Verfahren zur Zierstellung von neuen Iminodibenzylderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For mel 1,
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worin R Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkyl- rest oder einen Aralkylrest, X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoff atomen und Am eine niedermolekulare Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten,
wobei einer der beiden Alkylreste einer Dialkylaminogruppe Am direkt mit dem Alkylenrest X oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxy-alkyliminogruppe verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Man stellt die oben definierten Verbindungen her, indem man Verbindungen der Formel 11,
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worin R' einen niedermolekularen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen a-Alkoxyalkylrest oder den Tetra- hydropyranylrest bedeutet, in Gegenwart eines alka- lischen Kondensationsmittels mit einem reaktions fähigen Ester eines basischen Alkohols der For mel III, HO-X-Am (III) umsetzt und erhaltene Kondensationsprodukte der Formel IV,
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worin R' ein a-Alkoxyalkylrest oder der Tetrahydro- pyranylrest ist, durch saure Hydrolyse bzw. durch Hydrogenolyse, in Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, umwandelt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen insbesondere antiallergische, sedative und thymoleptische Wirksamkeit und eignen sich bei spielsweise zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, z. B. Gemütsdepressionen. Teil weise eignen sie sich auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Stoffe mit ähnlichen Eigen schaften.
Ausgangsstoffe der Formel 11 kann man z. B. herstellen, indem man eine Aminoverbindung der Formel V,
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worin Y einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbeson dere den Acetylrest, bedeutet, in ein entsprechendes Diazoniumsalz einer nichtreduzierenden Sauerstoff säure, wie z. B. Schwefelsäure, überführt und letzteres durch Erwärmen mit Wasser oder überschüssiger wässriger Säure zersetzt.
Die erhaltene Hydroxylver- bindung der Formel VI,
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kann in beliebiger Reihenfolge einerseits mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel, mit einem Aralkylhalogenid oder u-Halogen-dialkyläther in Ge genwart eines säurebindenden Mittels, oder mit Di- hydropyran oder einem Vinyl-alkyläther umgesetzt und anderseits zur Abspaltung des Arylrestes am N-Atom vorzugsweise alkalisch, hydrolysiert werden.
Eine Herstellungsmöglichkeit für die Aminover- bindungen der Formel V besteht z. B. in der Schmidt- Reaktion mit entsprechenden Verbindungen, die an stelle der Aminogruppe einen Acetylrest tragen, und anschliessende partielle Hydrolyse der entstandenen Acetaminoverbindung unter Erhaltung des vorzugs weise durch den Acetylrest verkörperten 5-Acylrestes Y, z. B. durch Kochen mit 2n Salzsäure bis zur voll ständigen Lösung des Produktes in der Säure.
Die Einführung des Restes R' in die Verbindung der Formel VI oder deren beispielsweise durch Ko chen mit alkoholischer Kalilauge erhaltene Hydro- lysenprodukte kann z.
B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines niedermolekularen Alka- nols, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, p-Toluolsulfonsäuremethylester, 2,4-Dinitrobenzolsul- fonsäuremethylester, Äthylbromid, Äthyljodid, n-Pro- pylbromid, n-Butylbromid oder Isobutylbromid in Gegenwart von Kaliumhydroxyd, oder z.
B. auch durch Umsetzung mit Diazomethan als niedermole kularem Alkylierungsmittel erfolgen. An die Stelle der vorgenannten alipliatischen Halogenide können beispielsweise auch Benzylhalogenide und Benzhy- drylhalogenide treten. Erfolgt die Hydrolyse nach der Verätherung, ist gegebenenfalls die Aufarbeitung des Äthers nicht nur unnötig, sondern wegen allfälliger, bereits bei der Verätherung eingetretener teilweiser Hydrolyse sogar unzweckmässig.
Werden anstelle von eigentlichen Äthern Verbindungen von Acetalcharak- ter, z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Dihydropyran oder mit Chlordime- thyläther hergestellt,
so ist bei der anschliessenden Hydrolyse die Verwendung alkalischer Mittel wie der bereits genannten alkoholischen Kalilauge naturgemäss besonders an2ezeiat. Als alkalische Kondensationsmittel für die Um setzung von Verbindungen der Formel 11 mit reak tionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der For mel<B>111</B> eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Butyl- lithium, Phenyllithium,
Natriumhydrid oder Lithium- hydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesen heit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiel Benzol, Toluol, Xylole genannt seien, durchgeführt weiden.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alko holen der Formel<B>111</B> kommen insbesondere die Halogenide in Frage; im einzelnen seien genannt: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Methyläthylaminoäthylchlorid, /3-Dimethylamino-propylchlorid, /3-Dimethylamino-isopropy lehlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, a-Dimethylamino-butylchlorid, /3-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid, n-(N-Methyl-isopropylamino)-äthylchlorid,
/3-(Di-n-butyl-amino)-äthylchlorid, a-(Di-isobutyl-amino)-äthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, y-Pyrrolidino-propylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid, Morpholinoäthy lchlorid, ss-(4-Methylpiperazino)-ätliylchlorid, ss-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-äthylchlorid, ;
,-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid und 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.
