Verfahren zur Herstellung neuer Steroide Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von Steroiden, die in 21-Stel- lung eine veresterte Oxygruppe und in 20-Stellung eine Oxygruppe und einen gegebenenfalls substituier ten Piperidylrest besitzen.
Diese neuartig substituierten Steroide gehören der Allopregnan- oder Pregnanreihe an, wobei es sich auch um Homo- und/oder Nor-Verbindungen und beliebig ungesättigte Verbindungen dieser Reihen handeln kann, wie z. B. Verbindungen, die ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 eine Doppelbin dung aufweisen.
Die neuen Verbindungen können beliebig substi tuiert sein, z. B. besonders im Steroidteil, durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxo- gruppen oder Halogenatome und/oder gegebenen falls am Piperidylstickstoffatom durch Alkyl-, Acyl- oder Aralkylreste. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist insbesondere eine mit einer aliphati- sehen, alicyclischen,
araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, Thioncarbon- säure, Thiolcarbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Oxygruppe. Als Säuren seien beispielsweise genannt:
Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Pro- pionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, Trimethyl- essigsäure, DiäthyIessigsäure, Capronsäuren, Önanth- säuren, Caprinsäuren, Palmitinsäure, Crotonsäure, Undecansäure, Undecylen.saure, Oxalsäure, Bern steinsäure,
Pimelinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäuren, ss-Cyclopentylpropionsäure, Benzoe- säure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Fu- ran-2-carbonsäure,
Methansulfonsäure und Toluol- sulfonsäuren. Auch die Oxygruppen in 20- und 21- Stellung können frei oder funktionell abgewandelt, z. B. mit den oben genannten Säuren verestert sein.
N-Substituenten sind besonders niedere Alkyl- reste oder die Acylreste niederer Fettsäuren, Benzoe- Säuren oder einfacher Arylfettsäuren, insbesondere der Methyl- oder Acetylrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie Herz wirksam und können demgemäss als Arzneimittel Verwendung finden. Gleichzeitig stellen sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arznei mitteln dar.
Besonders wertvoll sind Pregnan und Allo- pregnanverbindungen der angegebenen Art, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe aufweisen und im Ring A ge sättigt sind oder ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 eine Doppelbindung aufweisen. Der Piperidylrest ist dabei vorzugsweise in 2-Stellung mit dem Steroid gerüst verknüpft.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechende 20-Oxy- steroide mit einer freien oder veresterten Oxygruppe in 21-Stellung, gegebenenfalls unter vorübergehen dem Schutze weiterer in der Ausgangsverbindung vorhandener freier Oxogruppen, mit Pyridyl-metall- Verbindungen zu den entsprechenden 20-Oxy-20- pyridyl-steroiden umsetzt,
eine in 21-Stellung vor handene freie Hydroxylgruppe verestert, die so er haltenen 21-Acyloxy-20-oxo-20-pyridyl-steroide mit Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und die erhaltenen 21 Acyloxy-20-oxy-20-piperid'yl-steroide in ihre Salze überführt.
Die verfahrensgemässe Umsetzung mit der Pyri- dyl-Metallverbindung, besonders Pyridyl-(2)-lithium kann in üblicher Weise, z. B. in einem inerten Ver dünnungsmittel, vorgenommen, und das Reaktions gemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium, auf gearbeitet werden. Sind im Molekül Acyloxygruppen vorhanden, so werden diese dabei zu freien. Oxy- gruppen gespalten.
Sofern weitere freie Oxo-gruppen in der Ausgangsverbindung vorhanden sind, müssen diese von der Umsetzung mit der Pyridyl-Metall- Verbindung durch Überführung in ein Ketal- oder Enol-Derivat geschützt werden.
Als den Pyridinring reduzierendes Mittel ist in erster Linie Wasserstoff in Gegenwart eines Kata- lysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, oder auch Nickel oder Kupferchromit zu nennen, sowie naszierender Wasserstoff, wie er z. B. durch Behandlung von Natrium mit einem Alkohol, z. B. Butanol oder Lithium mit flüssigem Ammo niak, entsteht.
Handelt es sich bei der einer solchen Reduktion unterworfenen Verbindung um ein qua- ternäres Ammonium-, wie Alkylammonium-derivat, so wird eine tertiäre Piperidylverbindung erhalten. In einer durch einen Benzylrest quaternisierten Ver bindung wird dieser jedoch abgespalten. Je nach der Wahl der Reduktionsbedingungen werden im Steroidmolekül vorhandene Doppelbindungen ab gesättigt.
Die gewünschtenfalls auszuführende Verseifung von in den Endstoffen vorhandenen Acyloxygruppen wird in an sich bekannter Weise ausgeführt.
Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren in an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann. Als Salze kommen solche anorganischer oder organischer Säuren in Betracht, wie z. B. der Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon- säure, Oxyäthansulfonsäure,
Benzol- oder Toluol- sulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einer Pyridyl-LithiumLösung aus 2,1g Li- thium, 200 ml Äther, 24 g Brombenzol und 24 g 2-Brompyridin in 100 ml Benzol gibt man innert 30 Minuten bei -30 bis -40 eine Lösung von 10,4 g d5-3ss,21 Diacetoxy-pregnen-20-on und rührt anschliessend 3 Stunden bei -40 weiter. Nach Zugabe von 2n Salzsäure und gegebenenfalls zwecks Lösung Methanol fällt man die Base aus der sauren Lösung mit wässrigem Ammoniak.
Das so erhaltene 45-3ss,20,21- Trihydroxy - 20 - pyridyl - (2') - pregnen wird mittels 50 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid in üblicher Weise acetyliert, wobei das d5-3ss,21- Diacetoxy-20-hydroxy-20-pyridyl-(2')-pregnen ent- steht. Aus Methanol kristallisiert es in Blättchen vom F. = l59-160 ; [ ]D = -46 - 4 (c = 0,888 in Chloroform).
4,95 g 45-3ss,21-Diacetoxy-20-hydroxy-20-pyri- dyl-(2')-pregnen werden in 80 ml Eisessig in Gegen wart von 300 mg Platinoxyd hydriert. Nach der Aufnahme von 900 ml Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und isoliert durch Zugabe von wässrigem Ammoniak 3ss,21-Diacetoxy- 20-. hydroxy-20-piperidyl-(2')-allo- pregnan. Die Base wird direkt in das Hydrochlorid übergeführt; F. = über 260 .