CH395103A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     10T-heterocycHschen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen    Ver  bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass  Derivate des     5H-Dibenz[b,f]azepins    und des 10,11  Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepins der Formel  
EMI0001.0005     
    worin       R1    einen     Alkyl-,        Alkenyl-,        Aryl-    oder     Aralkylrest,     worin     Methylengruppen    durch Sauerstoffatome  ersetzt und     Benzolkerne    z.

   B. durch Halogen       substituiert    sein     können,          R2    Wasserstoff oder einen     Alkyl-    oder     Alkenylrest,          R3    einen niederen     Alkyl-    oder     Alkenylrest,          X1    und     X2        Wasserstoff    oder zusammen eine zusätz  liche Bindung,       Y1    und     Y2    unabhängig voneinander     Wasserstoff,

       Halogenatome oder niedere     Alkylreste    und eines  der Symbole auch einen niederen     Älkoxyrest,    und  Z einen     geradkettigen    oder verzweigten     Alkylenrest          mit    2-6     Kohlenstoffatomen,     bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder orga  nischen Säuren wertvolle, pharmakologische Eigen  schaften, insbesondere antiallergische,     spasmolytische,          Serotonin-antagonistische    und     Reserpin-antagoni-          stische        Wirksamkeit    besitzen,

   sowie auch die Wir-         kung    anderer Arzneistoffe, insbesondere von     Narko-          tica,    potenzieren.  



  In den Verbindungen der Formel I ist     R1    bei  spielsweise ein     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-,          n-Butyl-,        Isobutyl-,        Allyl-,        Crotyl-,        Methallyl-,          Phenyl-,        Benzyl-,        ss-Phenyläthyl-    oder     y-Phenyl-          propylrest,

      und     R2        Wasserstoff    oder einer der oben  genannten     Alkyl-    und     Alkenylreste.        R3    ist beispiels  weise durch den     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Iso-          propyl-,        n-Butyl-,        Isobutyl-,    sek.

       Butyl-,        n-Amyl-,          Isoamyl-,        Diäthylmethyl-,        Allyl-,        Methallyl-    oder       Crotylrest,    und Z zum Beispiel durch den  Äthylen-,     Propylen-,        Trimethylen-,          1-Methyl-trimethylen-,        2-Methyl-trimethylen-,          1,3-Dimethyl-trimethylen-,          2,2-Dimethyl-trimethylen-,        Tetramethylen-,          Pentamethylen-    oder     Hexamethylenrest     verkörpert.

   Ein     allfälliger        alleiniger        Substituent        Y1     oder Y2 ist beispielsweise ein     Chlor-    oder Bromatom,  oder ein     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        n-Butyl-,          Methoxy-    oder     Athoxyrest,    während     Y1    und     Y2    in  3- und     7-Stellung    z. B. je ein Chloratom oder je  ein     Methylrest,    und in 2- und     8-Stellung    z.

   B. je ein       Methylrest    sein     können.     



  Zur Herstellung der neuen     Verbindungen    der  Formel I wird eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0100     
      worin     Ac    einen     Acyl-    oder den     Cyanrest,    insbeson  dere einen     Carbalkoxyrest,        Carbobenzyloxyrest,        Chlor-          carbonylrest    bedeutet,     hydrolysiert    oder     thermolysiert.     Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel     II     erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit     Alkali-          metallhydroxyden    bei erhöhter Temperatur in höher  siedenden,

       hydroxyhaltigen    organischen Lösungs-  
EMI0002.0014     
    worin R4 einen niederen     Alkyl-    oder     Alkenylrest,     insbesondere einen mit     R3    identischen Rest oder  den     Methylrest    bedeutet, mit einem organischen       Säurehalogenid    oder     -anhydrid,    insbesondere einem       Kohlensäureesterchlorid        (Chlorameisensäureester),          Phosgen    oder Bromcyan umsetzt.

   Die Umsetzungen  von Verbindungen der     Formel        III,    deren Herstellung  weiter unten erläutert wird, mit organischen Säure  halogeniden, z. B. mit     Chlorameisensäure-methyl-          ester,        -äthylester,        -tert.        butylester    oder     benzylester,          Benzoylchlorid,        Phosgen    oder Bromcyan, oder mit       Anhydriden,    insbesondere     Acetanhydrid,    kann in  An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungs  mittels, wie z. B.

