CH313378A

CH313378A - Verfahren zur Herstellung von threo-1-p-Nitrophenyl-2-amino-propan-1,3-diol

Info

Publication number: CH313378A
Authority: CH
Inventors: Giuseppe Alberti Carlo; Vercellone Alberto
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1950-11-28
Filing date: 1951-10-05
Publication date: 1956-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-propan.1,3-diol Das 1-Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol, wel- ehes in dieser Beschreibung mit der Abkür zung PhAP bezeichnet wird, bietet beträcht liches Interesse, da es ein Zwischenprodukt für eine Synthese des Chloramphenikols D (-) -threo -1-p -Nitrophenyl- 2 - dichloracet- amino-propan-1,3-diol ist., zu welch letzterem man gelangt,

indem man das in Para-Stellung des Phenylrestes nitrierte PhAP N-dichloro- aeetyliert.

Da das PhAP zwei benachbarte asymine- t.rische Kohlenstoffatome besitzt, so besteht es in zwei diastereoisomeren Formen, nämlich in der eis-(erythro oder regulären) Form der Formel
EMI0001.0026
und in der trans-(threo, pseudo oder zp) Form der Formel
EMI0001.0030
von denen nur die threo-Form unmittelbar zur Fortführung des Prozesses der Chlor amphenikolsynthese verwendbar ist.

Bei den einzelnen Diastereoisomeren threo und erythro sind folglich je drei Formen möglich: raeemisch, linksdrehend und rechts drehend; in. vorliegender Beschreibung sowie in den Ansprüchen sollen, wenn keine Aus sage über die sterischen Verhältnisse gemacht ist, unter dem allgemeinen chemischen Namen sowohl sämtliche einzelnen möglichen stereo isomeren Formen als auch deren Kombina tionen verstanden werden.

Während bei der Synthese des PhAP aus a-Amino-fl-hy droxy-ss-phenyl-propionsäure (Phenylserin) gemäss dem schweizerischen Pa tent Nr. 2911.95 nur das threo-Isomese erhal ten wird, erhält man bei andern Verfahren das Gemisch der beiden Diastereoisomeren, wobei die erythro-Form nachträglich durch besondere Verfahrensschritte in die threo- Form umgewandelt werden muss.

Gemäss den bisher bekannten Verfahren wird das threo-p-Nitro-PhAP durch Nitrieren unter geeigneten Bedingungen aus einem threo-PhAP-triacylat, nämlich im allgemeinen aus dem Triacetat, hergestellt.

Es ist nun gefunden worden, dass es zur Durchführung der Nitrierung nicht unbe dingt nötig ist, neben den beiden OH-Gruppen auch die NH2-Gruppe durch Acylieren zu sehützen, beispielsweise durch Herstellung des Triacetates: die Nitrierung kann bei geeigne ten Bedingungen und mit gutem Erfolg an den 0,0-Diacyl-derivaten, das heisst ohne Schutz der NH2-Gruppe, ausgeführt. werden.

Es wurde ferner gefunden, dass die 0,0-Di- acylderivate aus den N,3-0-DiaeyIverbinduii- gen durch Behandlung mit einem Dehydrati- siernngsvermögen besitzenden Stoff in An wesenheit organischer Lösungsmittel erhalten werden können.

Wie sich gezeigt hat, wird so aus dem Ph AP-N,prim-0-diaeylat, sei es die erythro- oder die threo-Form, stets clas threo- PliAP-0,0-diacylat erhalten.

Bei der genann ten Behandlung wandert die N-Aeyl-Gruppe an die freie OH-Gruppe und bildet sieh gleichzeiti;-, falls die ervthro-Foriti benützt wurde, aus dieser die threo-Form.

Das den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildende Verfahren zur Herstellung von threo-l-p-:Nitrophenvl-2-amino-propan-1,3- cliol ist dadureli gekennzeichnet, dass man tlireo-1- Plient-1- 2 -amino-propan-7.,3-diol-0, 0- diaeylat bei Temperaturen unter 0 C nitriert und das Reaktionsprodukt.

züi threo-l-p-Nitro- phenzl-2-amino-propan-1,3-diol verseift. Das tlireo -1-Phenyl - 2-aanino-propan-1,3-diol-0,0- cliacylat kann nach dem im sehw eizerisehen Patent NTr. 306053 beschriebenen Verfahren hergestellt erden. Dabei ist. es nielit nötig, das Produkt vor der Nitrieren; zu isolieren:

es kann auch das Reaktions;@emiseh unmittel bar weiterverarbeitet werden.

Die Nitrieruno> des 0,0-Diaeylderivites kann mit rauchender Salpetersäure oder mit. Misehsäure (Schwefel- und Salpetersäure) dureligeführt werden, die jeweils frei von salpetriger Säure sein sollten. Die Verseifung des Nitroproduktes kann ohne Isoliereng des selben aus dem beim Nitrieren erhaltenen Reaktionsgemisch erfolgen, indem man letz teres einfach mit.

Wasser verdünnt und auf eine Temperatur von 60-7.00 C erhitzt oder aber indem man das 1-p-Nitrophenyl-2-amino- propan-1,3-diol-0,0-cliaeylat aus dem beim Ni trieren erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert, indem man letzteres mit Eiswasser verdünnt., auf ein p;ii zwischen 7 und S einstellt, mit einem geeigneten Lösungsmittel auszieht und die isolierte Verbindung in der Wärme finit -verdünnter Mineralsäure behandelt.