Die gegebenenfalls durchzuführende Hydrogeno- lyse von Verbindungen der Formel IV kann z. B. in neutraler oder schwachsaurer methanolischer oder äthanolischer Lösung in Gegenwart von Palladium kohle bereits bei Normaldruck und Raumtemperatur erfolgen.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos phorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure., Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure. Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die erfindungsgemäss erhal tenen Verbindungen der Formel 1 Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu ems. Die Temperaturen werden in Celsiusgrader angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 25,2 Teile 3-Amino-5-acetyl-iminodibenzy werden in 150 Volumteilen Wasser und 30 Volum. teilen konz. Schwefelsäure gelöst und bei 0 mit ; Teilen Natriumnitrit in 20 Volumteilen Wasser diazo tiert. Nach viertelstündigem Stehenlassen wird diE Lösung auf 80 erhitzt. Nach beendeter Stickstoff entwicklung wird die Lösung abgekühlt und das har zige Reaktionsprodukt abgetrennt.
Es wird in heissem Äther gelöst, die Ätherlösung wird zur Entfernung von unlöslichem rötlichem Nebenprodukt filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rück stand geht beim Versetzen mit wenig Benzol vorüber gehend in Lösung und kristallisiert sofort wieder aus. Aus Benzol umkristallisiert, erhält man ein Benzol enthaltendes Produkt (etwa -'/;, Mol Benzol), das scharf bei 104-104,5 schmilzt. Durch kurzes Er hitzen über den Schmelzpunkt erhält man das benzol- freie 3-Hydroxy-5-acetyl-imidodibenzyl, das bei 78 bis 821, schmilzt.
b) 25,3 Teile 3-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl werden in Äther gelöst und zu dieser Lösung 5 Teile Diazomethan in Äther gegeben, wobei sofort Stick stoff entwickelt wird. Nach längerem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird überschüssiges Diazome- than durch Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure zerstört. Nicht umgesetztes 3-Hydroxy-5-acetyl-imino- dibenzyl wird durch Schütteln mit verdünnter Natron lauge aus der Ätherlösung entfernt. Nach dem Wa schen mit Wasser und Trocknen der Ätherlösung wird diese zur Trockne eingedampft.
Der grünliche ölige Rückstand wird in 250 Volumteilen Alkohol, enthaltend 10 Teile Kaliumhydroxyd, 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reak tionsprodukt aus. Nach dem Verdünnen mit Wasser werden die Kristalle abgenutscht, mit Wasser gründ lich gewaschen und getrocknet. Durch Umkristalli sation aus Hexan erhält man das 3-Methoxy-imino- dibenzyl in Form von gelblichen Kristallen, die bei 94 schmelzen.
(-) 22,5 Teile 3-Methoxy-iminodibenzyl werden in 250 Volumteilen abs. Xylol gelöst und mit 4,3 Teilen in Toluol pulverisiertem Natriumamid 3 Stunden un ter Rühren auf 90-100 erhitzt. Hierauf wird y-Di- methylamino-propylchlorid (freigesetzt aus 16 Teilen des Hydrochlorides und aufgenommen in Xylol) hin zugefügt und während 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Base wird aus dem Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure extrahiert und hierauf mit 5n Na tronlauge freigesetzt. Die freie Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Natrium sulfat und Abdampfen des Äthers verbleibt ein Öl, das im Hochvakuum bei 140-142 0,001 mm destil liert. Wird die gereinigte Base in 2n Salzsäure ge geben, so kristallisiert nach mehrstündigem Stehen das Hydrochlorid des 3-Methoxy-5-(y-dimethylamino- propyl)-iminodibenzyls vom Smp. 177 .
<I>Beispiel 2</I> n) 18,6 Teile 2-Hydroxy-iminodibenzyl, das z. B. durch Umwandlung des 2-Amino-5-acetyl-iminodi- benzyls in 2-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl analog Beispiel 1 und Abspaltung des Acetylrestes durch Kochen der letzteren Verbindung mit alkoholischer Kalilauge erhältlich ist, werden in einer Lösung von 6 Teilen Kaliumhydroxyd in 180 Volumteilen abs. Alkohol gelöst, mit 11,5 Teilen Benzylchlorid ver setzt und 18 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hier auf destilliert man den Alkohol ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Pentan umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Benzyloxy-iminodibenzyl schmilzt bei 92-94 .
b) Die aus 9 Teilen y-Dimethylaminopropylchlo- rid freigesetzte Base und 14,3 Teile 2-Benzyloxy- iminodibenzyl werden in 200 Volumteilen Benzol gelöst und bei 50 mit einer Suspension von 2,5 Tei len Natriumamid in Toluol versetzt. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man es ab und zersetzt es mit Wasser.
