CH278776A - Procédé de préparation d'un acylamidodiol aromatique. - Google Patents

Description

Procede de preparation d'un acylamidodiol aromatique. D ans 1e brevet suisse N 267223, la breve- t.ee a decrit En procede de preparation d'un nouvel antibiotique, c'est-ä-dire du 1-T-1-p- nitrophenyl - 2 - dichloroac6tamido-propane-1,3- diol par voie mierobiologique. Etant donne que les procedes mierobiologiques sont, ä Teehelle industrielle, en general plus coüteux que les proeedes synthetiques et purement chimiques, la brevetee a entrepris des recher- ehes poussees pour preparer, par voie synthe- tique, 1e compose identique et des composes analogues ä cehii obtenu dans 1e brevet susdit. Ces recherches laissaient esperer la decouverte d'autres nouvelles substances efficaces comme antibiotiques.

Au cours de ces recherches, an a trouve que des composes ayant la formule generale suivante

sont des substances importantes sofft par leurs proprietes therapeatiques et antibiotiques, sofft comme produits intermediaires pour 1a. preparation d'autres composes possedant une activite antibiotique. Dans la formule ci-des- sus, R est un radical -T02, -NH2, ou aminoacyle tel. qu'un aminoacyle aliphatique inferieur, un aminoacyle aliphatique inferieur subst.itue par un atome d'halogene, ou plus, un aminobenzoyle, En aminobenzoy 1e su'osti- tue et autres radicaux semblables; R1 et R2, qui peuvent eire identiques ou differents, re- pr6sentent un ou deux atomes d'hydrogene ou des radieaux acyles tels üue: acyle alipha- tique inferieur, acyle a.liphatique inferieux substitue par im atome d'halogene, ou plus, benzoyle, benzoyle substitue et les autres radicaux semblables; R3 est un atome d'hydro- gene ou un radical alcoyle inferieur; R4 et R,, peuvent etre identiques ou differents et representent des atomes d'hydrogene ou d'halogene, des radicaux aleoyle ou alcoyloxy inferieurs; R6 est un atome d'hydrogene ou un groupe nitro.

La presente invention se rapporte ä la preparation d'aeylamidodiol.s aromatiques, ni- tr6s Jans 1e noy-a-u, de formale

par acylation du groupe amino des nitro- aminodiols eorrespondants. Dann la formale preeddente, R3, R4 et R5 ont la meine signi- fication qu'indiqude ei-dessus, et R' est un radical aeyle Tun acide aliphatique inferieur halogenosubstitue ou non, d'un aeide arylali- phatique, etc. 0n a. constate que ees acylamido- diols se pretent partieulierement bien pour la prdparation de composes ayant une activite antibiotique, et que quelques-uns de ees acy 1- amidodiols, surtout ceux dann lesquels 1e reste R' est un radical acyle d'un aeide alipha- tique inferieur halogenosubstitue, sont eux- memes des eorps antibiotiques de haute valeur, analogues au produit decrit daus 1e brevet suisse N 267223.

0n voit que la plupart des eomposes re- presentes par les formales precedentes peu- vent exister aussi bien sous forme d'isomeres de structur e que sous forme d'isomeres opti- ques. Par l'expression isomere de structure an entend les derives cis et trans, c'est-ä-dire les :derives qui se distinguent par la position sterique, relativement ä un meine plan, des groupes polaires fixes nur les deux atomes de earbone asymetriques. Les produits ayant 1a. configuration eis sont ceux dont les groupes les plus fortement polaires nur les deux atomes de carbone asymetriques sont du meine cöte du plan dann lequel .se trouvent les deux atomes de earbone. Reciproquement, les eom- pos6s traps sont ceux dopt les deux groupes les plus fortement polaires sont de part et d'autre -du plan forme par les deux atomes de earbone. Les produits ayant la configuration traps sont aussi designes eomme ayant la forme pseudo (<B>!V</B>), pour les differencier des pro- duits ayant .1a configiiration ein ou forme de strueture reg-Liliere (reg.). Les groupes po- laires relies aux atomes de earbone asyme- triques des composes pseudo (P) sont dis- poses Jans 1'espace de maniere analogue ä, la disposition sterique des groupes polaires re- lies aux atomes de earbone .asymetriques de la pseudo-ephedrine. Par contre, les groupes pol.aires relies aux atomes :de carbone asyme- triques des composes regulieren (reg.) sont disposes dann 1'espaee de 1a meine fagon que les groupes polaires relies au_x atomes de car- bone asymetriques de 1'ephedrine (reg.-ephe- drine).