   Benzol,     Toluol,        Diäthyläther,    Di-  
EMI0002.0038     
    in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels,  wie z. B.     Natriumamid,    mit einem     reaktionsfähigen     Ester, insbesondere dem Chlorid oder     Bromid,    einer  Verbindung der Formel  
EMI0002.0042     
    worin     Ac    insbesondere eine     Carbalkoxy-,        Carbo-          benzyloxy-    oder     Benzoylgruppe    bedeutet, in einem  geeigneten     inerten    organischen Lösungsmittel, wie  z. B. Benzol oder     Toluol    in der Wärme, z.

   B. bei  deren Siedetemperatur umsetzt.  



  Setzt man die Verbindungen der weiter oben  angegebenen Formel IV     anstatt    mit     reaktionsfähigen            mitteln,    wie z. B.     Äthylenglykol,        Diäthylenglykol    oder  deren niederen     Monoalkyläthern,    oder aber in niede  ren     Alkanolen    vorzugsweise im geschlossenen Gefäss.  



  Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der For  mel     II    stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung.  Beispielsweise erhält man Verbindungen dieser For  mel, wenn man Verbindungen der Formel         isopropyläther    oder     Tetrahydrofuran    bei Raumtem  peratur     oder    erhöhter Temperatur durchgeführt wer  den. Die     Säurehalogenide    oder     Anhydride    können in       äquimolarer   <I>Menge</I> oder in einem erheblichen Über  schuss verwendet werden und insbesondere in letz  terem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen.

    Beim Zugeben eines     Säurehalogenids        erfolgt    oft be  reits die Umsetzung unter     Wärmeentwicklung    und  Freisetzung des den Rest     R4    enthaltenden     Alkyl-          bzw.        Alkenylhalogenids.     



       Im    weiteren     erhält    man Ausgangsstoffe der For  mel     1I,    worin     Ac    beispielsweise durch einen     Carb-          alkoxy-,        Carbobenzyloxy-    oder     Benzoylrest    verkör  pert ist, indem man     eine    Verbindung der Formel    Estern von Verbindungen der Formel V mit reak  tionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel  
EMI0002.0080     
    z.

   B. mit Chloriden oder Bromiden, unter analogen  Bedingungen um, so     erhält    man die weiter oben ge  nannten Verbindungen der Formel     III.    Die Herstel  lung von Verbindungen der Formel     III    ist in der  schweizerischen Patentschrift Nr. 389619 näher be  schrieben.  



  Die Verbindungen der     Formel    IV sind ihrerseits       beipielsweise    erhältlich durch     Bromierung    von gege  benenfalls     substituiertem    5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-           dibenz[b,f]azepin    in     10-Stellung    mittels     Bromsuccin-          imid,    Abspaltung von Bromwasserstoff durch Er  hitzen mit tertiären organischen Basen wie     Collidin     oder Behandlung mit alkoholischer     Kalilauge    in der  Kälte, Anlagerung von Brom an das entstandene,  gegebenenfalls substituierte     5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]-          azepin,

      Behandlung der     10,11-Dibrom-Verbindung     mit alkoholischer     Alkalilauge    zur Abspaltung von  Bromwasserstoff und Umsetzung des erhaltenen,  gegebenenfalls substituierten     5-Acetyl-10-brom-5H-          dibenz[b,f]azepins    mit einer     Alkalimetallverbindung     eines niederen     Alkanols    oder     Alkenols,    wobei das  Bromatom durch die Äthergruppe ersetzt und zu  gleich der     Acetylrest    abgespalten wird. Die Her  stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel  IV ist in den schweizerischen Patentschriften Num  mern 375 721 und 399 469 näher beschrieben.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        ss-Hydroxy-          äthansulfonsäure,        Äthandisulfonsäure,    Essigsäure,  Milchsäure, Bernsteinsäure,     Fumarsäure,        Malein-          säure,        Äpfelsäure,    Weinsäure, Zitronensäure,     Benzoe-          säure,        Salicylsäure    und Mandelsäure bilden die Ver  bindungen der allgemeinen     Formel    I Salze,

   die zum  Teil wasserlöslich sind.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile, diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  a) Eine Lösung von 35 Teilen     5-(y-Dimethyl-          amino-propyl)-10-methyl-10,11-dihydro-        5H-dibenz-          [b,f]azepin    in 150 Teilen     abs.    Benzol wird unter  starkem Rühren zu 50 Teilen     Chlorameisensäure-          äthylester        zutropfen    gelassen. Die Reaktion     ist        exo-          therm,    und es entweicht     Methylchlorid.    Nach dem       Zutropfen    wird die Reaktionslösung 4 Stunden bei  40  gerührt.

