Verfahren zur Darstellung eines Esters. Es ist bekannt, dass die Ester der p- Nitrobenzoesäure oder der p-Nitrothiobenzoe- säure bezw. ihrer Substitutionsprodukte mit einem eine grade oder verzweigte, jedoch offene Kohlenstoffkette enthaltenden alipha- tischen Alkohol oder Mercaptan mit sechs Kohlenstoffatomen gegen bakterielle Infek tionskrankheiten,
im besonderen gegen die durch Pneumokokken verursachten Erkran kungen, hoch wirksam sind.
Bei der weiteren Bearbeitung wurde ge funden, dass man zu Verbindungen, die gegen bakterielle Infektionskrankheiten, im beson deren gegen die durch Pneumokokken verur sachten Erkrankungen, hoch wirksam sind, auch dann gelangt, wenn man die Ester der p-Nitrobenzoesäure oder der p-Nitrothio- benzoesäure bezw. ihrer Substitutionspro- dukte mit einem eine grade oder verzweigte,
jedoch offene Kohlenstoffkette enthaltenden aliphatischen Alkohol oder Mercaptan mit sieben Kohlenstoffatomen darstellt. Der grade oder verzweigte Heptylalkohol oder das Heptylmercaptan können primär, sekundär oder tertiär sein; es können auch Gemische der Alkohole oder der Mercaptane verwendet werden.
Die neuen Ester sind meist flüssig und in hoher Konzentration in 'Öl löslich.
Die Darstellung der neuen Ester erfolgt unter Anwendung üblicher Esterifizierungs- methoden, zum Beispiel in der Weise, dass man p-Nitrobenzoesäure mit einem Heptyl- alkohol vermittels einer Säure, wie Schwefel säure oder Halogenwasserstoffsäuren, ver- estert oder dass man ein Halogenid der p- Ntrobenzoesäure mit einem Heptylalkohol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebin denden Mittels,
wie organische Basen von der Art des Pyridins, Chinolins und Di- methylanilins, oder Alkalien von der Art der Alkali- oder Erdalkalihydrogyde in einem in differenten oder wässrigen Mittel umsetzt;
das Säurehalogenid kann man auch in der Reaktionsmischung intermediär entstehen las- sen, indem man zu der Mischung von p-Nitro- benzoesäure und einem Heptylallzohol Thio- nylchlorid oder ein anderes Ha,logenierungs- mittel zugibt, wobei zweckmässig ein säure bindendes Mittel, wie zum Beispiel Py ridin,
in der Reaktionsmischung vorhanden ist. Man kann ferner Heptylalkoholate mit einem Ha logenid der p-Nitrobenzoesäure oder umge kehrt Salze der p-Nitrobenzoesäure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Heptylalkohols, zum Beispiel mit lIeptylhalogenid oder -sul- fat, umsetzen. Weiterhin lässt sich p-Nitro- benzoesäurea,nhydrid mit IIeptylalkoholen zu den zugehörigen Estern umsetzen.
Man erhält die Ester auch, wenn man auf eine Heptvl- magnesiumsauerstoffverbindung, wie man sie durch Einwirken von Sauerstoff auf Heptyl- magnesiu.m'halogenid erhält, ein Halogenid der p-Nitrobenzoesäure einwirken lässt. Fer ner können Ester der p-Nitrobenzoesäure mit andern Alkoholen durch Umestern mit einem Heptylalkohol in die gewünschten neuen Ester verwandelt werden. In analoger Weise erhält man die Thioester.
Die neuen Ester sind in Wasser unlös lich, hingegen leicht löslich in indifferenten organischen Lösungsmitteln.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung des p- Nitrobenzoesäure- 2-methyl-hexyl- (l.)-esters, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0036
und eine Verbindung der Formel
EMI0002.0037
worin R und R' reaktionsfähige, mit Aus nahme eines in ihnen enthaltenen Sauerstoff atoms sich bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten, miteinander umsetzt.
