EMI0001.0001
Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> neuen <SEP> -7-Sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin=11-dioxyden
EMI0001.0002
Es <SEP> wurde <SEP> gefunden; <SEP> dass <SEP> die <SEP> -bisher <SEP> nicht <SEP> bekann ten <SEP> 6-Trifluormethyl-7-isulfamyl- <SEP> 3,4 <SEP> ,dihyäro-1,2,4 benzothiadiazin-l,1,dioxyde <SEP> der <SEP> Formel
EMI0001.0003
EMI0001.0004
in;
<SEP> welcher <SEP> R <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> ,eine <SEP> umsubstituierte
<tb> oder <SEP> mit <SEP> ..einer <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> monocychsche <SEP> Arylgruppen
<tb> substituierte <SEP> Alkylgruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> monocyclisohe
<tb> Arylgrnuppe <SEP> bezeichnet, <SEP> .bei <SEP> oraler <SEP> ,oder <SEP> .pamenteraler
<tb> Verabreichung <SEP> im <SEP> menschlichen <SEP> Körper <SEP> eine <SEP> wesent lich <SEP> istärkere <SEP> und <SEP> hinsichtlich <SEP> des <SEP> Na-K <SEP> Verhältnisses
<tb> günstigere <SEP> @saduretische <SEP> Wirkung <SEP> als <SEP> das <SEP> aus <SEP> J. <SEP> Am.
<tb> Chem. <SEP> Soc. <SEP> 79, <SEP> <B>2028-2029</B> <SEP> (1957), <SEP> und <SEP> aus <SEP> der
<tb> USA <SEP> Patentschrift <SEP> Nr.
<SEP> 2 <SEP> 809194 <SEP> als <SEP> Diureticum- <SEP> be kannte <SEP> Chlorothiazid, <SEP> 6-Ch1or-7-,sulfamyl <SEP> 1,2,41benzo thiadiazi#n-1,1-dioxyd, <SEP> haben <SEP> und <SEP> deshalb <SEP> wertvolle
<tb> Arzneimittel <SEP> sind. <SEP> Die <SEP> Erfindung--betrifft <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Her stellung <SEP> dieser <SEP> neuen- <SEP> 6-Trifluormefihyl <SEP> 7Jsullfamyl 3,4,dihydro-1,2,4-benzothiadia#zin <SEP> 1,1-dioxyde, <SEP> wel ches <SEP> darin <SEP> besteht, <SEP> dass <SEP> 5-Trifluommethyl-2,4-dd <SEP> ulf amyl-anilin <SEP> durch:
<SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Aldehyd. <SEP> der
<tb> Formel
<tb> <B>RCHO</B>
EMI0001.0005
oder <SEP> mit- <SEP> .einem <SEP> funktionellen <SEP> Derivat <SEP> eines <SEP> solchen
<tb> Aldehydes <SEP> zum. <SEP> entsprechenden <SEP> 3-R-6-triüuoranethyl 7-sulfamyl-3,4-idihydrp-1,2,4-'benzothiadlazin-1,1 dioxyd <SEP> cyclisiert <SEP> wird.
<tb>
Der <SEP> Aldehyd <SEP> kann <SEP> im: <SEP> freier <SEP> Form, <SEP> einsgesetzt <SEP> oder
<tb> aus <SEP> einem <SEP> seiner <SEP> funktionellen <SEP> Derivate <SEP> im, <SEP> Verlauf
<tb> der <SEP> Reaktion <SEP> gebildet <SEP> werden. <SEP> Als <SEP> funktionelle <SEP> D.ezi vate <SEP> können <SEP> z.B.- <SEP> Acetale, <SEP> Polymere, <SEP> Hydnosulfhe
<tb> oider- <SEP> Cyanhydrine <SEP> für <SEP> die <SEP> Umsetzung <SEP> Vewendung
<tb> finden.
<tb>
Es <SEP> können <SEP> aber <SEP> auch <SEP> Verbindungen <SEP> eingesetzt
<tb> worden, <SEP> -die. <SEP> vor@gä4g <SEP> der <SEP> Umsetzung <SEP> intermediär
<tb> Aldehyde. <SEP> der <SEP> Formei <SEP> RCHO <SEP> -bilden. <SEP> Als <SEP> derartige
<tb> Verbindungen <SEP> kommen. <SEP> beispielsweise <SEP> Gc-Halogen allcyläther, <SEP> Vinylester, <SEP> Vinylätheroder <SEP> 1,1-Dijod alikane--in <SEP> Frage.
<tb>
Die <SEP> Umsetzung <SEP> beim <SEP> erfindungsgemässem <SEP> Verfah ren <SEP> wird <SEP> @ <SEP> zur <SEP> B.esohleuni@.gung <SEP> der <SEP> Reaktion <SEP> zweck (mässig <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> einem <SEP> Säuze, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> einer <SEP> starken
<tb> Säure, <SEP> wie <SEP> Salz-, <SEP> Schwefel-,oder <SEP> p-Toluolsulfons:äum,
<tb> als <SEP> Katalysator <SEP> durchgeführt.