   Dann wird sie abgekühlt, mit Wasser  und anschliessend mit verdünnter Salzsäure ge  waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand  wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das     5-[y-          (N        -Carbäthoxy-methylamino)        -propyl]    -10     -methyl-          10,11-dihydro-5H-libenz[b,f]azepin    vom     Kp.o,oo2     175-176  erhält.  



  b) 36 Teile des obigen Produktes werden in 150  Teilen     Diäthylenglykol-monoäthyläther    gelöst und  mit 18 Teilen     Kaliumhydroxyd    in 18 Teilen Wasser  18 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Nach dem Ab  kühlen wird die Lösung in Wasser gegossen und Er  schöpfen mit Äther extrahiert. Durch dreimaliges  Ausschütteln mit 2n Salzsäure werden der ätherischen  Lösung die basischen Anteile entzogen.     Die    sauren  Auszüge werden mit     konz.    Natronlauge alkalisch ge  stellt, und die ausgefallene Base wird in Äther auf  genommen.

   Nach dem Trocknen wird die Äther  lösung eingedampft und der Rückstand im Hoch  vakuum destilliert, wobei man das     5-(y-Methylamino-          propyl)    -10 - methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-         azepin    vom     Kp.o,oos    :155-158  erhält. Das mit       äthanolischer    Salzsäure bereitete     Hydrochlorid     schmilzt bei 187-l90 .  



  In analoger Weise wird das     5-(y-Methylamino-          propyl)-10,11-dimethyl-SH-dibenz[b,f]azepin    vom       Kp.p.oa.    :182-184  und das     5-(y-Methylamino-pro-          pyl)-10-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin    vom     Kp.o,o2:     160 , sowie dessen Hydrochlorid vom     Smp.    169 bis  l70  erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  In eine gerührte Lösung von 4 Teilen     5-(y-Di-          methylaminopropyl)-10-methyl-iminodibenzyl    in 50  Teilen wasserfreiem     Benzol    werden 3,5 Teile frisch  destilliertes     Acetylbromid    getropft. Nach beendeter  Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 14 Stun  den unter     Rückfluss    erhitzt. Die auf Zimmertempe  ratur abgekühlte Lösung wird mit 150 Teilen Benzol       verdünnt    und mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Auf  diese Weise werden 2,2 Teile basisches Ausgangs  material zurückgewonnen. Die     Benzollösung    wird  mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und das Benzol entfernt.

   Es bleiben  1,9 Teile     5-[y-(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl]-          10-methyl-iminodibenzyl    als Öl zurück.  



  6,5 Teile des obigen Produktes werden     mit     100 Teilen     Athanol    und 100     Teilen    konzentrierter  Salzsäure während 16 Stunden unter     Rückfluss    ge  kocht. Das Äthanol wird dann     abdestilliert,    das  Reaktionsgemisch mit 500 Teilen Wasser versetzt  und     ausgeäthert.    Die saure     wässrige    Phase wird alka  lisch gestellt und die     ausgefallene    Base in Äther  aufgenommen.

   Man     erhält    nach dem Trocknen über  Pottasche und Eindampfen der Lösung das     y-Methyl-          aminopropyl-10-methyl-iminodibenzyl,        Sdp.o,oo5    155  bis 158 , Ausbeute etwa 25     %.    Das mit     alkoholischer     Salzsäure bereitete Hydrochlorid     schmilzt    bei 188  bis 190 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0096 worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin Methylengruppen durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest,

   R3 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, X1 und X2 Wasserstoff oder zusammen eine zusätz liche Bindung, Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxyrest, und Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0009 worin Ac einen Acyl- oder den Cyanrest bedeutet, hydrolysiert oder thermolysiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 mit organischen und anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.