 30 minutes at 80. The solvent is evaporated at 15 mm Hg and the residue is dissolved in 3 cm3 of acetone. The hydrochloride precipitates after standing; it is filtered off and recrystallized from ethanol / ether.



  M.p. 241-243.



   The 6-chloro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one used as starting material is prepared from 6-chloro-9, 10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [ 1, 2-b] thiophen-4-one (Example 1), like the corresponding 7-chloro derivative (see Example 6). 152-153 from benzene.



   Example 10 a) 6-Chloro-4- (3-dimethylamino-propyl) -4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
According to Example 2 a) from 1.0 g of magnesium, 4.5 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in tetrahydrofuran and 3.8 g of 6-chloro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene 4-on. Mp 164-1659 from ethanol. b) 6-chloro-4- (3-dimethylamino-propylidene) -4H-benzoL4, 5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
According to Example 3 b) from 8.0 g of 6-chloro-4- (3-dimethylamino-propyl) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1.2-b] thiophen-4-ol, 10 cm : 'Isopropanol and 10 cm3 of 6N isopropanolic hydrochloric acid. The hydrochloride melts at
183-186 (decomp.) From isopropanol.

   The hydrogen maleate melts at 115-118 from ethanol / ether.



   Example 11 a) 6-Chloro-4- [3- (4-methyl-piperazino] -propyl] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
According to Example 2 a) from 1.1 g of magnesium, 7.9 g of 3- (1-methyl-piperazino) propyl chloride in tetrahydrofuran and 4.8 g of 6-chloro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one. M.p. 136.5-137.5 from 95% ethanol. b) 6-chloro-4- [3- (4-methyl-piperazino) -propylidene]
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene
4.0 g of 6-chloro-4- [3- (4-methyl-piperazino) propyl] -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol are dissolved in
10 CM3 heīem abs.

   Ethanol dissolved, and the resulting solution with 5 cl; 6n isopropanolic hydrogen chloride solution is added, whereby the hydrochloride precipitates immediately. It is filtered off and crystallized from methanol / ethanol. M.p. 215-220 (dec.).



   Example 12 a) 6-Bromo-4- (3-dimethylamino-propyl) -9,10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol
1.1 g of iodine-activated magnesium is covered with 10 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran and a few drops of ethylene bromide are added. After the reaction has started, a solution of 5.4 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise in such a way that the solvent boils, and the mixture is then heated to the boil for a further hour. Then it is left inert at 20 while cooling
15 minutes a solution of 5.4 g of 6-bromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in
15 cm3 of tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is heated for a further 10 minutes while stirring.

   The cooled reaction mixture is then poured into 200 cm3 of 20 2 "ammonium chloride solution, extracted several times with methylene chloride, and the combined methylene chloride solutions are washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the oily residue is crystallized from ethanol. After recrystallization from ethanol, the oily residue melts 6-Bromo-4- (3-dimethylaminopropyl) -9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol at 128 to 129. b) 6-Bromo-4- (3-dimethylamino-propylidene) -9, 10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of 4.2 g of 6-bromo-4- (3-dimethylaminopropyl) -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol in 10 cm3 abs.

   Ethanol is mixed with 5 cm3 of 5N isopropanolic hydrochloric acid and the solution is heated on a water bath for 30 minutes. After cooling, 2 cm3 of ether are added and the solution is allowed to stand. The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from ethanol / ether while treating with animal charcoal. The hydrochloride melts at 246-248 (dec.).



   The 6-bromo-9,10dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one used as starting material is prepared as follows: 5-bromo-phthalaldehyde acid
The mixture of 1000.0 g of 6-bromophthalide, 81.0 g of N-bromosuccinimide and 0.2 g of dibenzoyl peroxide in 6000 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride is heated to boiling with stirring for 22 hours. The still hot solution is filtered off and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The crude 3,6-dibromophthalide is then refluxed with 2500 cm3 of water for 4 hours, the hot solution obtained is filtered through highly purified diatomaceous earth, the filtrate is cooled and the acid which has precipitated is filtered off.



  After the mother liquor has been concentrated to 500 cm3, a further portion of the acid is separated off. After drying in a high vacuum at 60, the 5-bromo-phthalaldehyde acid melts at 136-138.



     5-Bromo-2- [ss- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid
1-2 cm3 of a solution of 52.0 g of 5-bromophthalaldehyde and 53.4 g of 2-thenyl diethylphosphonate in 80 cm3 of dimethylformamide are added dropwise to a suspension of 27.4 g of sodium methylate in 100 cm3 of dimethylformamide, the mixture being dissolved 35 warmed. The flask is then placed in an ice bath and the entire solution of 5-bromophthalaldehyde acid and 2-thenyl diethyl phosphonate is added dropwise as quickly as possible so that the internal temperature remains at 35-40. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature.