<I>Beispiel 1</I>
EMI0001.0006
3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifiluormethyl-2,4-disulfiamyl-a@niliin. <SEP> wer den <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von-0,33 <SEP> g <SEP> Paraforrnaldehyd <SEP> _ <SEP> @ün
<tb> 25_m1 <SEP> 2-Äthoxy-äthanol <SEP> gemeinsam <SEP> mit-einer <SEP> kataly tischen <SEP> Menge <SEP> p-Toluolmhönsäume <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das
<tb> Gemisch <SEP> wird <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> am <SEP> RüclAuss <SEP> zum <SEP> Sie den <SEP> erhitzt. <SEP> Anschliessend <SEP> wird <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> im
<tb> Vakuuui <SEP> abdestifvert <SEP> und <SEP> der <SEP> Destülationsrest. <SEP> mit
<tb> 30 <SEP> ml. <SEP> Äthylacetat <SEP> verrieben.
<SEP> Es <SEP> kristallisiert <SEP> 6-Tri fluormethyl-7rsuUamyl- <SEP> 3,4-iihydro-1,2,4-#banzothia-
EMI0002.0001
diazin-1,1-dioxyd, <SEP> das <SEP> nach <SEP> Umkristallisation <SEP> aus
<tb> MethanoI/Wasser <SEP> bei <SEP> 272-273 <SEP> C <SEP> schanzt. <SEP> Die <SEP> Aus beute <SEP> beträgt- <SEP> 50 <SEP> -0/0.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> Einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trif7:uormethyl2,4 disulfamyl-aniihn <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 25 <SEP> ml
<tb> Äthanol <SEP> und <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Äthylal <SEP> wird <SEP> eine <SEP> katalytische
<tb> Mange <SEP> p-Toluolsulfonsäure <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das, <SEP> Ge misch <SEP> wird <SEP> etwa <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum
<tb> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> durch
<tb> Vakuumdestillation <SEP> entfernt <SEP> und <SEP> der <SEP> Destillationarest
<tb> aus <SEP> Methanol]Wasser <SEP> umkrstf <SEP> ient.
<SEP> Das <SEP> so <SEP> erhal tene <SEP> 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4 benzathiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 271-272 C.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> Eimer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Triluommethyl-2,4 d:isu,Ifarnyl-,a <SEP> 'n#;in <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthanol <SEP> <B>(990h)</B> <SEP> werden
<tb> 3 <SEP> g <SEP> Nairiumfonnaldehydsulfoxylat <SEP> Rongalit <SEP> C
<tb> (Markenprodukt) <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> erhaltene <SEP> Suspen sion <SEP> wird <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> unter <SEP> Ruhren <SEP> am <SEP> Rück fluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Dem <SEP> abgekühltem <SEP> Reak:
tions gemisch <SEP> werden <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> die
<tb> Hauptmenge <SEP> des <SEP> vorhandenen <SEP> Athanols <SEP> wird <SEP> im
<tb> Vakuum <SEP> .abdestilliemt. <SEP> Der <SEP> dadurch <SEP> im <SEP> Desfllations rest <SEP> ausgefällte <SEP> Stoff <SEP> wird <SEP> abfütriert, <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> gewaschen <SEP> und <SEP> aus <SEP> Methanol/Wasser <SEP> umknstalhsiert.
<tb> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 6-Trifluormethyl-7-sufamyl-3,4 dihydra-1,2,4-4bbenzathiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb> 270-271,5 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> Einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 16 <SEP> g <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> in.
<tb> 1200 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> werden <SEP> 128 <SEP> <B>g</B> <SEP> 5-Trifluormethyl <SEP> 2,4 disufamyl-a<U>nilän:</U> <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> bis
<tb> zum <SEP> Siedepunkt <SEP> erhitzt, <SEP> worauf <SEP> der <SEP> erhaltenen <SEP> klaren
<tb> Lösung <SEP> 33,5 <SEP> ml <SEP> 361 /aig <SEP> e <SEP> wä.ssrige <SEP> Fonnaldaahyd
<tb> lösung <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> 4 <SEP> Stunden. <SEP> lang
<tb> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt <SEP> - <SEP> wird.
<SEP> Dem <SEP> .auf
<tb> 550C <SEP> abgekühlten <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> 20@%ige <SEP> wässnge <SEP> Schwefelsäure <SEP> bis <SEP> zum
<tb> pH-Wert <SEP> 5-6 <SEP> zugesetzt. <SEP> Die <SEP> gebildete <SEP> Suspension
<tb> wird <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> der <SEP> Filterkuchen <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> gewaschen <SEP> und <SEP> dann <SEP> bei: <SEP> 90-100 <SEP> C <SEP> getrocknet. <SEP> Das
<tb> so <SEP> erhaltene <SEP> 6-Trifluonnethyl-7-sudfamyl <SEP> 3,4=d'hydro 1,2,4-#benzothiadiazi'n-1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 272 <SEP> Abis
<tb> 273 <SEP> C. <SEP> Die <SEP> Au-gbeute <SEP> beträgt <SEP> 85-90%.
