Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi- guanid-Derivates, nämlich des N1-3,4-Dichlor- phenyl-NI-isopropyl-biguanids, welches als chemotherapeutisches Mittel oder als Zwi schenprodukt für die Herstellung chemot.lrera- peutischer Mittel wertvoll ist. Dieses Bigua- nid-Derivat ist insbesondere gegen Malaria parasiten hochwirksam.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man Isopropy 1- guanidin mit 3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels zur Umsetzung bringt. .
Der 3,4-Dielrlorphenyl-thioharnstoff kann durch Umsetzung von 3,4-Dichloranilin-lrydro- ehlorid mit Ammoniumthiocyanat, nach dem von De Clermont (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1876, Bd.9, S.446) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Isopropylguanidin kann durch Um setzung von Isopropy lamin-hydrochlorid mit. Cyanamid nach dem von Braun (Journal of the American Chemical Society, 1933, Bd. 55, S.1282) beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung von Isopro]#ylamin mit.
5-Methy 1- isothioharnstoff nach dem von Phillips & Clarke (Journal of the American Chemical Society, 1923, Bd.45, Seite 1755) beschriebenen Ver fahren hergestellt werden. Als Entschwefe- lungsmittel eignen sich beispielsweise die Oxyde und die Salze von Schwermetallen, ins- besondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber.
Zur Ausführung der Reaktion des erfin dungsgemässen Verfahrens werden die Reak tionsteilnehmer zweckmässig zusammen er hitzt, z. B. in Gegenwart. eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z. B. Methanol, Ätha- nol oder ss-Äthoxyäthanol. Der 3,4-Dichlor- phenylthioharnstoff sowie das Isopropylguani- din können als solche oder in Form ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, ver wendet werden.
Im letzteren Falle kann der 3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff bzw. das Iso- propylguanidin in sita durch Zugabe einer äquivalenten Menge eines basischen Mittels, wie z. B. Natriumä.thoxyd oder Natrium methoxyd, in Freiheit gesetzt werden.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfah ren erhaltene N1-3,4-Dichlorphenyl-N'-isopro- pyl-biguanid ist eine starke Base, die mit organischen und anorganischen Säuren be ständige Salze bildet, welche in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze kön nen in der Weise hergestellt werden, dass man N 1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropyl-biguanid in wässrigen Lösungen der Säure löst und das Wasser hierauf abdampft. Zweckmässiger ist es jedoch, sie trocken herzustellen, indem man die Komponenten in einem organischen Lö sungsmittel, wie z. B. Aceton oder einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, vermischt.
Auf diese Weise lassen sich leicht beispielsweise die Salze der Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsättre, Methylen- disalicylsäure, Methylen-bis-2,3-oxynaphthoe- säure und Salzsäure herstellen.
Im folgenden Beispiel bedeuten Teile Gewichtsteile.
<I>Beispiel:</I> 0,92 Teile Natrium werden in 35 Teilen Aceton bei 30 C gelöst und mit 6 Teilen Isopropylguanidin-sulfat versetzt, worauf das Gemisch während 2 Stunden bei 20-30'C gerührt wird. Man versetzt mit 8,8 Teilen N-3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff und 17 Tei len Quecksilberoxyd und rührt das Gemisch während 19 Stunden bei Raumtemperatur. ;Man filtriert das Reaktionsgemisch ab, dampft das Filtrat bis zur Trockne ein -und löst die zurückbleibende, gummiartige Masse in Ben zol.
Man extrahiert die Benzollösung mit 7 7o iger Salzsäure und klärt den sauren Extrakt mit Entfärbungskohle. Ammonium chlorid und ein Überschuss von Kupfersulfat werden zugesetzt, worauf das Gemisch durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt wird. Auf diese Weise wird ein Kupferkomplex des Diguanidins gebildet, der mit Benzol extrahiert wird. Die Benzol lösung wird mit Wasser gewaschen und hier auf mit 7 % iger Salzsäure geschüttelt.
Die Säureschicht wird abgetrennt und mit Na 3 triumsulfid versetzt, bis kein Kupfersulfid mehr gefällt wird. Die Lösung wird filtriert und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch ge stellt. Das ausgeschiedene öl wird mit Benzol extrahiert. Man trocknet die Benzollösung über Natriumhydroxyd und dampft das Ben zol ab. Man löst den festen Rückstand in Äthylessigester und versetzt die Lösung so lange mit Eisessig, bis sie gegen Lackmus ge rade sauer reagiert.
Es scheidet sich N1-3,4- Dichlorphenyl -NJ - isopropyl-diguanidin-acetat ab, welches nach gewöhnlichen Methoden der Basifizierung in die freie Base vom Smp. 124 bis 126 C überführt wird, welch letztere mit Salzsäure ein Hydrochlorid vom Sehmelzpunkt 248-249 C liefert.