   While cooling well, the reaction solution is mixed with 2500 cm3 of water at 10-15 cm and the aqueous alkaline solution is extracted once with 150 cm3 of benzene. The aqueous solution is then carefully adjusted to pH 3.5 at 5-10 using 2N hydrochloric acid. After a few hours, the acid which has precipitated out is filtered off and recrystallized from benzene / ethanol. M.p. 174-175.



     5-Bromo-2- [ss- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid
A solution of 40.0 g of 5-bromo-2- [3- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid in 800 cm3 of glacial acetic acid is heated to 75%. At this temperature, 40.0 g of red phosphorus and 220 cm3 of 56% strength hydriodic acid are then added and the mixture is then heated to boiling for 10 minutes while stirring. The still hot reaction mixture is then filtered through highly purified diatomaceous earth and the filtrate slowly poured onto 4000 cm3 of water and ice poured. The aqueous part is decanted off and the viscous residue is triturated with fresh water.



  The solid product is then separated off and dissolved in 600 cm3 of benzene, the benzene solution is dried over sodium sulfate and the filtrate is concentrated. and cooled down. After drying at 15 mm Hg and a temperature of 80, the precipitated acid melts at 122-124.



  6-Bromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
A mixture of 100 cm3 of 84% phosphoric acid and 140 g of phosphorus pentoxide is first stirred at 125 to 130 minutes for 30 minutes. At this temperature, 30 g of 5-bromo-2- [/ i- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid are then added in portions in 30 minutes.



  The mixture is then stirred for 45 minutes at this temperature, cooled to 70 and poured onto 1500 cm3 of ice water with stirring. The reaction product is then extracted three times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts are washed three times with 2N sodium carbonate solution and twice with water, dried over sodium carbonate, and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The oily residue is distilled in a high vacuum, the 6-bromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one at 200-220 / 2-3 mm Hg passes.



   The brown distillate is then dissolved in ether, the ethereal solution is diluted with 30 cm3 of ethanol, filtered through activated charcoal, and the ether is evaporated. The ethanolic solution is then allowed to cool slowly and the greenish ketone with a melting point of 88-90 is filtered off.



  After recrystallization from ethanol, the ketone melts at 93-94.5.



   Example 13 a) 6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl) -9, 10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-ol
1.9 g of iodine-activated magnesium is added with 10 cm abs. Tetrahydrofuran covered and mixed with a few drops of ethylene bromide. After the reaction has started, a solution of 8.7 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise in such a way that the solvent boils, and the mixture is then heated to boiling for a further hour. A solution of 7.5 g of 6-methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one in. Is then left with cooling at 20 within 5 minutes 15 cm3 of tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is heated for a further 30 minutes.

   The cooled reaction mixture is then poured into 200 cm3 of 20% ammonium chloride solution, extracted several times with methylene chloride, and the combined methylene chloride extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the oily residue is crystallized from ether while treating with animal charcoal.



  M.p. 125-126. b) 6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propylidene) -9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
5.0 g of 6-methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl) -9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol are dissolved in 75 cm3 of glacial acetic acid , and the solution obtained with 30 cm3 of conc. Hydrochloric acid added. The solution is then left to stand for 5 hours at room temperature with repeated shaking. The reaction mixture is then poured into 250 cm3 of ice water and the solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution while cooling.

   The aqueous solution is then extracted three times with ether, the ethereal extract is dried over magnesium sulfate and evaporated at 50.



  Hydrochloride:
A solution of the crude base in isopropanol is mixed with the calculated amount of isopropanolic hydrogen chloride, diluted with a little ether and left to stand. The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized twice from isopropanol.



  M.p. 213-215 (dec.).



   The 6-methoxy9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen4-one used as starting material is prepared as follows: 5-methoxy-phthalaldehyde acid
The mixture of 20.5 g of 6-methoxyphthalide, 20.5 g of N-bromosuccinimide and 0.06 g of dibenzoyl peroxide in 1000 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride is heated to boiling for 22 hours while stirring. The still hot solution is filtered off and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The crude 3-bromo-6-methoxyphthalide is then refluxed with 500 cm3 of water for 4 hours, the hot solution obtained is filtered through highly purified diatomaceous earth and the filtrate is cooled.

   The precipitated acid is filtered off and the mother liquor is concentrated to half, whereupon a further portion of the acid is filtered off. After drying in a high vacuum at 60, the acid melts at 142-143.