EMI0002.0002
<I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl <SEP> 2,4-d
<tb> sulfamyl-an'l <SEP> ',n <SEP> , <SEP> 0,25 <SEP> g <SEP> 35 <SEP> % <SEP> iger <SEP> wässriger <SEP> Fomn aldehydlösung <SEP> und <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> 80 <SEP> Stunden
<tb> lang <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Die <SEP> nach
<tb> Abkühlung <SEP> des <SEP> Reaktionsgemisches <SEP> Busgeschiedenen
<tb> Kristalle <SEP> werden <SEP> abfiltriert, <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Filter <SEP> zweianal
<tb> mit <SEP> je <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> bei <SEP> 1000 <SEP> C <SEP> ge trocknet.
<SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 6-TrMuormethyl-7-sulf amryl-3,4-dihydro <SEP> -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 271-2730 <SEP> C. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> 87 <SEP> 0/0.
EMI0002.0003
Das <SEP> Verfahren <SEP> kann <SEP> auch <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> N <SEP> Salzsäure
<tb> anstelle <SEP> von <SEP> Wasser <SEP> als <SEP> Reaktionsmedium <SEP> ,ausgeführt
<tb> werden.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5 <SEP> =Trifluommethyl <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> - <SEP> dnsulfamyl <SEP> - <SEP> anhin,
<tb> 1,21 <SEP> ml <SEP> Methyl@enj.odid <SEP> und <SEP> 2,8 <SEP> ml <SEP> Triäthylamin <SEP> wer den, <SEP> in <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Diox.an <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird
<tb> 5 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> -am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Das
<tb> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> ein gedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> feste <SEP> Rest <SEP> wird <SEP> durch <SEP> Lösung <SEP> in
<tb> Methanol <SEP> und <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Wasser <SEP> zum <SEP> Lösung <SEP> umge fällt <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> einer <SEP> ,geringen <SEP> Menge
<tb> Äthylacetat <SEP> ;
gekocht. <SEP> Der <SEP> in <SEP> dieser <SEP> Weise <SEP> vorgerei nigbe <SEP> Stoff <SEP> wird <SEP> aus <SEP> Methanol/Wasser <SEP> umkristallisiert.
<tb> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 6-Tniiuorrnethyl-7-,sulfamyl-3,4-di.#
<tb> hydr#o-1,2,4-benzo#thiadi.azi#n-1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb> 260-263 C. <SEP> Ein <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> mit <SEP> der
<tb> gleichen <SEP> nach <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> hergestellten <SEP> Verbindung
<tb> zeigt <SEP> keine <SEP> Schmelzpunktdepression.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trfuormethyl-2,4-disulfamyl-anilin <SEP> wer den <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Äthanol <SEP> und <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Äthylvinyläther <SEP> -suspendiert <SEP> und <SEP> die <SEP> Suspension <SEP> wird
<tb> nach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> katalytischen <SEP> Menge <SEP> p-Toluol
<tb> sulfonsäure <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> lang <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sie den <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> im <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> vorhandene
<tb> Lösungsmittel <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> abdestilliert <SEP> und <SEP> der
<tb> ölige <SEP> Dsstillationsrest <SEP> durch <SEP> Zusatz <SEP> vom <SEP> Äthylacetat
<tb> und <SEP> Hexan <SEP> zur <SEP> Kristallisation <SEP> gebracht.
<SEP> Das <SEP> durch
<tb> Umkristallisation <SEP> des <SEP> kristallinen <SEP> Produktes <SEP> aus
<tb> Methanol/Wasser <SEP> erhaltene <SEP> 3 <SEP> - <SEP> Methyl <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> trifluer mebhyl-7-sulfamyl-3,4-dihydTo-1,2,4-@benzoth2:adiazin 1,1-;dioxydschmilzt <SEP> bei <SEP> 240-240,5 C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-TriflLuormethyl <SEP> 2,4-disulfumyl-anlin <SEP> und
<tb> 0,95 <SEP> <B>g</B> <SEP> Vinylacetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> ,gelöst
<tb> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> nach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> katalytischen
<tb> Menge <SEP> p-Talu,olsulfonsäure <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> am <SEP> Rück fluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> ,erhaltene <SEP> Reaktioms gemisch <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zum <SEP> Trockne <SEP> eingedampft
<tb> und <SEP> der <SEP> feste <SEP> Rest <SEP> durch <SEP> Lösung <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> und
<tb> Zusatz <SEP> von <SEP> Wasser <SEP> zur <SEP> Lösung <SEP> umgefällt. <SEP> Das <SEP> so
<tb> erhaltene <SEP> reine <SEP> 3-Methyl6-trifliiorme@thyl-7;
sufamyl 3,4-,dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, <SEP> l,dioxyd <SEP> schmilzt
<tb> bei <SEP> 245 <SEP> bis <SEP> 246 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl,ani <SEP> 'En <SEP> und
<tb> 1,2 <SEP> g <SEP> a-Chloräthyl-äthyväther <SEP> werden <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan
<tb> .gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> nach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> kataly tischen <SEP> Menge <SEP> p-Toluolisulfonsäure <SEP> etwa <SEP> 15 <SEP> Stunden
<tb> lang <SEP> am <SEP> Rücklluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> erhaltene
<tb> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> ein gedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> feste <SEP> Rest <SEP> durch <SEP> Lösung <SEP> in <SEP> Metha nol <SEP> und <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Wasser <SEP> zur <SEP> Lösung <SEP> umkristalli eiert.
<SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 3 <SEP> Methyl-6 <SEP> trifluormethyl <SEP> 7 sulfamyl-3,4-d'hydro-1,2,4 <SEP> benzothiadiiazin-1,11dioxyd
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 240-2430 <SEP> C.
EMI0003.0001
<I>Beispiel <SEP> 10</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl,2,4-disulfamyl-anilm <SEP> wür den <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 0,79 <SEP> ml <SEP> Propionaldehyd <SEP> in
<tb> 30 <SEP> ml <SEP> Äthanol <SEP> (99%) <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch
<tb> wird <SEP> 4,5 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> am <SEP> Rückfloss <SEP> zum <SEP> Sieden
<tb> erhitzt, <SEP> wobei <SEP> sich <SEP> bereits <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> die <SEP> ersten
<tb> Kristalle <SEP> ausscheiden.
<SEP> Nach <SEP> Abkühlung <SEP> des <SEP> Reaktions gamisches <SEP> werden <SEP> die <SEP> vorhandenen <SEP> Kristoeabfiltriert
<tb> und <SEP> mit <SEP> Äthanol; <SEP> (99 <SEP> 0/a) <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> anschliessend
<tb> durch <SEP> Lösen <SEP> in <SEP> 24 <SEP> ml <SEP> siedendem <SEP> 2 <SEP> Methoxy-äthanol
<tb> und <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zurr <SEP> Lösung <SEP> durch
<tb> Unifällung <SEP> gereinigt. <SEP> Das <SEP> .so <SEP> erhaltene <SEP> 3-Athyl-6-tri
<tb> fluormethyl-7-sulfamyl <SEP> 3,4-dihydro-1,2,4-,bemvothia diazin-1,1-@dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 255,5-256 C. <SEP> Die
<tb> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> 65 <SEP> %.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 11</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trfluormethyl-2,4,dnmfamyl,a <SEP> 'mnillnm, <SEP> wer den <SEP> ;gemeinsam <SEP> mit <SEP> einer <SEP> katalytischen <SEP> Menge
<tb> p-Toluolsulfonisäure <SEP> einer- <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 0,89 <SEP> ml
<tb> n#-Butyrald-ehyd <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Äthanol <SEP> <B>(99,1/ & )</B> <SEP> zugesetzt
<tb> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> etwa <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> dang <SEP> am
<tb> Rückfloss <SEP> zum. <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Reak tionsgemisch <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Troalme <SEP> einge dampft <SEP> und <SEP> der <SEP> feste <SEP> Rest <SEP> wird <SEP> aus <SEP> Methanol/Wasser
<tb> umkristallisiert. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-n. <SEP> Propyl#-6-tr
<tb> fluormethyl <SEP> 7-sulfamyl-3;
4-dihydro-1,2,4 <SEP> -bemothia diazin-1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 232-233 C.
<tb>
Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> 79 <SEP> 0/0.
EMI0003.0002
<I>Beispiel <SEP> 12</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-anil#in <SEP> und
<tb> zwei <SEP> Tropfen <SEP> Piperidin <SEP> werden <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von
<tb> 1,0 <SEP> ml <SEP> Isobutyraldehyd <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Äthanol <SEP> (99 <SEP> 0/0)
<tb> zugesetzt <SEP> u:
nd <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> am.
<tb> Rückfloss <SEP> zurr <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Reak
<tb> tionsgennisch <SEP> wird <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> eingegossen <SEP> und
<tb> die <SEP> gebildete <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> etwa <SEP> 15 <SEP> Stunden, <SEP> lang <SEP> .in
<tb> einem <SEP> Eisschrank <SEP> aufbewahrt, <SEP> worauf <SEP> der <SEP> ausgeschie dene <SEP> Stoff <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> aus <SEP> Athanol <SEP> umkristalh
<tb> siert <SEP> wird. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-Isopropyl6-trifluor- methyl-7-sulfamyl-3,4-d'shydro-1,2,4-benzothnadiazin 1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 244-245 C. <SEP> Die, <SEP> Ausbeute
<tb> beträgt <SEP> 60 <SEP> 0/0.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 13</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl<U>2,4</U>-disulfamyl-anilim <SEP> und
<tb> 1,15 <SEP> mal <SEP> n-Valeralidehyd <SEP> werden <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> ;ge 1öst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> ,nach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> kataly tischen. <SEP> Menge <SEP> p-Toduotsulfonsäure <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> lang
<tb> am <SEP> Rücldluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Dass <SEP> abgekühlte
<tb> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> d <SEP> er
<tb> dadurch <SEP> ausgeschiedene <SEP> feste <SEP> Stoff <SEP> wird <SEP> @abflltniert
<tb> und <SEP> zunächst <SEP> aus <SEP> Äthylacetat/Hexan <SEP> und <SEP> dann <SEP> :
aus
<tb> MethanoliWasser <SEP> umknstal@hsiert. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene
<tb> 3-m-Butyl-6-trifluormethyl-7-sullEamyl-3,4-idühydro 1,2,4-.beazothiadiazin@-1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 216,5
<tb> bis <SEP> 217,5 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 14</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifiluommethyl-2,4-disulfamyl@aniün <SEP> und
<tb> 1,35 <SEP> ral <SEP> Caproaldehyd <SEP> werden <SEP> .in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> $e-
EMI0003.0003
löst, <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> nach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> kataly tischen <SEP> Menage <SEP> p-Tdluolsulfons:äuTe <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> laug
<tb> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Die <SEP> durch <SEP> Abküh lung <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisches <SEP> ausgeschiedenen
<tb> werden <SEP> drehmal <SEP> .aus <SEP> Methanol/Wasser <SEP> uankristal hsiiert. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-n-Pentyl-6-tritlfuormethyl 7 <SEP> sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-bmzothiadiazin-1,1-d2 oxyd <SEP> schmälzt <SEP> bei <SEP> 190-191,5 <SEP> .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 15</I>
<tb> In <SEP> der <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 14 <SEP> angegebenen <SEP> Weise <SEP> wird
<tb> aus <SEP> 5-Trifluoimethyl-2,4-disulfamyl-anilin <SEP> und <SEP> ön anthaldehyd <SEP> das <SEP> nach <SEP> Umkristalüsarton <SEP> .aus <SEP> Dioxan/
<tb> Hexen <SEP> bei <SEP> l78-179 <SEP> C <SEP> :schmelzende <SEP> 3-tn <SEP> Hexyl-6-tri fluommethyl.-7@sulfamyl-3,4,dihydro-1,2,4-berozothia diazin-1,1-dioxyd <SEP> erhalten. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt.
<tb> 76'0/0.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 16</I>
<tb> Inder <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 14 <SEP> angegebenen <SEP> Weise <SEP> wird <SEP> aus
<tb> 5-TrMuormethyl-2,4-disufamyl-@anfin <SEP> und <SEP> Myristin aldehyd <SEP> und <SEP> Umkristallisation <SEP> ,aus <SEP> Dioxan/Hexan
<tb> 3-n-Tri <SEP> ldecyl <SEP> 6-trcMuommethyl <SEP> 7-.su, <SEP> famyl-3,4"dihydro 1,2,4#henzothiadi#az <SEP> in-1,1#dioxyd <SEP> ohne <SEP> bestimmten
<tb> Schmelzpunkt <SEP> erhalten. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> 710/0.
EMI0003.0004
<I>Beispiel <SEP> 17</I>
<tb> 2,8 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl-2;4-.disul(6amyl,a <SEP> 'nmlaim, <SEP> wer den <SEP> meinem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> 2 <SEP> Methoxyäthanol
<tb> und <SEP> 2,2 <SEP> ml <SEP> Benzaldehyd <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird
<tb> mach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> katalytischen <SEP> Menge <SEP> p-Taluol
<tb> sufonsäure <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> :
lang <SEP> am <SEP> Rückfloss <SEP> zum <SEP> Sieden
<tb> erhitzt. <SEP> Der <SEP> bei <SEP> Abkühlung <SEP> des <SEP> Reauktionsgem@sches
<tb> ausgeschiedene <SEP> Stoff <SEP> wird <SEP> aus <SEP> Athanol/Hexan <SEP> um kristallisiert. <SEP> Das <SEP> so. <SEP> erhaltene <SEP> 3 <SEP> Phenyl-6-trffuor meth@yl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 218,5-219,5 <SEP> C.
EMI0003.0005
<I>Beispiel <SEP> 18</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifuormethyl-2,4-läsurifamyl-a <SEP> ini@lin <SEP> und
<tb> 2,1g <SEP> Diphenylacetaldehyd <SEP> werden <SEP> in <SEP> 30 <SEP> oral <SEP> Dioxan
<tb> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> nach <SEP> Zusatzeiner <SEP> kataly tischen <SEP> Menge <SEP> p-Tolwolsulfonsäure <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> lang
<tb> am <SEP> Rückfiuss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> .erhitzt. <SEP> Das <SEP> üibgekühlte
<tb> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Mischung <SEP> von
<tb> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> Hexen <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> dadurch
<tb> ausgeschiedenen <SEP> Kristalle <SEP> werden <SEP> zweimal <SEP> aus
<tb> Äthanol/Wasser <SEP> umkristallisiert. <SEP> Das <SEP> (so <SEP> erhaltene
<tb> 3-:
Diphemylmethyl-6 <SEP> trüluormethyl <SEP> 7-sufamyl-3,4-di hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> sch<U>milzt</U> <SEP> bei
<tb> 261-262,5 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 19</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trfluormethyl-2,4-disulfamyl-ani <SEP> in. <SEP> und
<tb> 2,6'g <SEP> ss"p-Methoxyphenylpropionaldch <SEP> d-diäthylacatal
<tb> wenden <SEP> in <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird
<tb> nach <SEP> Zusatz <SEP> einer <SEP> katalytischen <SEP> Menge <SEP> p-Tolualsul fonsäure <SEP> 12 <SEP> Stunden:
<SEP> lang <SEP> am <SEP> Rückfloss <SEP> zum <SEP> Sieden