Die benzolische Phase wird viermal mit je 2,5 Volumteilen 1n Salzsäure ausgeschüttelt und die sauren Auszüge werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, das 2- Benzyloxy-5-(y-dimethylamino-propyl)- iminodibenzyl geht unter 0,002 mm Druck bei 212-215a über.
c) 1,23 Teile der vorstehenden Verbindung wer den in 30 Volumteilen Methanol und 5 Volumteilen 1n Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 0,36 Teilen Palladium-Kohle bei Raumtemperatur bis zur Auf nahme der theoretischen Wasserstoffmenge geschüt telt. Hierauf saugt man vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der zurückbleibende Rückstand wird mit konz. Ammoniak alkalisch ge stellt, wobei das 2-Hydroxy-5-(y-dimethylamino-pro- pyl)-iminodibenzyl kristallin ausfällt.
Es kann aus Aceton-Äther umkristallisiert werden, Smp. 132 bis 133 .
Analog dem ersten Abschnitt dieses Beispiels kann das im Beispiel 1 und a) beschriebene 2-Hy- droxy-5-acetyl-iminodibenzyl in das 3-Benzyloxy-5- acetyl-iminodibenzyl umgewandelt werden, welches man noch als Rohprodukt durch mehrstündiges Ko chen mit alkoholischer Kalilauge analog dem zweiten Teil von Beispiel 1 b) zum 3-Benzyloxy-iminodibenzyl hydrolysieren kann, aus welchem man analog dem zweiten und dritten Abschnitt des vorliegenden Bei spiels das 3-Benzyloxy-5-(y-dimethylamino-propyl)
- iminodibenzyl und das 3-Hydroxy-5-(y-dimethyl- amino-propyl)-iminodibenzyl erhält. <I>Beispiel 3</I> n) 25,3 Teile 3-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl werden in einer aus 2,3 Teilen Natrium und 200 Volumteilen abs. Alkohol bereiteten Natriumalkoho- latlösung gelöst. Zur roten Lösung werden 12,7 Teile Benzylchlorid hinzugefügt, worauf sich sofort Na- triumchlorid auszuscheiden beginnt.
Nach 15stündi- gem Kochen unter Rückfluss wird das Natriumchlorid abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und allfällige nicht umgesetzte Hydroxyverbindungen mit 2n Na tronlauge ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird hier auf mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ge trocknet und zur Trockne eingedampft.
Das zurück bleibende kristalline 3-Benzyloxy-5-acetyl-iminodi- benzyl kann aus wenig Alkohol umkristallisiert wer den und schmilzt bei 91 .
b) 34,3 Teile 3-Benzyloxy-5-acetyl-iminodibenzyl werden durch 10stündiges Kochen mit alkoholischer Kalilauge (12 Teile KOH in 250 Volumteilen Alko hol) hydrolysiert. Hierauf wird die Lösung im Va kuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Was ser versetzt und das 3-Benzyloxy-iminodibenzyl mit Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl kristalli siert nach etwa 24stündigem Stehenlassen.
Nach Um kristallisieren aus Benzol-petroläther schmilzt das 3- Benzyloxy-iminodibenzyl bei 111 .
c) 4,3 Teile rohes 3-Benzyloxy-iminodibenzyl wer den in 60 Volumteilen abs. Toluol gelöst und die unter Rückfluss kochende Lösung tropfenweise mit 1,6 Teilen einer 33o/oigen Suspension von Natrium- amid in abs. Toluol versetzt.
Nach 2 Stunden wird eine durch Freisetzung der Base aus dem Hydro- chlorid frisch bereitete Lösung von 2 Teilen ss-Piperi- dino-äthylchlorid in 40 Volumteilen abs. Toluol zu gefügt und anschliessend noch 0,8 Volumteile der Natriumamid-Suspension. Nach 14 Stunden Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und die Phase getrennt. Die organische Schicht wird dreimal mit 2n Salzsäure extrahiert,
die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniaklösung basisch gestellt und die erhaltene Suspension mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und ein gedampft, wobei das rohe 3-Benzyloxy-5-(ss-piperi- dino-äthyl)-iminodibenzyl zurückbleibt.
Dieses wird mittels äthanolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid übergeführt und letzteres aus Methanol/ Aceton umkristallisiert. Smp.208-209 nach Um wandlung in feine Nadeln oberhalb 185 .
In analoger Weise erhält man das 3-Benzyloxy- 5-(y-di-methylamino-propyl)-iminodibenzyl vom Kpo,o25 202 ausgehend von 3-Benzyloxy-iminodiben- zyl und y-Dimethylamino-propylchlorid; und das 3- Benzyloxy- 5 - [y- (4'- methyl-piperazinyl-1')-ss-methyl- propyl]-iminodibenzyl vom Kpo,oo8 260 unter Ver wendung von 3-Benzyloxy-iminodibenzyl und y-(4 Methyl-piperazinyl-1)-ss-methyl-propyl-chlorid.
b) Durch Hydrogenolyse analog Beispiel 1 c) er hält man aus den obigen 5-substituierten 3-Benzyl- oxy-iminodibenzylen die entsprechenden 5-substituier- ten 3-Hydroxy-iminodibenzyle, d. h. 3-Hydroxy-5-(ss- piperidino-äthyl)-iminodibenzyi, 3-Hydroxy-5-(y-di- methylamino-propyl)-iminodibenzyl und 3-Hydroxy 5-[y-(4'-methyl-piperazinyl-1')-ss-methyl-propyl]-imino- dibenzyl.