     5-methoxy-2- [/ 3- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid
1-2 cm3 of a solution of 40.0 g of 5-methoxyphthalaldehyde acid and 52.0 g of 2-thienyl diethylphosphonate in 80 cm of dimethylformamide are added dropwise to a suspension of 26.6 g of sodium methylate in 80 cm3 of dimethylformamide , the mixture warms to 30. The flask is then placed in an ice bath and the entire solution of 5-methoxy-phthalaldehyde acid and 2-thenyl diethylphosphonate in 80 cm3 of dimethylformamide is added dropwise as quickly as possible so that the internal temperature remains at 30-35. The mixture is then stirred at room temperature for a further 30 minutes.

   With good cooling, the reaction solution is mixed with 2500 cm of water at 10-15 cm and the aqueous solution is extracted with 150 cm3 of benzene. The aqueous solution is then carefully adjusted to a pH of 3 to 4 at 5-10 with 2N hydrochloric acid. After 2-3 hours, the precipitated acid is filtered off and recrystallized from benzene. M.p. 170 to 171.



     5-methoxy-2- [ss- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid
19.0 g of sodium are melted under anhydrous toluene, whereupon 1250 g of pure mercury are added dropwise with frequent shaking so that the toluene boils. The mixture is then heated to 120-140 with stirring and cooled to 60 as soon as all of the toluene has evaporated. The homogeneous amalgam is poured over with a solution of 49.0 g of 5-methoxy-2 [/ 3- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid in 400 cm3 of 95% ethanol and the mixture is shaken vigorously for 90% Minutes. The mercury is then separated off, washed three times with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 3000 ce of water.



  The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth and slowly adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid while stirring. After a few hours, the precipitated acid is filtered off and crystallized from chloroform / hexane. M.p. 120-122.



  6-Methodxy-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
A mixture of 80 cm3 of 84% phosphoric acid and 112 g of phosphorus pentoxide is first stirred at 125 to 130 minutes for 30 minutes. The polyphosphoric acid obtained is then cooled to 90 ° and covered with 250 cm3 of anhydrous toluene. A solution of 22.0 g of 5-methoxy-2- [/ 3- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid in 100 cm3 of toluene is then added dropwise at the same temperature over 30 minutes while passing in nitrogen, and the mixture is stirred another 8 hours.



   The reaction mixture is then poured onto 1000 cm3 of water, the toluene layer is separated off, and the aqueous phase is extracted three more times with toluene.



  The combined organic solutions are then washed three times with 2N sodium carbonate solution and twice with water, dried over magnesium sulphate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is distilled in a high vacuum, the 6-methoxy-9, 10-dihydro-4H-benzo [4. 5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-one distilled at 165-180 / 0.1-0.5 mm Hg. It is processed further without further cleaning.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, worin entweder Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten bzw. PATENT CLAIM Process for the preparation of new 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene derivatives of the general formula I, and their acid addition salts, in which either Ri and R2 are a hydrogen atom or a lower alkyl group and R3 and R4 are each one mean lower alkyl group or R3 und R4 zusammen eine Alkylenkette bilden, die durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder Ri für eine niedere Alkylgruppe steht, und R3 mit Ri oder R, zusammen eine Di-, Tri-oder Tetramethylengruppe bildet, eines von R3 und R, für ein Wasserstoffatom, das andere für ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht und Z die Gruppierung-CH = CH oder-CHFCHF bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on Derivate der allgemeinen Formel II, worin Rj, Rc und Z obige Bedeutung besitzen, R3 and R4 together form an alkylene chain which can be interrupted by an oxygen atom or by a nitrogen atom substituted with a lower alkyl group, or Ri stands for a lower alkyl group and R3 with Ri or R together forms a di-, tri- or tetramethylene group , one of R3 and R, represents a hydrogen atom, the other represents a halogen atom or a lower alkoxy group and Z represents the grouping -CH = CH or -CHFCHF, characterized in that 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1 , 2-b] thiophen-4-one derivatives of the general formula II, in which Rj, Rc and Z have the above meaning, mit einer magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Ri, R2, R3 und Rl obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV, worin Ri, R2, R : 3 und R obige Bedeutung haben, hydrolysiert und dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. with an organomagnesium halogen compound of the general formula III, in which Ri, R2, R3 and Rl have the above meanings and Hal stands for chlorine, bromine or iodine, converts the reaction product to 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2 -b] thiophen-4-ol derivative of the general formula IV, in which Ri, R2, R: 3 and R have the above meanings, hydrolyzed and then treated with dehydrating agents. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. SUBClaim Process according to patent claim, characterized in that the compounds of the formula I obtained are converted into their acid addition salts.
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