<tb> erhitzt. <SEP> Das <SEP> abgekühlte <SEP> Reaktionsgemv!sch <SEP> wird <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> der <SEP> dadurch <SEP> ausgeschiedene <SEP> feste
<tb> Stoff <SEP> wird,aus <SEP> Methanol/Wasser <SEP> urankristallisiert. <SEP> Das
<tb> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-(fl-p-Methoxyphenyläthyl)-6-trü=Vuor-
EMI0004.0001
mebhyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1;2,4-benzothiadiazin=
<tb> 1;1-.dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 250,5-251,5 <SEP> C.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 20</I>
<tb> Einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 6,4 <SEP> g <SEP> 5-Trifuoumethyl-2,4 disulfamyl,anilb: <SEP> in <SEP> 12 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> werden <SEP> - <SEP> 2,7 <SEP> ml
<tb> Phenylacetaldehyd <SEP> und <SEP> eine <SEP> katalytische <SEP> Menge
<tb> p-Toluolsulfonsäure <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> wird
<tb> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt, <SEP> wobei <SEP> bereits <SEP> nach
<tb> kurzer <SEP> Zeit <SEP> Kristageabgeschieden <SEP> werden. <SEP> Diese <SEP> wer den <SEP> abfiltrri:ert <SEP> und <SEP> aus <SEP> Dioxan-umkristall!siert. <SEP> Das
<tb> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-Benzyl <SEP> 6;trifluormethyl-7-sulfaanyl-3,4 d'rhydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> :schmilzt <SEP> bei
<tb> 224,5-225,5 <SEP> C. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> 82 <SEP> 0/a.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 21</I>
<tb> -Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 9,6 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl-2,4 ditsulfamyl <SEP> anhin <SEP> und- <SEP> 4,9 <SEP> g <SEP> u)-Äthoxystyrol <SEP> in <SEP> 35 <SEP> ml
<tb> n-Butanol <SEP> wird. <SEP> nach <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> 0,5 <SEP> g <SEP> p-Toluolsufon säure <SEP> unter <SEP> Rühre. <SEP> ,auf <SEP> dem <SEP> Dampfbad <SEP> erhitzt <SEP> und,
<tb> sobald. <SEP> eine <SEP> klare <SEP> Lösung <SEP> erhalten- <SEP> ,ist, <SEP> mit <SEP> - <SEP> 55. <SEP> ml
<tb> Heran <SEP> versetzt. <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> wird. <SEP> anschliessend <SEP> etwa
<tb> 90 <SEP> Minuten <SEP> lang <SEP> weiter <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> dann <SEP> ubgekühlt,
<tb> wobei <SEP> sich <SEP> Kristalle <SEP> :
ausscheiden, <SEP> die <SEP> abfiltriert <SEP> wer den. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> 3 <SEP> Benzyl-6 <SEP> trifluormethyl-7-sulf amyl <SEP> 3,4-dihydro-1,2,4-benzothi:adiazin-1,1-dioxyd
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>222-2230,</B> <SEP> C. <SEP> Die <SEP> Ausbeute. <SEP> beträgt <SEP> 96 <SEP> 11/a.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 22</I>
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> vom. <SEP> 9,6- <SEP> g <SEP> 5-.Trifluormethyl-2,4 disulfamyl-anilin, <SEP> 3,6 <SEP> ml <SEP> ssPhenylpropionaldehyd <SEP> und
<tb> 40. <SEP> ml <SEP> Äthanol, <SEP> das <SEP> eine <SEP> katalydsahe <SEP> Menge <SEP> von
<tb> p-Toltuolsulfo#nsäuro <SEP> enthäh,. <SEP> wird <SEP> etwa <SEP> 15-Stunden
<tb> lang <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.
<SEP> Denn <SEP> abge kühlten
<tb> werden <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zu gesetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> dabei <SEP> ausgeschiedenen <SEP> Kristalle <SEP> wer den
<tb> und <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Äthanol <SEP> gelöst. <SEP> In <SEP> der
<tb> Lösung <SEP> werden <SEP> durch <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb> Kristalle <SEP> ausgefällt,- <SEP> die <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> . <SEP> getrocknet
<tb> werden. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-(ss <SEP> Pheny'lräthyl)-6-trifluor methyl-7-sulfamyl-3,4,dühydro-1,2,4 <SEP> bemzathitadnazin 1,1-dioxyd <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 235-236 C. <SEP> Die <SEP> Ausbeute
<tb> beträgt <SEP> 67 <SEP> 0/a.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 23</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trif>uormethyl-2,4-disulfamyl-anilin <SEP> und
<tb> 1,48 <SEP> g <SEP> a <SEP> Phenylpro@pionaldehyd <SEP> werden <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml
<tb> Äthanol <SEP> (99 <SEP> <B>Oh)</B> <SEP> gelöst <SEP> -und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> nach
<tb> Zusatz <SEP> einer <SEP> katalytischen <SEP> Menge <SEP> p <SEP> Toluols <SEP> ,1 <SEP> ,f <SEP> onsäume
<tb> 5 <SEP> Stunden <SEP> -lang, <SEP> am <SEP> Rücldluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Das
EMI0004.0002
abgekühlte <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ver setzt <SEP> und <SEP> die <SEP> dadurch <SEP> ausgeschiedenen <SEP> Kristalle <SEP> wer den <SEP> aus <SEP> Methanol/Wasser <SEP> umkristallisiert. <SEP> Das.