Der so er hältliche p-Nitrobenzoesäure-2-methyl-hexyl- (1)-ester bildet ein gelbliches<B>01</B> vom Siede punkt 16ä bis<B>167'</B> unter 0,7 mm Druck, das in Wasser unlöslich, in allen organischen Lösemitteln dagegen leicht löslich ist.
Das neue Produkt soll therapeutische An wendung finden, vor allem als Mittel gegen Erkrankungen, die durch Bakterien, wie zum Beispiel Streptokokken und Pneumokokken, hervorgerufen werden. Für die therapeutische Anwendung ist die beliebige Löslichkeit in Öl besonders wichtig.
Beispiel <I>1:</I> 92,5 g p-Nitrobenzoylchlorid werden mit 58 g 2-Methyl-h .exa-mol@-@(1) mehrere Stunden auf 120 bis 130" bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwieklung erhitzt.
Nach dem Erkalten der ,Mischung werden Wasser und Äther hinzugegeben, die ätherische Lö sung wird mit ri-Natronlauge und Wasser ausgezogen und dann mit Chlorkalzium ge trocknet.. Naeli Abdestillieren des Äthers und Rektifizieren erhält man den p-Nitrobenzoe- säure-2-methyl-hexyl-(1)-ester als gelbliches Öl vom Siedepunkt 165 bis 167 unter 0, 7 mm Druck.
Beispiel <I>2:</I> Eine Misehiusg von 925 g p-Nitrobenzoyl- ehlorid, 580g 2-:11ethyl-hexanol-1 und 750 ein' Xylol wird allmählich mit 415 g Pyridin ver setzt. Nach Abklingen der heftigen Reaktion wird die Mischung eine Stunde auf 120 bis 180 erhitzt. Das Xvlol wird darnach unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt.
Die ätheriselie Lösung wird mit n-Natron- lauge und Wasser geschüttelt und dann mit Chlorkalzium getrocknet. Der Äther wird dann a,bdestilliert und der Riickstand rektifi ziert. Dlan erhält den p-Nitrobenzoesäure- isolieptvlester als gelbliches Öl vom Siede punkt 165 bis 167 unter 0,7 mm Druck.
Beispiel <I>3:</I> 66,8 g p-Nitrobenzoesäure in 90 ein' 2-Me- i tliyl-hexanol-(1) werden kalt mit Chlorwas- serstoffgas gesättigt. Sodann wird auf dem Wasserbad unter weiterem Durchleiten des Gases erhitzt, bis Lösung eintritt. Es wird auf Eiswasser gegossen und ausgeäthert. Der Äther wird mit n-Natronlauge, dann mit Wasser ausgesogen und über Chlorkalzium getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Äthers und Rektifizieren erhält man den p-Nitrobenzoesäure-2 -methyl-hegyl-(1)-ester als gelbliches 01 vom Siedepunkt 165 bis 167 unter 0,7 mm Druck.
Process for the preparation of an ester. It is known that the esters of p-nitrobenzoic acid or p-nitrothiobenzoic acid bezw. their substitution products with an aliphatic alcohol or mercaptan with six carbon atoms containing a straight or branched but open carbon chain against bacterial infectious diseases,
in particular against the diseases caused by pneumococci are highly effective.
In further processing it was found that compounds which are highly effective against bacterial infectious diseases, in particular against the diseases caused by pneumococci, are obtained even if the esters of p-nitrobenzoic acid or p-nitrothio are used - benzoic acid or of their substitution products with a straight or branched,
however, is an open carbon chain containing aliphatic alcohol or mercaptan having seven carbon atoms. The straight or branched heptyl alcohol or the heptyl mercaptan can be primary, secondary or tertiary; mixtures of the alcohols or the mercaptans can also be used.
The new esters are mostly liquid and soluble in oil in high concentrations.