Chacune des deux formen, reguliere et pseudo , admet elle-meme, ä Part de la forme racemique (d1), deux isomeres optiques aetifs: un isomere dextrogyre (d) et un isomere Ievo- gyre (l).

De ces eonsiderations, il deeoule dope que tous les produits eonsideres existent sous nix formen differentes. Tous ces isomeres sont stables et les nix formen du produit sont sepa- rables. Une telle separation est souvent desi- rable en raison de la diversite du degre d'acti- vite physiologique des isomeres.

Une formale generale comme la pr6ce- dente, lorsqii'elle ne porte pas une indication spdeiale ä eöte, represente sept produits : 1e melange complet de toutes les formen, les deux formen racemiques regulier et pseiido , et les quatre isomeres individuels. Les formen x-aeemiques sont: la forme regulier (d1) et la forme pseudo <B>(d1);</B> par ailleurs, les quatre isomeres indiv iduels sont : la forme d-reguliere (dextrogyre), la forme (levogyre), 1a. forme d-pseudo (dextrogyre) et la forme l-pseudo (levogyre).

Le present brevet a. pour objet un procede de preparation de 1'un de ces aeylamidodiols aromatiques; ce proeede est earaeterise en ce que Fon fait rea"ir 1e TJ-l.-p-nitrophenyl-2- aminopropane-l.,3-diol avee un derive de 1'acide dichloroacetique eontenant au moins un radieal C12CH-CO-, dann des conditions telles que, par fixation d'un radical CI.CH-CO- sur 1e groupe amino, il se forme 1e YJ-1-p- nitroph6ny 1- 2 - diehloroae6tamido-propane-1,3- diol.

Le produit obtenu est une nouvelle subs- tance eristallisee. Seulement, sa forme opti- quement aetive levogyre a dejä kg obtenue par voie microbiologique dann 1e brevet suisse N 267223. La forme racemique (dl) ainsi que les deux formes optiqueinent activ es fondent ä 150,5-151,5 C. Le pouvoir rotatoire [a]DZ5 pour la forme levogyre est de -25,5 dann 1'acetate d'ethy 1e et de -f-19 dans 1'ethanol. Pour la forme dextrogyre, les valeurs corres- pondantes sont de + 25,5 et de -19 . Le !tI-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido- propane-1,3-diol est un compose stable ä la chaleur, aux aeides et aux alcalis, soluble dans la plupart des solvants organiques et, dans une certaine mesure, aussi dans 1'eau. Il est eneore beaucoup plus stable dans les solutions aqueuses acides que la streptoinycine. Sa forme levogTi-e et aussi sa forme racemique sont des antibiotiques ä un fort pouvoir bacte- riostatique contre les bacteries gram-negatives et aussi contre certaines bacteries gram-posi- tives et autres miero-organismes; elles peuvent etre administrees par voie orale. La forme dextrogyre sert plutöt pour 1a. preparation de produits possedant une aetivite ant.ibioti- que, mais elle possede ell e-meine une certaine valeur therapeutique comme antibiotique.

Pour preparer 1e Corps de depart du pre sent. procede, e'est-ä-dire 1e P-1-p-nitroph@nyl 2-aniinopropane-1,3-diol, an peut proceder de la maniere suivante, en einq etapes: La Premiere etape eonsiste ä condenser la benzaldehyde avec 1e ss-nitroethanol, an la formaldeliyde avec 1e a-phenyl-f-nitroethanol en presenee d'un eatalyseur de nature alcaline et. dann un solvant organique inerte, pour obtenir 1e l.-plienyl-2-nitropropane-1,3-diol de formale

La deuxieme etape comprend la reduetion du 1-plieny 1 ?-nitropr opane-1,3-diol, obtenu dans 1'etape precedente, en 1-ph@nyl-2-amino propane-1,3-diol. Cette reaetion se fait de pre ference par des moyens catalytiques, ä 1'aide de catalyseurs et Jans des conditions qui n'entrainent pas 1'hydrogenolyse de l'alcool benzy lique.

Pour obtenir 1'isomere structurel trans (ou V) du 1-p-nitrophenyl-2-aminopropane- 1,3-diol, il est avantageux de separer la forme structurelle reguliere de la forme pseudo des ce point: ei. Cette separation peut s'effeetuer facilement et completeinent en mettant ä, Pro fit la difference de solubilite des deux formes dann eertains solvants organiques comme 1e ehloroforme. 0n peut aussi convertir 1e m6- lange des isomeres du 1-pheny 1-2-aminopro- pane-1,3-diol ou bien en un derive N-aeyle ou bien en un derive 0,N-diacy 1e, lesquels ont des isomeres struet.urels possedant des carae- teristiques de solubilite plus nettenient diver gentes.