<SEP> so
<tb> erhaltene <SEP> 3-(a <SEP> Phenyläthyl)-6-trifluormethyl-7-siff amyl- <SEP> 3,.4-di#hydro <SEP> -1,2,4-benzothiadiazin=1, <SEP> l,dioxyd
<tb> schmilzt, <SEP> bei <SEP> 242-243,5o <SEP> C.
EMI0004.0003
<I>Beispiel <SEP> 24</I>
<tb> 3,2 <SEP> g <SEP> 5-Trifluormethyl <SEP> 2,4-disulfamyl"a<U>ni</U>l.i<U>n.</U> <SEP> und
<tb> 2,5 <SEP> <B>g</B> <SEP> p-Chloiphenylacetaldehyd-di"äthylacetal <SEP> werden
<tb> in <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Iioxan <SEP> :
<SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> nach
<tb> Zusatz <SEP> einer <SEP> katalytischen <SEP> Menge <SEP> p-Toluolsulfonsäure
<tb> etwa <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> lang <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> er hitzt. <SEP> Das <SEP> abgekühlte <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> :mit
<tb> Wasser <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> dadurch <SEP> - <SEP> ausgeschiedenen
<tb> Kristalle <SEP> werden <SEP> :aus <SEP> Methanol/Wasser <SEP> umkdstall
<tb> eiert. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 3-p-Chlorbenzyl-6-tri±luor methyl=7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzoth1,adiazin 1;1-dioxyd <SEP> .schmilzt <SEP> bei <SEP> 243,5-244,5 <SEP> C.
<tb>
Die <SEP> saluneüsche <SEP> Wirkung <SEP> einer <SEP> Anzahl <SEP> von. <SEP> nach
<tb> den <SEP> obigen <SEP> - <SEP> Beispielen <SEP> hergestellten <SEP> Verbindungen
<tb> wurde <SEP> durch <SEP> Tierversuche <SEP> mit <SEP> Ratten <SEP> bes.tiunint. <SEP> Die
<tb> Versuche <SEP> wurden <SEP> mit <SEP> Gruppen <SEP> von <SEP> je <SEP> drei <SEP> Tieren
<tb> durchgeführt, <SEP> und <SEP> zwar <SEP> mit <SEP> mehreren. <SEP> Gruppen <SEP> für
<tb> jeden <SEP> Prüfstoff. <SEP> Jedes <SEP> Versuchstier <SEP> erhielt <SEP> ein <SEP> einzige
<tb> Dosis <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Prüfstoffes <SEP> oral <SEP> verabreicht,
<tb> und <SEP> die <SEP> Urinabscheidung <SEP> in <SEP> den <SEP> ersten <SEP> 6 <SEP> Stunden
<tb> nach <SEP> der <SEP> Administration <SEP> des <SEP> Prüfstoffes <SEP> wurde <SEP> :
gei
<tb> messen, <SEP> und <SEP> der <SEP> Gehalt <SEP> des <SEP> Urins <SEP> an <SEP> Natrium-,
<tb> Kalium <SEP> und <SEP> Chlorionen <SEP> wurde <SEP> :bestimmt. <SEP> Aus <SEP> den
<tb> erhaltenen <SEP> Einzelwerten <SEP> wurden <SEP> Durchschnittswerte
<tb> für <SEP> die <SEP> Ausscheidung <SEP> von <SEP> Natrium-, <SEP> Kalium- <SEP> und
<tb> Chlornonen <SEP> in <SEP> Mikroäquivalenten <SEP> in <SEP> den <SEP> 6 <SEP> Stunden
<tb> pro <SEP> Gruppe <SEP> von <SEP> drei <SEP> Tieren <SEP> für <SEP> jeden <SEP> Prüfstoff <SEP> be rechnet. <SEP> Die <SEP> Ergebnisse <SEP> sind <SEP> im.
