Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl und Ph einen fluormethylreste, oder Halogenatome, wie Fluor-, Phenylenrest bedeutet, oder ihren Salzen. Chlor-oder Bromatome.
Die neuen Hydrazone und ihre Salze besitzen wert volle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie
In den neuen Verbindungen kann der Phenylen- z. B. eine antiinflammatorische Wirkung. Sie können rest Ph unsubstituiert oder substituiert sein, z. B. daher als Heilmittel in der Human- oder Veterinärdurch Niederalkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, oder medizin bei entzündlichen Prozessen verwendet weri-Propyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stel- den. Sie sind aber auch als Zwischenprodukte für die lung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Herstellung von Heilmitteln wertvoll.
Niederalkoxyreste, wie Methoxy-, Aethoxy, Propoxy- Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen oder Butoxyreste, Halogen-niederalkylreste, wie Tri- der Formel
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oder der Formel
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worin R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze und insbesondere das p-Dimethylamino-acetophenonguanylhydrazon und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und X einen durch Reaktion mit Ammoniak in die Guanidinogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt.
Ein durch Umsetzung mit Ammoniak in die Guanidinogruppe überführbarer Rest ist beispielsweise eine verätherte Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffgruppe oder die verätherte Thioharnstoffgruppe. Der Ammoniak kann auch in Form eines Ammoniak abgebenden Mittels eingesetzt werden. Wenn erwünscht, kann die Umsetzung in Gegenwart oder nach Behandlung mit schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd durchgeführt werden.
Die genannte Reaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Für das genannte Verfahren lassen sich die Ausgangsstoffe auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches verwenden.
Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Als Salze kommen insbesondere in Frage diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, oder Thiocyansäure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organischer Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfeisäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze, z. B. die oben genannten, verwandeln.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
23,6 g p-Dimethylamino-acetophenon-thiosemi- carbazon werden in einen Autoklaven verbracht und mit 400 cm alkoholischem Ammoniak, der ca. 90 g Ammoniak enthält, übergossen. Nach Zugabe von frisch gefälltem Bieihydroxyd, hergestellt aus 120 g Bleinitrat und verd. Ammoniak, wird über Nacht auf
1200 erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und die klare, alkoholische Lösung im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 50%-igem Alkohol (300 cm3) und so viel 2-n. Salzsäure, dass die entstehende Lösung dauernd schwach sauer ist (pH=ca. 4), auf dem Wasserbad behandelt und filtriert.
Aus dem Filtrat wird mit wässrigem Ammoniak das Guanylhydrazon erneut gefällt, abgesaugt, gewaschen, in Alkohol (200 cm3) suspendiert und mit alkoholischer Salzsäure und wenig Wasser bei pH 4-5 erneut in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und verdampft. Der Rückstand wird aus 300 cm3 Isopropanol und 10 cm3 Wasser umkristallisiert, indem die erhaltene Lösung sorgfältig eingeengt und mit neuem Isopropanol versetzt wird. Man erhält das p-Dimethylaminoacetophenon-guanylhydra- zonhydrochlorid der Formel
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vom F. 238-240 .
In analoger Weise kann man das m-Dimethyl aminoacetophenon-guanylhydrazon-hyd rochlorid, F.
196-1980 und das p-Methylaminoacetophenon-guanyl- hyd razon-hydrochlorid, F. 213-2160 erhalten.