Pour obtenir les isomeres optiques l (levo- -0Iyre) et d (dextrogyre) du '-1-p-nitro- plienyl-2-aminopropane-1,3-diol, dans 1e bat de preparer une forme optiquement aetive du produit final, la forme structurelle indivi- duelle pseudo (racemique) peut eire d6dou- blee dejä ä ce monient en ses isomeres opti- ques, ou a une etape plus avancee du proces- sus. Ce dedoublement peut se faire en for- mant un eompose d'addit.ion de type sel de 1'amine racemique avee un aeide optiquement aetif tel que 1'acide d-tartrique, l-tartrique, d-mandelique, l-mandelique, d-bromocamphre- sulfonique et l-bromocamphre-sulfonique, puis separant ensuite les deux sels isomeriques par recristallisation dans un solv ant. Il suffit ensuite de regenerer 1'isomere optique desire en neutralisant 1e produit d'acldition (d'un aeide optiquement actif avec 1'amine optique- ment aetive) preeedemment separe. Pour effeetuer Bette separation, il est desirable, mais pas absolument necessaire, de choisir la forme de 1'acide optiquement actif qui per- mette ä 1'isoniere desire de eristalliser 1e Pre mier de la solution.

La troisieme etape eomprend la Bonver sion du 1-phenyl.-2-aminopropane-1,3-diol, pro duit au cours de la deuxieme etape, en a.mino- diol eompletement acyle. Ceci peut se faire de plusieurs fa@ons differentes, eomme an peut 1e voir dans 1e sehema suivant.:

La quatrième étape comprend la nitration du noyau du 1-phéni 1-2-aminopropane-l,3-diol complètement acy lé obtenu à l'étape<B>1,11,</B> pour former le 1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3- diol complètement acylé. Cette nitration peut s'effectuer à l'aide soit d'un mélange d'acides, c'est-à-dire d'acide nitrique et d'acide sulfu rique concentrés, soit d'acide nitrique à 1001/o ou d'acide nitrique fumant, en opérant entre --45 et + 50<B>O<I>C.</I></B>

La cinquième étape consiste en la conver sion du 7-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3- diol complètement acylé en 1-p-nitrophényl=?- timinopropane-1,3-diol non acylé.

Dans ce but, on hydrolyse tous les groupes aeylés de ce nitroaminodiol complètement aevlé. Pour effectuer cette hydrolyse, on peut opérer en milieu acide ou en milieu alcalin; on préfère cependant la réaliser avec un acide minéral dilué parce que le temps d'hydrolyse est ainsi réduit.

Si l'on n'avait. pas encore séparé les iso mères optiques de la. forme trans (P), et si l'on désire obtenir un produit final optique- ment actif, il faudrait effectuer cette sépara tion à. ce stade-ci, en opérant par exemple <B>s</B> sur le 1-p-nitrophényl 2-aminopropa.ne-l,3-diol à l'état de base libre; si cela a déjà été fait, il n'est naturellement pas nécessaire de le répéter. Les conditions, les réactifs et les mé thodes employées pour le dédoublement du racémique trans en ce point du processus se raient des mêmes que ceux qui ont été indi qués phis haut.

Pour exécuter le procédé selon l'invention, il est recommandable de se servir, afin d'évi ter toute possibilité clé diacylation, ou bien d'un a:lcopl-ester de l'acide dichloracétique dans des conditions sensiblement anhydres, ou bien de :l'anhydride dichloracétique, ou d'un halogénure clé dirhloraeétvle en milieu aqueux faiblement alcalinisé.

On emploie de préférence un alcoyl-ester inférieur de l'acide dichloracétique dans des conditions anhydres. La réaction s'effectue habituellement par chauffage du mélange des deux réactifs à une température suffisam ment élevée pour distiller l'alcool libéré par l'ester au cours de la. réaction; on se débar rasse ainsi de cet. alcool à mesure qu'il est engendré.

Lorsqu'on emploie un halogénure ou l'ari- hydrille de l'acide dichloracétique, la réaction peut être effectuée soit à l'état, anhydre, soit en présence d'eau, et en présence ou non d'une substance alcaline. Toutefois, si l'on em ploie l'anhydride dichloracétique, il est pré férable de ne pas effectuer la réaction à l'état anhydre dans le cas où l'on utilise un eata.ly- seur alcalin.