<SEP> der <SEP> nachstehenden
<tb> Tabelle <SEP> - <SEP> zusammengestellt, <SEP> in <SEP> der <SEP> die <SEP> mit <SEP> I <SEP> bezeich nete <SEP> Kolonne <SEP> den <SEP> angewendeten <SEP> Prüfstoff <SEP> durch <SEP> Hin
<tb> weis <SEP> auf <SEP> .das <SEP> Beispiel <SEP> der <SEP> Beschreibung <SEP> für <SEP> seine <SEP> Her stellung <SEP> angibt, <SEP> die <SEP> mit <SEP> II <SEP> bezeichnete <SEP> Kolonne <SEP> die
<tb> angewendete <SEP> Prü%stoffdosis <SEP> in <SEP> mg/kg,
<SEP> die <SEP> mit <SEP> HI
<tb> bezeichnete <SEP> Kolonne <SEP> die <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> Tiergruppen
<tb> mit <SEP> je <SEP> drei <SEP> Tieren <SEP> für <SEP> die <SEP> Berechnung <SEP> der <SEP> Durch schnittswerte <SEP> für <SEP> jeden <SEP> Prüfstoff <SEP> und <SEP> die <SEP> mit <SEP> IV <SEP> be zeichnete <SEP> Kolonne <SEP> die <SEP> berechneten <SEP> Durchschnitts werte <SEP> für <SEP> die <SEP> Ausscheidung <SEP> von <SEP> Natrium-, <SEP> Kalium
<tb> und <SEP> Chlorionen <SEP> in. <SEP> Mikroäquivalenten. <SEP> Bei <SEP> denn: <SEP> mit
<tb> einem <SEP> Stern <SEP> versehenen <SEP> Wert <SEP> in <SEP> der <SEP> Kolonne <SEP> IV
<tb> wurde <SEP> des <SEP> Durchschnittswert <SEP> nur <SEP> aus <SEP> Versuchen <SEP> mit
<tb> drei <SEP> Tiergruppen <SEP> mit <SEP> je <SEP> drei <SEP> Tieren <SEP> berechnet.
EMI0005.0001
I <SEP> II <SEP> III <SEP> N
<tb> Na+ <SEP> K+ <SEP> Cl Kontrolle <SEP> 6 <SEP> 120 <SEP> 271 <SEP> 85
<tb> <SEP> 6 <SEP> 165 <SEP> 260 <SEP> 140
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 229 <SEP> 76
<tb> <SEP> 12 <SEP> 165 <SEP> 248 <SEP> 135
<tb> <U>(Durchschnittswert) <SEP> 1</U>3<U>8 <SEP> 25</U>2 <SEP> 109
<tb> 5,00 <SEP> 6 <SEP> 871 <SEP> 459 <SEP> 1077
<tb> 1 <SEP> 10,00 <SEP> 6 <SEP> 1l77 <SEP> 679 <SEP> l486
<tb> 7 <SEP> 1,25 <SEP> 6 <SEP> 546 <SEP> 404 <SEP> 514
<tb> 10 <SEP> 5,00 <SEP> 6 <SEP> 979 <SEP> 477 <SEP> 1281
<tb> 11 <SEP> 5,00 <SEP> 3 <SEP> 76l <SEP> 438 <SEP> 997
<tb> 12 <SEP> 5,00 <SEP> 6 <SEP> 918 <SEP> 423 <SEP> 1157
<tb> 13 <SEP> 0,156 <SEP> 6 <SEP> 533 <SEP> 436 <SEP> 741
<tb> 0,078 <SEP> 6 <SEP> 548 <SEP> 372 <SEP> 540
<tb> 14 <SEP> 0,156 <SEP> 6 <SEP> 577 <SEP> 320 <SEP> 680
<tb> 0,
313 <SEP> 6 <SEP> 649 <SEP> 421 <SEP> 862
<tb> 15 <SEP> 1,25 <SEP> 6 <SEP> 566 <SEP> 517 <SEP> 729
<tb> 19 <SEP> 0,625 <SEP> 6 <SEP> 637 <SEP> 352 <SEP> 638*
<tb> 0,078 <SEP> 6 <SEP> 420 <SEP> 341 <SEP> 437
<tb> 20 <SEP> 0,l56 <SEP> 6 <SEP> 634 <SEP> - <SEP> 419 <SEP> 718
<tb> 0,313 <SEP> 6 <SEP> 803 <SEP> 524 <SEP> 1025
<tb> <B>10,625</B> <SEP> 6 <SEP> 982. <SEP> 590 <SEP> 1143
<tb> 0,078 <SEP> 6 <SEP> 516 <SEP> 417 <SEP> 534
<tb> 22 <SEP> 0,156 <SEP> 6 <SEP> 714 <SEP> 395 <SEP> 961
<tb> 0,3l3 <SEP> 6 <SEP> 836 <SEP> 396 <SEP> 936
<tb> 23 <SEP> 0,078 <SEP> 6 <SEP> 321 <SEP> 263 <SEP> 203
<tb> 0,156 <SEP> 6 <SEP> 505 <SEP> 361 <SEP> 575
<tb> 24 <SEP> 0,978 <SEP> 6 <SEP> 486 <SEP> 285 <SEP> 469
EMI0005.0002
Die <SEP> in <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> bestimmten <SEP> Durchschnitts werte <SEP> für <SEP> die <SEP> Ausscheidung <SEP> von <SEP> Natrium:
-, <SEP> Kalium und <SEP> Chlor@iüanen <SEP> in <SEP> Mikroäquivalenten <SEP> durch
<tb> 5,00 <SEP> rg!kg <SEP> Chlomathiazid, <SEP> 6-Chlor-7-suIfamyl <SEP> 1,2,4 benzothi.adiazin- <SEP> 1,1-dioxyd, <SEP> waren <SEP> Na+ <SEP> = <SEP> 243,
<tb> K+ <SEP> = <SEP> 345 <SEP> und <SEP> Cl- <SEP> = <SEP> 414.