The preparation of the new esters takes place using conventional esterification methods, for example in such a way that p-nitrobenzoic acid is esterified with a heptyl alcohol by means of an acid such as sulfuric acid or hydrohalic acids, or a halide of the p- Ntrobenzoic acid with a heptyl alcohol, optionally in the presence of an acid-binding agent,
such as organic bases of the type of pyridine, quinoline and dimethylaniline, or alkalis of the type of alkali or alkaline earth metal in a different or aqueous medium;
the acid halide can also be formed as an intermediate in the reaction mixture by adding thionyl chloride or another halogenating agent to the mixture of p-nitrobenzoic acid and a heptyl alcohol, an acid-binding agent such as Example pyridine,
is present in the reaction mixture. It is also possible to implement heptyl alcoholates with a halide of p-nitrobenzoic acid or, conversely, salts of p-nitrobenzoic acid with a reactive ester of a heptyl alcohol, for example with leptyl halide or sulfate. Furthermore, p-nitrobenzoic acid anhydride can be reacted with IIeptyl alcohols to give the associated esters.
The esters are also obtained if a halide of p-nitrobenzoic acid is allowed to act on a heptyl magnesium oxygen compound, such as is obtained by the action of oxygen on heptyl magnesium oxygen. Furthermore, esters of p-nitrobenzoic acid with other alcohols can be converted into the desired new esters by transesterification with a heptyl alcohol. The thioesters are obtained in an analogous manner.
The new esters are insoluble in water, but easily soluble in inert organic solvents.
The present patent now relates to a process for the preparation of the p-nitrobenzoic acid-2-methyl-hexyl- (1.) - ester, which is characterized in that a compound of the formula
EMI0002.0036
and a compound of the formula
EMI0002.0037
wherein R and R 'are reactive, with the exception of an oxygen atom contained in them, are radicals which are split off during the reaction, are reacted with one another.
The 2-methylhexyl (1) p-nitrobenzoate obtainable in this way forms a yellowish 01 with a boiling point of 16ä to 167 'under 0.7 mm pressure , which is insoluble in water, but easily soluble in all organic solvents.
The new product is intended to be used therapeutically, primarily as a remedy for diseases caused by bacteria such as streptococci and pneumococci. Any solubility in oil is particularly important for therapeutic use.
Example <I> 1 </I> 92.5 g of p-nitrobenzoyl chloride are heated with 58 g of 2-methyl-h .exa-mol @ - @ (1) for several hours to 120 to 130 "until the evolution of hydrogen chloride has ended.
After the mixture has cooled, water and ether are added, the ethereal solution is extracted with sodium hydroxide solution and water and then dried with calcium chloride. After distilling off the ether and rectifying, p-nitrobenzoic acid-2-methyl is obtained -hexyl (1) ester as a yellowish oil with a boiling point of 165 to 167 under 0.7 mm pressure.
Example <I> 2: </I> A mixture of 925 g of p-nitrobenzoyl chloride, 580 g of 2-: 11ethyl-hexanol-1 and 750 g of xylene is gradually added to 415 g of pyridine. After the vigorous reaction has subsided, the mixture is heated to 120 to 180 for one hour. The oil is then distilled off under reduced pressure, and water and ether are added to the residue.
The ethereal solution is shaken with sodium hydroxide solution and water and then dried with calcium chloride. The ether is then distilled off and the residue is rectified. Dlan receives the p-nitrobenzoic acid insulating vinyl ester as a yellowish oil with a boiling point of 165 to 167 under 0.7 mm pressure.
Example <I> 3: </I> 66.8 g of p-nitrobenzoic acid in 90 a '2-methylhexanol- (1) are saturated with cold hydrogen chloride gas. The mixture is then heated on the water bath while the gas is passed through until solution occurs. It is poured onto ice water and extracted with ether. The ether is sucked out with sodium hydroxide solution, then with water and dried over calcium chloride.
After the ether has been distilled off and rectified, the p-nitrobenzoic acid 2-methyl-hegyl (1) ester is obtained as a yellowish oil with a boiling point of 165 to 167 under 0.7 mm pressure.