On peut, soumettre à ladite dichloracéty- lation chi groupe amino ou bien la forme racémique ou bien une des deux formes opti- quement actives du If-1-p-nitrophényl-2- aininopropane-1,3-diol.

L'invention est illustrée par les exemples suivants: <I>Exemple 1:</I> ()Il chauffe à 100 C, pendant une heure et demie, un mélange de 1,5 g de la base libre du (1)-#F-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3- diol (p. d. f. = 157 C) et de 1,5 g de di- chloracétate de méthyle. Le mélange est en suite refroidi et traité avec 25 cin3 .d'éther de pétiole. On recueille la partie du résidu qui demeure insoluble, on la lave avec deux autres portions d'éther de pétrole de 10 cm3 cha cune, puis on la sèche. Le produit. ainsi obtenu est le (l)-'1f-1-p-nitrophényl-2-dichloracét- amidopropane-1,3-diol de formule:

On peut purifier ce composé par recris- tallisation dans le chlorure d'éthylène; le point de fusion en est 147,5-148,5 C. En répétant la recristallisation, on élève le point de fusion à 1.50,5-151,5 C.

<I>Exemple 2:</I> On chauffe sur un bain à vapeur, pendant une heure et demie, un mélange composé de 0,35 #_,- de (clj)-!U-1-p-nitrophényl-2-aminopro- pane-1,3-diol et. de 2,5 em3 de dichloracétate de méthyle. On extrait le mélange obtenu trois fois avec 15 cm3 d'éther de pétrole et. on cristallise le résidu deux fois dans un mé lange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Par recristallisation dans de l'eau, on obtient finalement le<I>(dl) -</I> Yf <I>-1-</I> p - nitrophényl- 2 - dichloracétamidopropane-1, 3-diol recherché sous forme pure; point de fusion: 150,5 à 15l,5 C.

<I>Exemple 3:</I> On chauffe à. 100 C, pendant une heure, un mélange de 0,57 g de (d)-P-1-p-nitro- phényl-2-aminopropane-1,3-dioJ et de 6 em3 de dichloracétate de méthyle. La solution obte nue est ensuite diluée avec de l'éther de pé trole, et on recueille le précipité insoluble formé. On dissout le résidu dans de l'acétate yle, on lave la solution avec de l'acide d'éth- sulfurique dilué, puis, avec de l'eau, et on évapore finalement à siccité dans le vide. Par cristallisation du résidu dans le dichlorure d'éthylène, on obtient le (d)-!Él-1-p-nitro- phényl-2 ,.dichloroacétainido l propane-1,3- diol pur; point de fusion: 150,5-151,5 C; [u]1)25= + 25,5 dans l'acétate d'éthyle; [a]1)21= -18,4 dans l'éthanol.

Claims (7)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un acylamido- diol aromatique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le i1f-l-p-nitrophényl-2-aminopropane- 1,3-diol avec un dérivé de l'acide diehloro- acétique contenant au moins un radical ('].CI-CO-, dans des conditions telles que, par fixation d'un radical Cl.CH-CO- sur le groupe amino, il se forme le !É'-1-p-nitro- pliényl-2-dichloracétamido-propane-1,3-diol. Ce produit est une substance cristallisée dont toutes .les formes optiques (dl:, t et d) présen tent un point -de fusion de 150,5-151,5 C. Le pouvoir rotatoire des formes optiquement actives dans l'acétate d'éthyle, [a] n25, est de - 25,5 pour la forme lévogyre et de + 25,5 pour la forme dextrogyre. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on fait. réagir la forme racé mique (dl) du ilf-1-p-nitrophényl-2-amino- propane-1,3-diol.
2. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on fait réagir l'isomère opti que lévogyre (Z) du P-1-p-nitrophényl-2- aminopropane-1,3-diol.
3. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on fait réagir l'isomère opti que dextrogyre (d) du P-1-p-iiitrophényl-2- aminopropane-1,3-diol.
4. 4. Procédé selon la. revendication, caracté risé en ce qu'on effectue la réaction avec un halogénure de l'acide dichloracétique.
5. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue .la réaction avec un alcoyl-ester de l'acide dichloracétique.
6. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue la réaction avec l'anhydride de l'acide dichloracétique.
7. 7. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé en ce qu'on ,effectue la réaction avec un alcoyl-ester infé rieur de d'aide dichloracétique, à l'état anhydre.