Das erfindungs@eniässe Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert.-
EMI0002.0080
Beispiel 2 1. Teil Chlorhydrat des threo-Phenyl-2- aniino-propan-1,3-diol-0,0-diacetats, wird in kleinen Portionen zu 10 Teilen salpetrigsäure- freier Salpetersäure d =1,52 zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -5 und -10 ge halten wird.

Nach 15 Minuten giesst man in 3 Teile Eis, alkalisiert mit Natriumkarbonat bis zu einem pH zwischen 7 und 8 und extra hiert mit Äthylaeetat. Dnreh Eindampfen der Lösung kristallisiert t-lireo-l-p-Nitrophenyl-2- t aniino - propan -1,3 - diol - 0,0 - diacetat vom Schmelzpunkt 140-145 aus,

welches durch Auskristallisieren aus Äthylacetat auf den Schmelzpunkt. l62-163 C kommt.

Zu 10 g von wie oben beschrieben erhal tenem. threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-propan- 1,3-diol-0,0-diaeetat werden 100 em3 2n Salz- säure zugegeben, und es wird auf 900C 2,5 Stunden lang erhitzt;

die erhaltene Lö sung wird im Vakuum konzentriert und mit Ätznatron auf ein p@ zwischen 10 und 11 gebracht -. Es kristallisiert threo-l-p-Nitro- plienyl-2-amino-propan-1,3-diol vom Schmelz punkt 139-140 C aus.

Beim Nitrieren ist es ohne weiteres möglich, die angegebenen 10 Teile Salpetersäure durch ebensoviel Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäare) zu ersetzen, die ebenfalls frei von salpetriger Säure sein soll. Ferner kann.das Diacetat auch in der Äthylacetatlösung ver seift werden.

Beispiel ;? 1 Teil Chlorhydrat des threo-l-Phenyl-2- anlino-propan-1,3-diol-0,0-diacetats wird mit 3 Teilen Salpetersäure oder Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäure) wie in Beispiel 1 nitriert. Das Nitrationsgemisch wird mit 20 Teilen Wasser verdünnt und wäh rend mveier Stunden auf 100 C erhitzt.

Man eiltfärbt mit. Carboraffin , neutralisiert mit Natriumcarbonat, konzentriert im Vakuum, nachdem man mit HCl auf pH = 3 gebracht hat, alkalisiert mit Ätznatron auf pH = 10 und zieht mit Äthylacetat aus.

Durch Eindampfen der Lösung erhält man threo -1- p -1\Titropheni#1- 2 - amino -propan-1,3- diol vom Schmelzpunkt 138-139 C. ' Beispiel 3 1 Teil threo- oder erythro-l-Phenyl-2- amino-propan-1,3-diol-N,3-0-diaeetat oder 1 Teil eines Gemisches der beiden Diastereo isomeren, wird mit PC15 oder SOCL in ehloro- formi8cher Lösung gemäss Patent Nr. 306053 behandelt.

Das Chlorhydrat des gebildeten threo -1-Phenyl-2 -amino-propan-1,3-dio1'-0,0- diacetats wird nicht isoliert, sondern nur die ehloroformische Lösung konzentriert und dann in dieser nitriert.. Die Nitroverbindung wird wie im Beispiel 1 oder 2 angegeben ver seift. Man erhält tlireo-l-p-Nitrophenyl-2- amino-propan-1,3-diol vom Schmelzpunkt 138 bis 139 C.

Die Beispiele sowie überhaupt. die vorher gehende Beschreibung des Verfahrens gelten wie erwähnt genau so für die Endverbindung in ihren optisch isomeren Formen, indem da bei nur von den entsprechenden D- bzw. [-Formen der Ausgangsverbindung auszu gehen ist.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von threo-l-p- Nitrophenyl-2-amino-propan-1,3-diol, dadurch gekennzeichnet, da.ss man threo-l-Phenyl-2- amino-propan-1,3-diol-0,0-diacylat bei Tempe raturen unter 0 C nitriert und das Reaktions produkt zu threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-pro- pan-1,3-diol verseift. UNTERATNSPRL CHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das threo-0,0-Di- acylderivat in Form des bei dessen Herstel lung anfallenden Reaktionsgemisches verwen det wird, indem letzteres unmittelbar der Ni trierung unterworfen wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das verwendete Nitriertmgsmittel frei von salpetriger Säure ist. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass das Nitrierungs- mittel rauchende Salpetersäure ist. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, da.ss das ISTitrierungs- mittel Mischsäure (112S0,1 + 11N03) ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Verseifung der Nitroverbindung ohne Isolierung derselben aus dem beim Nitrieren erhaltenen Reaktions gemisch vorgenommen wird. 6.

Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass die Verseifung er folgt, indem man das beim Nitrieren erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und auf eine Temperatur von 60-100 C erhitzt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das beim Ni trieren erhaltene Reaktionsgemisch mit Eis wasser verdünnt, auf ein PH von 7-8 bringt, die Nitroverbindung mit einem Extraktions- mittel auszieht und in der Wärme mit Mine ralsäure verseift. B.

Verfahren nach Unteranspruch 7, da durch gekennzeichnet, dass als Extraktions mittel Äthylacetat verwendet wird.